文摘
非酒精脂肪肝(NAFLD)的特点是脂肪堆积在肝脏不是因为酗酒。非酒精性脂肪肝是伴随着各种代谢综合征相关症状。虽然代谢非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗之间的联系并不是完全理解,很明显,非酒精性脂肪肝是胰岛素抵抗的主要原因之一。非酒精性脂肪肝是影响其他器官的功能,包括胰腺、脂肪组织、肌肉和炎症系统。目前正在努力理解非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗之间的相互关系的分子机制在转录水平与特定的关注翻译修饰(天车)的转录因子。天车控制转录因子起着关键作用的许多生物事件,包括细胞能量代谢、细胞循环发展,和器官发展。细胞类型和组织可逆的修改包括赖氨酸乙酰化、甲基化、泛素化,SUMOylation。此外,在丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化和O-GlcNAcylation已经被证明能够影响蛋白质稳定性、亚细胞分布、dna结合蛋白亲和力,和转录活动。天车的转录因子参与胰岛素敏感组织授予特定的适应性机制内部或外部刺激的反应。我们理解这些修改之间的相互作用及其对转录调控的影响越来越大。 Here, we summarize the diverse roles of PTMs in insulin-sensitive tissues and their involvement in the pathogenesis of insulin resistance.
1。转录因子的转译后的修改:相关性在代谢综合征的背景下
转录是基因的表达影响深远的事件,是基因表达调控的中心点。许多细胞过程,包括那些组织或发育相关的,主要是在转录水平控制(1]。通常转录因子调控基因的表达被绑定到特定的共识序列,或独联体启动子区域内的元素,(2]。一旦绑定,coregulators激活或抑制转录招募(3,4]。转录因子调节本构和诱导基因表达发挥了关键作用。为了应对细胞刺激,这些蛋白质可以修改,影响其稳定的目标,活动,细胞内的分布和交互与其他蛋白质(5]。不同的内部和外部信号直接不同的转译后的修改(天车)模式,这对于特定代谢过程的信号转导。
的人数全球诊断为2型糖尿病(T2DM)病人体内已经估计超过2亿(6]。不及时治疗或不受控制的,这种疾病能引起严重的并发症如失明、肾脏损害,血管损伤,可能需要截肢肢体或数字。2型糖尿病的特点是胰岛素敏感性和分泌缺陷(7]。这个缺陷是胰岛素抵抗的中心,反映目标organs-primarily灵敏度受损的肝脏,胰腺,脂肪组织和肌肉胰岛素(8,9]。尽管胰岛素抵抗的发病机制尚不清楚,不正常的胰岛素信号(10),线粒体功能障碍(11),内质网(ER)压力(12),功能失调的甘油三酸酯/游离脂肪酸循环中间体[13),和炎症(14)已报告参与调解这种疾病。这些异常导致关键代谢基因的转录改变伴随着天车的转录因子可能导致目标基因的抑制或激活。
天车的最新研究进展的了解,包括转录因子,提供了更加深刻的理解改变了基因调控,导致胰岛素抵抗。有趣的是,多个PTMs-both独立和interdependent-can发生,创造潜在的通过在转录水平的变化多样的细胞反应。在这篇文章中,我们将讨论限制转录因子天车负责代谢改变与胰岛素抵抗有关。
2。类型的转录因子的修改
铝可以被视为一种进化解决有限数量的转录因子,扩展功能的基因调控元件的不同代谢需求,通过调节基因的表达。尽管大量的转录因子证明要修改了多功能天车,还有更多的被发现。此外,各种类型的天车之间的相互关系应该被理解的调节DNA结合活性,稳定性、本地化和蛋白质相互作用。转录因子可以进行几种不同类型的多功能天车,包括乙酰化、磷酸化、糖基化、泛素化。转录因子和目标基因被认为是本文中列出表1。此外,总结了多功能天车的转录因子的功能图1。
2.1。乙酰化/脱乙酰作用
乙酰化组蛋白和非组蛋白的蛋白质的基因表达是至关重要的。这一修改,这发生在赖氨酸残留,影响蛋白质稳定性、定位、退化和功能。此外,这一修改也会影响蛋白质和protein-DNA交互。有趣的是,大多数乙酰化形式的非组蛋白的蛋白质已被证明参与肿瘤发生和免疫功能。我们对角色的理解乙酰化作用的转录因子参与胰岛素抵抗是不完整的,但新兴的证据表明,乙酰化作用影响的亚细胞分布,DNA结合能力,这些蛋白质的蛋白酶体降解[15]。
2.2。磷酸化/脱磷酸作用
外部的刺激往往会导致信号转导通路的激活,导致转录因子的磷酸化。根据不同的刺激,特定的氨基酸残基,通常酪氨酸、丝氨酸、和/或苏氨酸,是由一个或多个蛋白激酶磷酸化。去磷酸化的磷酸酯酶也可以发生在响应细胞信号。这种磷酸化/脱磷酸作用动态可以直接调节不同的转录因子功能方面,包括亚细胞分布、DNA结合,交易能力,和蛋白质稳定性(16,17]。
2.3。修改O-Linked-N-Acetylglucosamine: O-GlcNAcylation
O-GlcNAcylation是一个动态的、诱导和可逆的,nutrient-sensitive翻译后事件中O与- - - - - -N乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)附属于丝氨酸/苏氨酸羟基的胞质18),线粒体(19),或核蛋白质(18)的共同行动O-GlcNAc转移酶(油气痕迹)O-GlcNAcase [18,20.]。
UDP-GlcNAc是一个主要的最终产品己醣胺生物合成途径和功能的细胞营养传感器。持续暴露在高浓度的葡萄糖和葡萄糖胺UDP-GlcNAc水平,增加,反过来,导致增加O-GlcNAc-glycosylated蛋白质和导致glucotoxicity各胰岛素敏感组织(21]。事实上,胰岛素信号分子,包括β亚基的胰岛素受体,胰岛素受体底物1 (IRS)和2,p85和p110亚基磷酸肌醇3激酶(PI3K),蛋白激酶B (PKB) / Akt, 3-phosphoinositide-dependent蛋白质激酶1(基因),油气痕迹的目标,O-GlcNAcylation这些蛋白质胰岛素信号的差别导致对这些22]。
2.4。泛素化和SUMOylation
细胞内蛋白质的量是由蛋白质合成和降解。一般来说,蛋白质降解发生通过ubiquitin-proteasome通路(23]。泛素,由76个氨基酸组成的高度保守的蛋白质,是针对基质蛋白质和聚合的顺序动作三个酶:E1, ubiquitin-activating酶;E2, ubiquitin-conjugating酶;E3, ubiquitin-protein连接酶(24]。由此产生的蛋白质包含多个分支链泛素分子,使识别的26 s蛋白酶体,后来介导ubiquitinated蛋白质退化成小肽(24,25]。
除了泛素化,转录因子也可以修改的相扑(小ubiquitin-related修饰符),由97个氨基酸组成的蛋白质。在这种情况下,相扑与底物蛋白的赖氨酸残基顺序三个酶(26]。SUMOylation可以影响蛋白质稳定性、亚细胞定位、蛋白质-蛋白质之间的关系(27,28]。SUMOylation经常与泛素化和/或赖氨酸残基的乙酰化目标转录因子(29日,30.]。
报告表明,管制泛素/ proteasome-mediated降解胰岛素信号分子导致胰岛素抵抗和糖尿病的发展31日]。
3所示。修改的转录因子在胰岛素敏感组织
3.1。肝脏代谢
3.1.1。转录因子的修改对肝脏糖质新生
肝醣类是一个重要的过程在空腹或饥饿。然而,激活患者的糖质新生的2型糖尿病会引起高血糖。胰岛素可以抑制肝脏中糖质新生(32]。当胰岛素与受体结合后,信号转导通路被激活,导致Akt的感应,Forkhead蛋白质磷酸化,FOXO1 [33,34),一个主要gluconeogenic基因表达的转录因子。的磷酸化形式FOXO1从细胞核转移到细胞溶质(图2 (b))。
(一)
(b)
(c)
FOXO蛋白质调节多种细胞反应已报告根据细胞类型(35]。FOXO蛋白质的亚科包括FOXO1 (FKHR) FOXO3a (FKHR-like1)和FOXO4 / AFX(急性淋巴细胞leukemia-1融合基因染色体X), FOXO1是积极的反式行为因素结合在glucose-6-phosphatase(启动子区域G6pc)[36),磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (Pck1)[37,过氧物酶体proliferator-activated receptor-coactivator-1α(Ppargc1a)基因38]。由655个氨基酸组成,FOXO1包含七个磷酸化网站,即刺24先生,249年先生,256年先生,319年先生,322年先生,325年和爵士329年,通过多种机制(图修改2(一个))。用力推24先生,256年和爵士319年磷酸化的蛋白激酶B (PKB) / Akt (v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同族体1)响应胰岛素/胰岛素生长因子- 1信号(39]。爵士249年由CDK2磷酸化(细胞周期蛋白依赖性激酶2)(40),而爵士322年和爵士325年由CK1磷酸化(酪蛋白激酶1)(41]。最后,爵士329年由dual-specificity激酶磷酸化,DYRK1A (dual-specificity酪氨酸磷酸化和监管激酶1 a) (42]。
由于刺24先生,256年和爵士319年磷酸化(39),FOXO1出口从细胞核,细胞质中43],结合14-3-3蛋白。一旦绑定,FOXO1保留在蛋白酶体降解的细胞质和有针对性,防止其再入核(图2 (b))[44- - - - - -46]。因此,磷酸化和泛素化是重要的转录后修饰的FOXO1退化和关键,最终,其监管。
的转录活动FOXO1也由其乙酰化作用的地位。乙酰化作用的cAMP-response元件结合此种蛋白质(CBP)变弱FOXO1转录活动(47]。乙酰化数家网站在FOXO1已确定,即赖氨酸242年,赖氨酸245年和赖氨酸262年(48)(图2(一个))。乙酰化后,与这些相关的正电荷赖氨酸残留消除,抑制FOXO1与DNA和减少这种转录因子的认识到自己的能力独联体元素,包括胰岛素反应元素,在某些目标基因(15]。在另外t离子,FOXO1乙酰化与磷酸化在Ser增加有关253年通过一种蛋白激酶(48,49),进一步减少DNA结合。这表明两种类型的多功能天车之间的相互作用调节FOXO1的DNA结合活性。相反,脱乙酰作用催化FOXO1的Sirtuin蛋白1 (SIRT1),一种NAD(+)端依赖脱乙酰酶(47]。FOXO1的转录活动是增强resveratrol-activated SIRT1导致肝醣类的增加(50,51]。
之间的正相关关系O-GlcNAcylation和胰岛素抵抗。因为O-GlcNAc修改也可以发生在许多磷酸化网站,它被假定增加O-GlcNAc可能会阻碍磷酸化事件通常发生由于胰岛素信号。这改变了监管可能导致胰岛素抵抗52]。事实上,丝氨酸和苏氨酸残基在FOXO1已经修改O-GlcNAcylation(图2(一个)),导致转录的增加G6pc和Ppargc1a解毒,以及基因的活性氧(ROS) (53- - - - - -55]。这种效应是独立于FOXO1亚细胞分布(53]。据推测,FOXO1糖基化可能导致FOXO1构象变化和影响DNA的亲和力,这将影响其内在活动和互动与其他代数余子式(54]。修改的FOXO1O-GlcNAcylation一直在观察体外糖尿病动物的肝脏,表明这一修改可能与高血糖相关(53]。事实上,慢性高血糖会导致hyperglycosylation FOXO1,从而诱导G6pc(53),Pck1(54),Ppargc1a基因(55),导致肝脏葡萄糖的进一步生产。这些观察表明FOXO1O-GlcNAcylation肝葡萄糖生产过剩的主要根本原因在2型糖尿病(53]。在高血糖的状态,O-GlcNAcylated PGC-1α新兵FOXO1油气痕迹;相关的油气痕迹glycosylates FOXO1并增加其转录活性(56]。
cAMP-response-element - (CRE)结合蛋白(分子)是另一个重要的转录因子,刺激糖质新生。分子直接结合的倡导者G6pc和Pck1通过上调基因或增加糖质新生Ppargc1a基因表达(57]。分子在Ser磷酸化133年在transactivation域cAMP-dependent蛋白激酶(PKA),增加转录活性分子(修改58,59]。顾名思义,磷酸化,激活分子应对荷尔蒙的刺激(如胰高血糖素),激活腺苷酸环化酶,从而增加细胞内浓度的阵营。绑定的营地PKA释放从全酶催化域的PKA,允许它把原子核和使磷酸化分子(60]。此外,在Ser分子的磷酸化133年促进协会与CBP / p300 [61年),移植目标基因表达的分子乙酰nucleosomal组蛋白(62年,63年和招聘RNA聚合酶II复合物64年,65年]。相比之下,CaMKII钙和calmodulin-dependent激酶(II)在Ser诱发磷酸化142年在transactivation域(66年修改),抑制分子活动扰乱分子与CBP / p300 [67年]。在Ser damage-mediated DNA分子的磷酸化111年和爵士121年AMT (ataxia-telangiectasia突变)还能抑制活动分子通过阻断CREB-CBP互动(68年,69年]。
CRTC2 (CREB-regulated转录辅激活2)与bZIP交互领域的分子,从而诱发其活动(70年,71年]。结果CRTC2-CREB复杂的结合独联体元素的倡导者G6pc, Pck1,Ppargc1a基因(72年,73年]。CRTC2也受O-GlcNAcylation [74年]。进一步的研究需要阐明的分子机制和定位角色O-GlcNAcylation与磷酸化或其他类型的多功能天车glucotoxicity而言,胰岛素抵抗和2型糖尿病。
3.1.2。修改调节脂质代谢基因的转录因子
非酒精性脂肪肝已成为一种常见的慢性疾病,由于西式饮食。这种疾病表现为一个简单的积累在肝细胞甘油三酯(肝脂肪变性)或肝病,这是伴随着炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌在严重的情况下。现在已经变得清晰,肝细胞甘油三酯积累与2型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗。脂肪变性是由脂质可用性和处理之间的不平衡。在肝细胞甘油三酯积累反映膳食脂肪酸的摄入,增加脂类分解脂肪组织,脂肪从头合成。另一方面,肝甘油三酯水平都下降了β氧化肝细胞的脂肪酸和甘油三酯分泌极低密度脂蛋白(vldl)。在非酒精性脂肪肝患者,脂肪生成比VLDL-packaged甘油三酯分泌达到25 - 30%,相比大幅度增加2 - 5%的正常范围75年,76年]。
脂肪生成的酶的表达主要是在转录水平上控制血糖和高血糖的状态。两个主要的转录因子,甾醇监管元素绑定protein-1c (SREBP-1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP),是众所周知的在这些国家(77年]。
SREBP-1c属于basic-helix-loop-helix-leucine拉链(bHLH-LZ)转录因子家族。合成为一个不活动的形式嵌入膜ER和被激活的高尔基体蛋白水解乳沟。所产生的n端结构域乳沟片段(nSREBP-1c),即转录活性形式,转移到细胞核。SREBP1a,表示从一个信使rna,重叠SREBP-1c和不同于SREBP-1c只有n端,SREBP-2,这是一个单独的基因的产物,调节胆固醇合成基因的表达(78年]。表达SREBP-1c SREBP-1c基因和成熟稳定的蛋白质是由胰岛素通过PI3K-PDK1-PKB / Akt通路(79年,80年]。PKB / Akt激酶磷酸化,抑制糖原合成酶激酶3 (GSK3),而脱去磷酸GSK3形式的磷酸化刺426年先生,430年和爵士434年nSREBP-1a,造成泛素化降解通过泛素连接酶,FBW7(盒和WD重复域包含7)(81年]。同样,磷酸化nSREBP1c已经报道的81年,82年]。爵士117年SREBP-1a和爵士93年的SREBP-1c由增殖蛋白激酶磷酸化1/3,这些网站和突变破坏insulin-induced转录活动(图2(一个))[83年]。
