文摘

Glucagon-Like Peptide-1受体受体激动剂(GLP-1RAs)批准的降糖药物治疗的2型糖尿病,也能减轻体重。广泛Medline,科克伦数据库和Embase搜索“exenatide”,“liraglutide”,“albiglutide,”“semaglutide,”和“lixisenatide”执行,收集所有随机临床试验对人类到12月15日,2011年,持续至少24周,比较GLP-1受体受体激动剂药物与安慰剂或活跃。22个(7859名患者)和7(2416名患者)试验结果可提供体重在6 - 12个月,分别被包括在内。与安慰剂相比,GLP-1RAs决定减少体重指数在6个月的−1.0 [−1.3;−0.6公斤/米²。考虑到平均BMI在基线(32.4公斤/米²)这些数据意味着减重约3%,6个月。从临床的角度来看这个结果可能看起来温和;然而,它可能会受到许多因素的影响导致的低估GLP-1RA对体重的影响,如非足够的剂量,入选标准,对减少糖尿GLP-1RA功效,协会后备干预不是专门为了减肥。

1。介绍

大多数药物为治疗肥胖的开发并没有表现出足够的长期治疗的疗效和安全性。特别是,代理刺激能量消耗(如甲状腺激素,sympathoadrenergic药物,或西布曲明)没有足够的心血管安全性,而长期集中代理anorexants要么是无效的(如5 -羟色胺再摄取抑制剂)或显示神经副作用(如安非他命衍生品或大麻素受体拮抗剂)(1]。因此,奥利司他,抑制脂质吸收,是唯一可用的治疗肥胖症的药物在许多国家。即使对药物不显示长期安全的相关问题,如奥利司他、不满意的耐受性临床使用的限制。

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)是一种胃肠激素,主要产生在餐后阶段,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素释放剂量依赖性的方式(2]。由于这个特性,降低高血糖激素没有诱导低血糖在2型糖尿病患者3]。GLP-1的快速失活体内的半衰期短(几分钟后皮下政府)可以防止其治疗使用。长效GLP-1受体受体激动剂,它可以通过皮下注射接种一次或两次一天或一周一次,已经开发的降糖药物治疗的2型糖尿病(4),但他们也被证明能降低体重5,6]。GLP-1及其受体激动剂对体重的影响似乎是由于减少食物的摄入,主要由直接中央(下丘脑)激素的影响7]。GLP-1受体的刺激也会阻碍胃排空;这又是因为后者影响,至少在一定程度上,中央行动,通过自主神经系统调节(8]。GLP-1受体受体激动剂的副作用之一,恶心(有时伴随呕吐),可能导致体重减少效果;然而,减肥也被观察到当分别分析病人不报告恶心(8]。

事实上,一些这类的药物(即。,liraglutide and long-acting exenatide) are currently under development for the treatment of obesity [9- - - - - -12]。第二阶段,招收非糖尿病患者提供试验表明,liraglutide疗效高于奥利司他在促进减肥(13]。另一个长期(52周)试验相同的分子,全部未发表的结果但部分披露(14),证实liraglutide肥胖的治疗是一个有趣的选择。exenatide同一个类的另一个分子,据报道诱导显著减肥在24周的安慰剂对照试验(15]。大多数的GLP-1受体受体激动剂对体重的影响来自临床试验进行2型糖尿病患者,血糖控制为主要的端点。目前正在进行的试验征募志愿者与肥胖和非糖尿病将提供,在适当的时间,进一步的信息。同时,一个系统的评价在2型糖尿病的研究收集的数据可以提供一个更明确的照片我们可以期待从GLP-1受体受体激动剂不错代理。

最近的一项荟萃分析显示大约3%的体重在可用端点发表试验,持续时间从20至52周(6]。这个分析不提供信息的时间进程与GLP-1减肥受体受体激动剂。此外,安慰剂之间并没有区别,活跃comparator-controlled试验,一些比较器(即。,胰岛素,thiazolidinediones和磺酰脲类药物)可能导致体重增加。目前的荟萃分析的目的是评估GLP-1受体受体激动剂对体重的影响在6 - 12个月的治疗,安慰剂对照试验和比较活跃的药物。此外,多元回归分析将探索的预测因子进行治疗期间体重的变化。

2。方法

棱镜后的荟萃分析报告清单(16]。

2.1。数据源、搜索和提取

广泛Medline,科克伦数据库,和Embase搜索所有文章在英语使用关键词“exenatide”、“liraglutide”,“albiglutide”、“semaglutide”,和“lixisenatide”进行收集所有随机临床试验对人类到12月15日,2011年。但仍未完成试验确定了通过搜索http://www.clinicaltrials.gov/的网站。食品及药物管理局(http://www.fda.gov/)和欧洲药品局(EMA,http://www.ema.europa.eu/)审查批准的药品,以及发布信息提供给FDA在回应查询在审批过程中,也寻找检索未发表的试验。这些试验的结果是检索,如果可行的话,http://www.novonordisk-trials.com/或http://www.clinicaltrials.org/。的出版和发表的试验没有详尽披露,(通过电子邮件)联系一次由组长为了找回丢失的数据。在论文发表的试验,结果报告被用作主要的信息来源,当可用。

识别相关的抽象,选择研究基于先前描述的标准,和随后的数据提取进行独立的两个作者(e . Mannucci m . Monami),和冲突的解决第三调查员(n . Maschionni)。

2.2。研究选择

进行荟萃分析包括所有随机临床试验,持续至少24周,比较完整的治疗剂量Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂(即。至少在1.8毫克/天liraglutide 20μ克/天exenatide b.i.d。,2 mg/day for exenatide once weekly) and with placebo or other active drugs. