文摘
2型糖尿病(T2DM)病人体内是人类最常见的内分泌疾病,特点是外周胰岛素抵抗和胰岛β细胞失败。越来越多的证据表明,线粒体功能障碍是一个核心因素β细胞失败进化的2型糖尿病。他处,活性氧(ROS)产生的β细胞线粒体的代谢应激激活一些应激反应通路。本文主要关注机制,ROS影响线粒体结构和功能,导致β细胞失败。活性氧激活UCP2,导致线粒体内膜的质子漏,这导致减少β细胞ATP合成和内容,这是一个关键参数调节分子胰岛素分泌。此外,活性氧氧化多不饱和脂肪酸在其他线粒体心磷脂,磷脂,这损害膜的完整性,导致细胞色素c释放到胞质和细胞凋亡。集团通过磷脂酶2(iPLA2β)似乎是一个组件的一个机制来修复线粒体磷脂含有氧化脂肪酸取代基,和遗传或者后天iPLA2β缺乏增加β细胞线粒体活性氧的易受伤害,易诱发发展2型糖尿病。干预减弱活性氧的影响β细胞线粒体磷脂可能预防或延缓2型糖尿病的发展。
1。介绍
2型糖尿病(T2DM)病人体内是人类最常见的内分泌疾病,达到大流行的比例(1]。倾向2型糖尿病是遗传和后天因素的影响,也有来自许多基因和环境影响不完全理解(1,2]。人们越来越清楚的认识到进步胰岛的失败β肽是一个核心组件的开发和发展2型糖尿病的3]。通常,胰岛β肽来应对增加的代谢需求增加它们的质量和胰岛素合成和分泌活动,作为证明肥胖没有糖尿病的啮齿动物模型和人类在非糖尿病的肥胖。
大多数人肥胖不患糖尿病,和2型糖尿病的发展只有在那些无法维持补偿β细胞反应增加代谢压力(4]。英国前瞻性糖尿病研究(表明)清楚地表明,通络的渐进性质反映了持续的下降β细胞功能没有改变胰岛素敏感性(5]。纵向研究的受试者最终发展2型糖尿病揭示血清胰岛素水平不断攀升,在前驱糖尿病的阶段,紧随其后的是血清胰岛素水平下降在发展空腹高血糖(1]。许多2型糖尿病患者最终需要治疗外源性胰岛素在疾病的后期因为内源性胰岛素分泌变得不足以维持可接受的血糖水平尽管目前与其他抗糖尿病的药物治疗,包括磺脲类和二甲双胍,在其他事物之外(3]。
减少两个β细胞质量和功能导致的发病机制β人类2型糖尿病(细胞失败6,7]。几项研究已经表明,分子生物学在胰岛胰岛素分泌降低T2DM病人相比,控制小岛(8,9]。此外,小岛从2型糖尿病受试者表现出结构和功能异常,未能扭转高血糖当移植到糖尿病小鼠条件下的等效数字控制人类胰岛这样做(9]。有趣的是,2型糖尿病明显高于人类胰岛分泌大量的胰岛素精氨酸和格列本脲比葡萄糖,这表明2型糖尿病β细胞胰岛素分泌缺陷反映了相对选择性的反应性葡萄糖相比其他胰岛素促分泌素(10]。
此外,它已经表明,小岛的ATP含量从2型糖尿病受试者未能增加通常在急性刺激葡萄糖。因此,ATP / ADP比率上升到价值只有约60%的控制小岛,这是可能占或有助于减弱或没有分子生物学2型糖尿病胰岛胰岛素分泌反应(11]。线粒体在2型糖尿病β肽具有形态和功能异常,没有观察到在控制β肽(11]。在一起,这些发现表明人类2型糖尿病β肽展览在葡萄糖代谢和线粒体结构和功能异常,导致ATP生产和分子生物学胰岛素分泌受损(7]。
越来越多的证据表明,在逐步减少β电池质量也会导致总体下降β细胞功能能力二型糖尿病的发病机理。早期的观察表明,β2型糖尿病胰岛细胞体积明显降低(12- - - - - -14]。最近的研究与解剖和手术标本的人类pancreata变化特点β二型糖尿病细胞进化过程中发生的质量(6,15]。一个这样的研究基于从124年尸检标本显示低63%β细胞体积在肥胖2型糖尿病受试者与非糖尿病患者相比,weight-matched对照组和低41%β细胞体积与非糖尿病患者相比,精益2型糖尿病受试者精益对照组。另一项研究显示低40%β电池质量在受试者空腹血糖水平升高与禁食正常weight-matched对照组相比,这表明减少β细胞质量可能不是局限于晚期,而可能出现2型糖尿病,但逐步在整个前驱糖尿病的阶段,继续后葡萄糖耐量然后高血糖(6]。此外,减少β细胞体积与空腹高血糖与受试者的观察增加β细胞死亡的凋亡[6]。证据也表明的损失β肽是胰岛细胞类型中选择进化的2型糖尿病,胰岛的类似的损失α肽不发生(15]。在一起,这些发现表明,渐进结构和功能异常发生在小岛的开发过程中进行的。