相比之下,一方可能会通过PKA调节SREBP-1c处理。Ser的磷酸化338年SREBP-1a和爵士314年SREBP-1c的PKA减少相应的转录因子的转录活动(图2(一个))[84年]。此外,nonhydrolyzable PKA活化剂,dibutyryl-cAMP,会使蛋白水解处理SREBP-1a [85年]。这些结果表明,胰岛素和胰高血糖素也通过磷酸化调节SREBP-1c的转录活动。成员Salt-inducible激酶活化蛋白激酶(AMPK)的家庭,磷酸化丝氨酸329年SREBP-1a和减少脂肪生成的基因表达(图2(一个))[86年]。
修改SREBP-1a赖氨酸123年和赖氨酸418年由SUMO-1-conjugating Ubc9酶,降低其转录活性(图2(一个))。然而,泛素化和SUMOylation不争夺相同的赖氨酸残基,和SUMOylation并不影响ubiquitination-mediated如磷脂降解和稳定87年]。
海关与边境保护局/ p300-mediated乙酰化SREBP-1c增加其稳定性(88年]。利斯河289年和赖氨酸309年残留在附近SREBP-1c的dna结合域,分别由p300和脱去乙酰基乙酰化SIRT1(图2(一个))[89年]。乙酰化SREBP-1c水平增加喂老鼠,食源性肥胖老鼠和胰岛素,glucose-treated HepG2细胞。SIRT1过度降低SREBP-1c乙酰化水平和蛋白质稳定性,导致减少脂肪生成的基因表达(89年]。
ChREBP也bHLH-LZ成员(亮氨酸拉链)转录因子家族,是第二个所示的两个主要的转录因子诱导糖酵解和脂肪生成的基因在肝细胞(90年]。ChREBP,也称为MLXIPL (MLX proteinlike交互),形式与bHLH-LZ异质二聚体蛋白质MLX (MAX-like蛋白质X),结合碳水化合物响应各种glucose-responsive基因的元素,包括肝型丙酮酸激酶(Pklr)、脂肪酸合成酶(Fasn)和乙酰辅酶a羧化酶1 (Acc1)[91年]。核本地化ChREBP引起高葡萄糖。在饥饿、胰高糖素增加细胞内浓度和激活PKA营地。磷酸化的ChREBP PKA爵士196年防止核本地化,而PKA-mediated磷酸化在刺666年抑制DNA结合(92年]。此外,爵士的磷酸化568年的ChREBP AMPK减少ChREBP转录活动(93年]。相比之下,xylulose-5-phosphate产生葡萄糖通过一磷酸己糖旁路激活蛋白磷酸酶2δ,它脱去磷酸ChREBP和增加脂肪生成94年]。然而,ChREBP磷酸化和去磷酸化的规定仍存在争议(95年,96年]。
最近的一项研究表明,通过增加稳定和ChREBP转录活动,O-GlcNAcylation ChREBP的高血糖的状态负责在小鼠肝脏脂肪酸合成(97年]。
3.2。β细胞功能障碍和胰腺的失败
胰腺维持正常血糖水平通过调节胰岛素和胰高血糖素的分泌。胰岛素,一种合成代谢激素,调节各种生物过程和代谢途径,包括细胞生存和增殖,糖原合成、蛋白质合成和葡萄糖摄取到骨骼肌和脂肪细胞。为了克服减少活动期间发生胰岛素抵抗,胰岛素的数量β细胞增加,导致补偿分泌过多的胰岛素。为补偿失败,β细胞表型是干扰,导致减少β通过细胞凋亡(细胞的质量98年]。
FOXO1可以调节胰腺β细胞发育、增殖、维护、扩展和细胞凋亡(99年,One hundred.]。β观察细胞失败在IRS2-deficient老鼠101年)和FOXO1S253A转基因小鼠(102年)表现出减少或非功能性FOXO1磷酸化,分别。有趣的是,FOXO1 haplodeficiency部分恢复β在这些小鼠和细胞增殖增加胰腺和十二指肠同源框1的表达(Pdx1)[101年)(图2 (c)),一个关键的转录因子参与β细胞分化、发育和细胞功能(103年]。此外,通过绑定中的Foxa2网站Pdx1子,FOXO1可以抑制这至关重要的转录因子的表达101年]。
FOXO1也调节PDX1[的亚细胞分布104年)(图2 (c))。核质易位PDX1在高血糖诱导的氧化应激发生在小君N-terminal-kinase——(物)依赖的方式,导致β电池故障(105年]。物在这些条件导致减少Akt激活活动和后续FOXO1 hypophosphorylation,导致PDX1易位的胞质(104年]。在支持,HIT-T15感染细胞与腺病毒表达野生型FOXO1导致PDX1易位从细胞核细胞溶质在缺乏H2O2治疗(104年]。核FOXO1影响PDX1易位的机理仍然未知虽然报告表明,乙酰化状态的两种蛋白质可能是负责任的104年]。
乙酰化和脱乙酰作用是通过控制调节FOXO1 CBP / p300和SIRT1,分别。转基因小鼠胰腺轴承β-cell-specific, SIRT1-overexpressing转基因(BESTO)显示改善葡萄糖耐量和增强的分子生物学胰岛素分泌(106年]。此外,氧化stress-mediated FOXO1脱乙酰作用诱发神经源性分化的表达(NeuroD)和v-maf (mafmusculoaponeurotic纤维肉瘤)致癌基因同族体(MafA)[107年),胰岛素分泌保存在反应中起作用的葡萄糖,从而促进β细胞的补偿。然而,脱去乙酰基的FOXO1形式更容易被泛素化降解乙酰化形式,表明乙酰化状态调节这种蛋白质的稳定性和转录活动。相比之下,脱乙酰作用的phosphorylation-defective ADA-FOXO1突变,这是既定的核由于突变的刺24和爵士316年Ala (A)和爵士253年Asp (D),不影响转录活动(107年),这表明FOXO1的转录活动独立于它的磷酸化状态。
在胰腺,glucose-induced胰岛素基因转录是由三个β-cell-specific转录因子:NeuroD1、PDX1 MafA [103年]。NeuroD1和PDX1OGlcNAcylated high-glucose条件下转移到细胞核,表现出dna结合活动增加和促进胰岛素基因表达与胰岛素分泌鼠胰岛瘤6 (MIN6)细胞108年,109年]。此外,在Gato-Kakizaki的2型糖尿病大鼠模型,水平的O-GlcNAcylated蛋白质,尤其是PDX1和O-GlcNAc转移酶,提高在整个胰腺和胰岛110年]。
的转录活动PDX1和NeuroD1都受磷酸化对葡萄糖刺激(111年,112年]。葡萄糖和胰岛素刺激,PDX1由压力激发了磷酸化蛋白激酶2 (SAPK2);磷酸化PI3K诱发核易位和转录激活113年- - - - - -115年]。SUMOylation导致核易位PDX1和增加其稳定性116年]。相比之下,Ser的磷酸化61年和/或爵士66年GSK3在氧化应激促进PDX1退化(117年]。
3.3。巨噬细胞的炎症反应
obesity-induced胰岛素抵抗的危险因素之一,糖尿病是炎症。在肝细胞炎症基因表达诱发胰岛素抵抗[118年]。腹部肥胖,经常伴随肝脂肪变性和炎症中起着举足轻重的作用在非酒精性脂肪肝病的进展。处于肥胖状态,从腹部脂肪增加促炎的物质可能引发肝脏炎症和脂肪变性(119年),强调理解的重要性巨噬细胞的作用的起始obesity-induced在脂肪组织胰岛素抵抗。增大导致脂肪组织过度饮食摄入量引发缺氧条件和ER应激,是伴随着核factor-kappa (NF - BκB) -和JNK1-mediated upregulation炎性基因(120年,121年]。
一旦激活,NF -κB和JNK1增加各种细胞因子和趋化因子的生产从脂肪细胞,包括肿瘤坏死因子(TNF)α白介素(IL) 6、单核细胞趋化蛋白1 (MCP)和纤溶酶原激活物inhibitor-1。这些分子扮演关键角色招聘和浸润的巨噬细胞向脂肪细胞(122年- - - - - -125年]。事实上,il - 6报道调节胰岛素抵抗的发展(126年]。此外,MCP-1据报道在高脂肪食源性肥胖增加,从而导致巨噬细胞浸润到脂肪组织(127年]。巨噬细胞产生促炎细胞因子,放大炎症状态在邻近的脂肪细胞,导致其他介质的分泌,如发病和自由脂肪酸。游离脂肪酸进入血液循环,促进肝细胞和细胞中胰岛素抵抗[128年,129年]。