背后的机制的逐步发展β细胞在进化失败的2型糖尿病目前并不完全理解(3]。识别所涉及的因素和特征导致的机制β细胞失败将在阐明重要步骤二型糖尿病的发病机制和治疗干预措施旨在识别潜在目标延迟或阻止这些过程。遗传和后天因素β在2型糖尿病(细胞失败16,等后天因素,glucotoxicity, lipotoxicity,改变胰岛淀粉样多肽(IAPP)处理,晚期糖化终产物(年龄),和炎性细胞因子增加建议作出贡献β细胞损伤(1,7,17- - - - - -20.]。
尽管许多机制提出了构成这些因素的影响,一个统一的主题是,生产活性氧(ROS)引起的代谢压力代表的共同通路损伤级联事件的最终结果β电池故障(3,21- - - - - -27]。激活一系列应激反应途径的ROS一直他处(28- - - - - -30.]。我们论文的目的是提供一个简短的概述线粒体ROS如何影响线粒体膜磷脂,包括心磷脂,这可能会导致β细胞线粒体失败,最终导致2型糖尿病。最新进展在复杂的脂质谱允许详细的分子特征分析的病理生理的状态对线粒体心磷脂物种的影响(31日- - - - - -34),这提供了一个强大的工具来增加我们对这些过程的理解和识别潜在的治疗干预的目标。
2。线粒体是最重要的细胞活性氧的来源β的肽
氧化应激可以来自各种来源(35似乎,ROS产生大量的小岛从2型糖尿病患者比非糖尿病的受试者(23,36- - - - - -38]。越来越多的证据表明,肥胖,高血糖与ROS增加有关生产22,39]。虽然在过氧化物酶体ROS生成,例如,细胞色素P450和NADPH oxidase-catalyzed反应,在其他nonmitochondrial位点,在细胞的线粒体活性氧的主要来源生产(40]。
电子流通过线粒体电子传递链是由四个内在膜相关酶复合物(I-IV),细胞色素c,和移动运营商辅酶q分子ROS的物种包括超氧化物阴离子()、过氧化氢(H2O2)和氢氧自由基(HO),在其他事物之外。电子传递链不断生成少量的超氧化物阴离子自由基,主要是通过配合物我和III (41]。过氧化物生产大幅增加肥胖,高血糖的设置22,39]。通常被锰超氧化物自由基2 +dismutates超氧化物歧化酶(MnSOD)生产H2O2,然后水减少了过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)谷胱甘肽为代价的。当利率H2O2一代超过其去除,H2O2积累会导致生产高活性氢氧自由基的铁的存在2 +通过通过Haber-Weiss芬顿反应和反应的和•HO(图1)。
如果不迅速消除,ROS可以通过促进DNA碎片,损伤线粒体蛋白质交联,膜磷脂过氧化反应,通过激活一系列的应力路径(29日]。的确,β在胰岛细胞线粒体已发现2型糖尿病受试者表现出形态异常,包括肥大、圆形而不是椭圆形状,和更高的密度比β在胰岛细胞线粒体对照组(11,42]
3所示。ROS触发通过氧化磷脂线粒体内膜的细胞凋亡β的肽
二型糖尿病的发病是伴随着逐步下降β细胞显著增加结果的质量β细胞凋亡(6,7,43),线粒体是扮演着一个关键的角色在调节凋亡细胞死亡(44]。Proapoptotic刺激诱导细胞色素的释放c从线粒体进入细胞质,细胞色素c参与apoptosome形成,导致caspase-9激活和随后的激活刽子手还存在3、6和7,拆除期间细胞凋亡(44]。
细胞色素c从线粒体释放细胞凋亡的起始的关键一步45),似乎源自直接行动线粒体ROS的磷脂双磷脂酰甘油(46,47]。心磷脂是一种结构独特的二聚的磷脂完全本地化的线粒体膜(IMM)在哺乳动物细胞和是至关重要的维持线粒体结构和膜电位和提供支持的蛋白质参与线粒体生物能疗法(48,49]。细胞色素c是固定内线粒体膜的外表面通过静电和疏水相互作用双磷脂酰甘油(50]。在细胞凋亡的早期阶段,线粒体ROS生产刺激,心磷脂被氧化了。这种情况会使与细胞色素不稳c然后从膜分离并释放到细胞质中通过毛孔外膜(46,50]。