NF -κB是一个主调节器的炎症反应相关基因的表达。NF -κB是一个multisubunit蛋白质组成的不定地p50 p52, p65,:,和Rel B;p65蛋白改性的主要目标(130年)(图2(一个))。这个亚基在赖氨酸乙酰化221年通过海关与边境保护局/ p300和脱去乙酰基组蛋白脱乙酰酶3或SIRT1在炎症(131年,132年]。NF -κ中介TNF - B也是一个关键α全身的il - 6基因表达(131年,133年]。值得注意的是,一个SIRT1激活减弱TNF -α全身的炎症信号。相反,SIRT1击倒在3 t3-l1脂肪细胞使用小型抑制rna NF -增加κB乙酰化作用和增强的炎症基因的转录,导致胰岛素抵抗[134年,135年]。相比之下,赖氨酸乙酰化作用122年/赖氨酸123年p65亚基的CBP / p300或CBP / (PCAF)减少NF - p300-associated因素κ和提升NF - B dna结合能力κB核出口和与我互动κBα最终衰减其转录活性(136年,137年]。总的来说,这些结果表明,特定的赖氨酸残基的乙酰化p65赋予不同的功能的后果。
另一个修改发生在p65磷酸化。有丝分裂原,压力激发了蛋白激酶1 (MSK1)是核激酶磷酸化丝氨酸276年p65。治疗的细胞MSK1抑制剂H89可以阻断TNF -α全身的磷酸化p65在活的有机体内。肿瘤坏死因子-α促进之间的交互p65 MSK1,招募到il - 6子(138年]。P65还可磷酸化蛋白激酶Cζ(PKCζ)通过肿瘤坏死因子-α信号。在Ser p65的磷酸化311年促进与CBP的复杂地层,提高复杂绑定到il - 6子(139年]。此外,许多炎性刺激诱导在Ser p65磷酸化529年/爵士536年,从而增加的转录活动NF -κB (140年- - - - - -142年]。
针对细胞因子,用力推254年p65是由一个未知的激酶磷酸化。一旦磷酸化,p65 Pin1形式复杂,防止绑定到我κB和导致核本地化,导致更大的NF -κB稳定和活动(143年]。
p65的稳定性也受到ubiquitin-proteasome途径。治疗细胞MG132(蛋白酶抑制剂)和His-Ubiquitin导致p65 polyubiquitination通过交互抑制细胞因子的信号(soc) 1。这个泛素化事件被针和增加负监管p65和NF的稳定性κB-dependent基因表达(137年,143年]。
肿瘤坏死因子-α最近报道诱导polyubiquitination赖氨酸吗195年在p65和NF -的转录活动减少κ通过促进其降解。这种效应的TNF -αp65出现矛盾,但可能反映出一个重要的监管机制;即持续激活p65由泛素化(磷酸化可能终止144年]。
糖基转移酶的表达和NF -κB目标基因是由TNF -α或高血糖145年- - - - - -147年]。O-GlcNAcylation p65,发生在用力推352年与我,减少p65交互κBα,导致增加了NF -κB转录活动期间高血糖(146年,147年]。
3.4。自由脂肪酸Acids-Induced肌肉中胰岛素抵抗
骨骼肌的一个主要目标是组织对胰岛素和其他激素(148年]。肌肉是由胰岛素刺激葡萄糖摄取。在非酒精性脂肪肝患者,升高血浆游离脂肪酸(远期运费协议)水平负责胰岛素抵抗[149年,150年导致刺激葡萄糖摄取减少,糖原合成(151年,在骨骼肌PI3K活动(152年]。
FFA升高血液中导致积累三酰甘油(TG)肌肉(153年),与所示增加细胞内甘油二酯(DAG),磷脂质,长链acyl-coenzyme (LCA-CoA)。这些分子诱导胰岛素抵抗通过激活丝氨酸蛋白激酶C (PKC) [154年]。这个激酶抑制PI3K活动通过磷酸化对丝氨酸/苏氨酸残基IRS-1造成刺激的抑制葡萄糖转运体类型的易位(GLUT4)[4对碘氧基苯甲醚155年]。磷酸化的我κ我通过PKC的能级κNF - BκB,从而把NF -κB核移植炎性TNFα基因(154年]。NF -κB与脂肪段损伤肌肉中的胰岛素作用[156年,157年]。