心磷脂是特别容易氧化,因为富含多不饱和脂肪酸(PUFA)残留,特别是亚油酸酯(C18:2),其中包含一个bisallylic亚甲基氢很容易抽象提供中心形成一个hydroperoxy激进与氧气分子通过交互。亚油酸(C18:2)是最丰富的心磷脂脂肪酸取代基在大多数哺乳动物组织(51),大鼠胰岛心磷脂,例如,包含PUFA 89.5%,亚油酸酯(71%52]。线粒体心磷脂proapoptotic蛋白质tBid的也是一个目标,这是一个Bcl-2-family成员产生caspase-8激活的。这导致线粒体死亡通路的激活在通过参与诱导细胞凋亡的死亡受体(53]。tBid线粒体心磷脂作为目标,以促进线粒体外膜的孔隙形成由伯灵顿或贝克的过程被bcl - 2或Bcl-XL [54]。
线粒体磷脂双磷脂酰甘油因此引发中央参与调节细胞凋亡的线粒体——和死亡受体介导途径和线粒体心磷脂的变化现在承认参与了糖尿病的发展和其他一些病理条件(29日,33,34,48,49,55- - - - - -61年]。我们发现,线粒体ROS的生成中触发凋亡INS-1胰岛瘤细胞和小鼠胰岛β肽的过程,涉及线粒体磷脂氧化和细胞色素c释放(57,62年]。
4所示。活性氧激活解偶联蛋白2 (UCP2)通过磷脂过氧化反应的起始β的肽
由残余分子生物学胰岛素分泌β与2型糖尿病(受试者的肽受损7]。葡萄糖传感β糖酵解的肽需要耦合在线粒体氧化磷酸化产生ATP (28]。呼吸链复合物质子泵的线粒体基质生成一个质子电化学梯度,提供所需要的能量从ADP ATP合酶产生ATP。这个分子ATP生产为代价的ADP引起细胞质ATP / ADP比率上升,导致关闭ATP-sensitive钾离子通道(K三磷酸腺苷)、质膜的去极化电压门控钙通道开放,大量的Ca2 +,(Ca2 +在胞液和其他细胞隔间,激活的Ca2 +敏感效应的元素包括Ca2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶二世β和其他人,和引发胰岛素胞外分泌[63年]。氧化磷酸化是必要的分子生物学观察胰岛素分泌反映,在其他事物之外,具体的抑制线粒体呼吸链复合物通过各种方式必然导致胰岛素分泌的封锁(64年]。此外,线粒体突变,导致胰岛素分泌缺陷是母体遗传来的2型糖尿病(65年- - - - - -67年]。
看来胰岛β细胞线粒体膜电位可以调节解偶联protein-2 (UCP2),这是一个成员的线粒体离子载体蛋白(MACP)的家庭。UCP2促进质子漏降低线粒体膜电位,从而减弱ATP合成。据报道,UCP2负调节胰岛素分泌和肥胖是一个重要的联系,β细胞功能障碍,2型糖尿病(21,68年]。肥胖和慢性高血糖增加线粒体超氧化物()生产69年),这导致胰岛激活UCP2和结果β细胞功能障碍(70年- - - - - -73年]。抑制UCP2-mediated质子漏,Genipin敏锐地发现肥胖,high-glucose-induced逆转β在隔离的胰腺胰岛细胞功能障碍在体外在食源性动物2型糖尿病在活的有机体内(74年,75年]。UCP2的在一起,这些观察结果表明,激活线粒体产生的过氧化物可以发展做出贡献β细胞功能障碍在进化的2型糖尿病。
超氧化物激活UCP2的机制目前仍不清楚,尽管研究调查针对亚细胞车厢提供了一些可能的大纲贡献的过程。试验有针对性的抗氧化剂表明超氧化物或其产品激活线粒体内膜的跟单信用证在矩阵方面(71年]。的研究来源于mitochondrion-targeted旋转陷阱α-phenyl-N-tert-butylnitrone表明超氧化物激活跟单信用证通过氧化不饱和脂肪酸侧链的取代基在线粒体磷脂,例如,心磷脂,与跟单信用证76年]。在这个模型中,生成的过氧化物线粒体被矩阵Mn-SOD dismutated过氧化氢(H2O2),这与铁反应2 +芬顿反应生成羟自由基(•OH)。氢氧自由基提取一个氢原子(H•)从一个国际清算银行烯丙基的亚甲基的一部分PUFA磷脂的取代基,例如,心磷脂。结果carbon-centered与分子氧自由基(O2)形成过氧化自由基(HC-O-O•),然后启动的脂质过氧化链式反应导致生成复杂的混合产品,包括4-hydroxynonenal (HNE)和4-hydroxyhexenal激活跟单信用证(76年,77年]。