TG在肌肉可能会增加潜在的有毒活性氧过剩的骨骼肌大概是因为可以抑制刺激一种蛋白激酶磷酸化Ser残渣(158年]。物的ROS也刺激刺磷酸化激酶与胰岛素抵抗[159年]。TG升高与降低骨骼肌线粒体氧化能力的降低线粒体密度,电子传递能力降低,减少氧化酵素的活动(160年]。进一步的研究是必要了解多功能天车的转录因子的贡献在肌肉的胰岛素抵抗的形成。
3.5。Adipokine从脂肪组织基因表达和分泌
贡献的脂肪组织在维护全身胰岛素敏感性是至关重要的。脂肪生成是一个受到严格监管的过程,涉及到复杂的各种转录因子的相互关系。其中一个关键的转录因子是PPARγ、发育和功能的一个重要因素161年,162年]。荷尔蒙的刺激preadipocyte触发C / EBP的表达β(163年)激活两个主转录因子的表达,C / EBPα和PPARγ(164年]。PPARγ可以诱导脂肪形成mef(小鼠胚胎成纤维细胞)165年),而C / EBPα无法做同样的动作mef (166年]。这些结果表明,PPARγ在脂肪生成中起着核心作用。
增殖作用(MAP)激酶诱发Ser的磷酸化112年PPAR的γ导致转录活动的减少。这个观察是支持的一项研究[167年表明,PPAR]γ当Ser活动并不是减少了MAP激酶112年取而代之的是阿拉巴马州。此外,治疗PD98059 MAP激酶的抑制剂,废除PPAR的磷酸化γ(167年]。
甘油三酯脂肪细胞储存,这是一个丰富的能源,并分泌发病如脂联素、瘦素、抵抗素,retinol-binding蛋白4 (168年]。表达和分泌的发病是由天车的上下文中各种转录因子的肥胖。
其中一个因素是FOXO1,调节脂联素的表达。在FOXO1 haplodeficient动物,脂联素基因表达显著降低(169年]。事实上,两个FOXO1响应元素已确定的脂联素启动子(170年]。此外,SIRT1证明增加FOXO1之间的交互和C / EBPα,提高后续绑定到脂联素启动子(170年]。这些结果表明FOXO1脱乙酰作用中扮演一个重要的角色在上调脂联素表达。脂联素增加胰岛素敏感性通过促进脂肪酸氧化的AMPK和过氧物酶体proliferator-activated受体-α端依赖的方式(171年]。
Sp1的活动,广泛表达转录因子调节大多数看家基因,已被证明是由天车控制(172年]。事实上,Sp1是第一个转录因子是O-GlcNAcylated [173年]。当O-GlcNAcylated, Sp1磷酸化和免受蛋白酶体降解[174年]。据推测,Sp1的转录活动可能取决于O-GlcNAcylation的网站21]。
3 t3-l1和主要培养脂肪细胞,葡萄糖增加Sp1O-GlcNAcylation和上调表达瘦素(175年,176年]。虽然瘦素控制食欲,它被认为是一种促炎adipokine [177年]。
抵抗素基因表达增加了葡萄糖胺注入大鼠(178年],而治疗3 t3-l1与troglitazone导致减少脂肪细胞基因表达由于Sp1的减少O-GlcNAcylation [179年]。这些实验表明,胰岛素抵抗引起的慢性高血糖可以调制O-GlcNAcylation Sp1。有趣的是,O-GlcNAcylated Sp1增加两个瘦素、抵抗素的表达(180年]。
的角度来看
肥胖的流行和伴随的代谢条件,如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病,心血管diseases-diseases与胰岛素抗拒将带来巨大的社会和经济负担在未来几十年。在这些条件下,许多转录因子成为修改并最终在调节特定基因发挥着积极或消极的作用。由此产生的代谢影响包括增加肝醣类,脂质代谢异常,异常的生物合成/从胰腺释放胰岛素β细胞和脂肪组织炎症反应。
最新进展的分析方法提供了额外的见解修改的转录因子参与代谢变化在胰岛素抵抗的上下文中。我们的理解进一步改善胰岛素抵抗的不断升值之间的串扰不同类型的修改。毫无疑问,继续研究最终将导致新型治疗药物的发展,这些快速进步就是明证。
确认
作者道歉,所有的贡献者在田间工作由于空间限制不能引用。本研究支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)和由教育部、科学和技术(2009 - 0080655)。