心磷脂是一个主要的磷脂成分的线粒体内膜,和PUFA亚油酸酯的主要脂肪酸取代基β细胞双磷脂酰甘油(52]。电子传递链复合物生成过氧化物位于内线粒体膜,和过氧化物生产速率限制所有ROS生成。心磷脂PUFA取代基与ROS尤其容易反应,因为他们bisallylic二根。如心磷脂和电子传递链复合物,UCP2也驻留在内部的线粒体膜。在一起,这些观察结果显示顺序高线粒体超氧化物生产与相应高心磷脂氧化,这有助于superoxide-mediated激活的跟单信用证,也许通过代HNE和其他脂质过氧化分解产物。因此,我们建议,心磷脂氧化可以直接链接ROS生成UCP2激活,从而有助于加速质子漏,最终结果β细胞功能障碍。事实上,最近的报道称,氧化mitochondria-specific磷脂tetralinoleoyl心磷脂(L4CL)导致的形成4-HNE通过新颖的化学机制,包括过渡链过氧化氢自由基加成和分解78年]。这个提议指出潜在的重要目标过程的设计干预措施预防或延缓2型糖尿病和肥胖的发展(77年]。
5。集团通过中国人民解放军的角色2(iPLA2β)的重建和修复线粒体膜
胰岛心磷脂富含PUFA的取代基(89.5%),包括亚油酸酯(71%)52],PUFA侧链尤其容易受氧化,因为它们bisallylic二根。心磷脂位于内线粒体膜,ROS生成的轨迹,这种空间距离也忙心磷脂氧化条件下的加速ROS生产。这个敏感性将增强在小岛,表达低水平的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)和其他组织相比,如肝、肾、脑、肺、肌肉、脑垂体和肾上腺36,79年- - - - - -82年]。来抵消不断心磷脂的氧化和相关的线粒体功能受损,因此似乎β肽必须有一些氧化修复或者更换的心磷脂分子为了维持线粒体功能。
已经提出的连续动作线粒体磷脂谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPx或Gpx4)和磷脂酶2(中国人民解放军2)需要消除氧化脂肪酸从线粒体磷脂在生理条件下83年]。Gpx4是硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)的家庭,保护生物膜,特别是线粒体(84年]。中国人民解放军2家庭由多种酶催化水解的sn2脂酰键生成游离脂肪酸和磷脂2-lysophospholipid [85年,86年]。因为磷脂中的欧米伽往往位于sn2的位置,也就不足为奇了解放军的成员2家庭可以水解氧化sn两个取代基脂肪酸(85年,87年),被认为是参与修复氧化膜磷脂(88年- - - - - -90年]。
在中国人民解放军2家庭成员,集团通过中国人民解放军2(iPLA2β)正吸引着越来越多作为一个潜在的重要的关注参与线粒体心磷脂体内平衡(57,62年,91年,92年]。在真核生物中,心磷脂合成新创从phosphatidylglycerol (PG)和胞嘧啶核苷diphosphate-diacylglycerol (CDP-DAG)心磷脂合成酶内线粒体膜的内表面(93年]。新生的心磷脂不含欧米伽的四个酰基链,和PUFA的浓缩心磷脂被认为是通过重构过程(94年]。目前,两个潜在机制,Tafazzin - (小胡子-)和iPLA2β/ MLCLAT-mediated机制,提出了参与心磷脂改造(93年]。
在小胡子途径,新合成的心磷脂deacylated和reacylated提出小胡子。看来,这种机制是至关重要的心里最优线粒体功能,因为巴斯综合症,它的特征是一个严重的心肌病(95年,96年),是由突变引起的小胡子基因编码一个假定的线粒体磷脂酰基转移酶脱酰作用和reacylation活动(95年,97年]。在iPLA2β/ MLCLAT-mediated途径,提出了新合成心磷脂被iPLA deacylated2β由MLCL MLCL,是reacylated心磷脂酰基转移酶(MLCLAT)(图2)。它最近被认识到,编码iPLA PLA2G6基因的突变2β构成神经退行性疾病的婴儿neuroaxonal萎缩症(INAD) [98年老鼠)和类似的障碍发展中断iPLA2β基因(Malik et al。99年])。有人建议,iPLA2β在双磷脂酰甘油装修中也扮演了重要的角色果蝇巴斯模型综合症(92年)和自发性高血压大鼠心衰模型91年]。
我们也观察报道,iPLA与一个角色相一致2β在β细胞线粒体的功能,包括iPLA2β驻留在线粒体INS-1胰岛瘤细胞和其活动提供保护的影响staurosporine诱导线粒体膜电位的损失,释放细胞色素c和Smac /暗黑破坏神细胞溶质,线粒体膜的过氧化反应,和细胞凋亡62年]。Staurosporine是一个各种亚型的蛋白激酶C抑制剂和强烈刺激线粒体生成活性氧(One hundred.]。
巴斯综合症和INAD都是人类遗传疾病在童年时代常常是致命的(95年,98年)在一个时代I型糖尿病可能显化,这就需要约80 - 90%的胰岛的损失β细胞大规模爆发时(101年]。动物模型被用来评估的潜在参与iPLA2β在疾病过程中包括管理自杀衬底bromoenol iPLA内酯(贝尔)抑制剂2β(102年)和iPLA2β零(iPLA2β- / -)小鼠同源重组产生的破坏iPLA2β基因(103年]。这些iPLA2β零老鼠开发类似INAD[的障碍99年,104年),表现出其他一些表型异常(103年,105年- - - - - -113年),允许评估iPLA的角色2β在β电池故障在活的有机体内(57,103年,114年,115年]。
我们发现,急性药物抑制iPLA2β在老鼠损害葡萄糖耐量通过抑制胰岛素分泌和胰岛素敏感性不影响在这些条件下,这表明iPLA2β缺乏glucose-induced胰岛素分泌产生的不利影响β肽(102年]。一致的解释,与iPLA研究2β−−/老鼠在iPLA基因缺陷2β因为纯合子中断的表达式iPLA2β基因通过同源重组(103年)透露,他们表现出更大的损伤胰岛功能,所反映的空腹血糖和糖耐量测试反应,比野生型老鼠在代谢压力由低剂量链脲霉素(STZ)治疗,通过食用高脂肪食物,或staurosporine管理(57,114年,115年]。
此外,发现与胰岛细胞从iPLA孤立2β−−/老鼠证实iPLA的参与2β在分子生物学因为iPLA胰岛素分泌2β−−/小岛展览减少分泌反应相比,野生小岛(57,114年,115年]。此外,孵化与葡萄糖和游离脂肪酸的浓度升高在体外导致更高水平的β细胞凋亡和线粒体膜磷脂过氧化的小岛从iPLA孤立2β−−/老鼠从野生型小鼠相比57]。这些发现表明,iPLA2β在维护中扮演一个重要的角色β细胞线粒体膜的完整性,iPLA2β缺乏增加β细胞对损伤的敏感性由线粒体ROS生成针对代谢压力(57,115年]。这可能导致脆弱性增加条件下诱导细胞凋亡导致的代谢压力β细胞衰竭和2型糖尿病(57,115年]。β细胞线粒体膜过氧化反应也更容易诱导条件下iPLA2β是抑制药物自杀衬底贝尔(57]。
有人建议,PUFA线粒体心磷脂和其他氧化磷脂或许陷阱ROS为了保护线粒体蛋白质或DNA氧化损伤或与ROS PUFA的反应可能会产生信号呼吸链蛋白质和UCP2减轻活性氧生成和增加质子漏(49,77年,116年- - - - - -118年]。iPLA的修复机制2β切除取代基氧化脂肪酸从线粒体心磷脂和其他磷脂会产生monolysocardiolipin (MLCL)可以与一个未氧化的reacylated PUFA取代基可能会完成一个周期,可以调节水平和ROS在应激反应的影响。
条件下的利率ROS生成和PUFA线粒体心磷脂和其他氧化磷脂超过修复系统的容量,积累氧化磷脂可能最终损害线粒体膜的完整性,导致细胞色素的释放c进入胞液和诱导β细胞凋亡。一个环境的能力修复iPLA时系统将会减少2β活动很低,因为药物抑制基因缺陷,或仍然被定义监管的影响。在这种情况下,积累细胞色素的氧化线粒体磷脂和泄漏c可能导致加速诱导细胞凋亡,最终导致β细胞衰竭和2型糖尿病(图2)。
在这方面感兴趣的是发现的db / db肥胖的老鼠,这是一个模型,血脂异常和糖尿病,有一个有缺陷的瘦素受体。胰岛分离db / db老鼠iPLA低水平表达的2β比从控制小鼠胰岛57),这可能会损害心磷脂重塑和修复db / dbβ肽,提高对氧化损伤的易感性,从而加速肥胖相关β细胞损失和2型糖尿病的发展。
6。结论和治疗的影响
修改线粒体心磷脂分子物种氧化和其他进程是现在公认的与人类的许多疾病有关,包括糖尿病(55,58,60]。心磷脂是一个关键结构部件的线粒体膜和扮演重要的角色在调节ATP合成和细胞凋亡的线粒体途径49,119年]。代谢压力由肥胖和高血糖往往伴随着增加线粒体ROS的生成率(69年]。ROS欧尤其容易受到氧化,因为它们包含了高活性bisallylic亚甲基的一部分氢很容易抽象产生过氧化链式反应的中心开始,心磷脂是富含PUFA取代基。
iPLA的修复机制2β首次将取代基氧化PUFA的心磷脂产生MLCL中间,可以与一个未氧化的reacylated PUFA取代基对线粒体膜的完整性的维护至关重要,似乎一些这样的修复机制将是需要空间相近的线粒体心磷脂ROS生成的轨迹。失败的修复机制可能妥协线粒体膜的完整性,促进细胞色素的释放c进入胞液和诱导细胞凋亡。观察从几个实验室(57,62年,91年,92年,102年,114年,115年]表明iPLA2β催化脱酰作用参与心磷脂改造和维修周期,保持一个最佳的线粒体功能状态β肽。
减少iPLA2β活动产生的基因缺陷,如INAD患者或iPLA2β- / -老鼠,或者表达下调表达,如db / db鼠标小岛,可以削弱这个心磷脂修复机制,导致氧化心磷脂物种积累妥协线粒体膜的完整性。随后释放细胞色素c进入胞液和诱导细胞凋亡可能导致INAD和神经退化β在的发展2型糖尿病细胞损失。进一步研究心磷脂的重塑和修复和iPLA的角色2β这些过程可以增加我们对糖尿病的发病机制的理解和神经退行性变的新颖策略设计并提出治疗干预措施预防或延缓2型糖尿病和神经退行性疾病在人类的发展。
这样的一个潜在的干预将是政府的一个例子积累的一个代理线粒体ROS和保护他们免受有害的影响。在线粒体抗氧化剂NtBHA积累,我们发现它变弱staurosporine-induced细胞凋亡的线粒体磷脂和防止过氧化iPLA小岛2β−−/老鼠(57]。类似的方法保护线粒体心磷脂和其他磷脂氧化可能代表一个有吸引力的治疗策略在人类代谢和神经退行性疾病。这种方法可能被一些复杂的活性氧的影响不是有害的,而是代表重要的信号作用的生理调节机制。例如,线粒体ROS生成被认为是一个重要的信号分子胰岛素分泌途径β肽也参与胰岛素信号和敏感性120年]。
因此,操纵与细胞内ROS生产或互动的目标在活的有机体内可能意外和不必要的副作用,这种干预的能力目标与高选择性特定的细胞过程,如线粒体磷脂氧化的抑制作用,可能是可取的。正是在这方面感兴趣的特定交付线粒体的抗氧化剂,如mitoquinone (Mito-Q)和mitovitamin E (mitoVit-E),已被证实能减少氧化应激和改善心脏功能121年,122年),同样可能是有益的β肽。此外,褪黑激素专门抑制线粒体心磷脂氧化和也被发现,防止感应的线粒体通透性转换(MPT)和释放细胞色素细胞溶质,防止心肌缺血再灌注损伤(120年,123年]。
信息披露
作者没有披露。
承认
这项工作是由美国国立卫生研究院的资助R01-NS063962 R37-DK34388。那祖阿曼的实验室是由美国公共卫生署格兰特R01-NS063962 JT的赠款R37-DK34388, P41-RR00954 P60-DK20579, P30-DK56341。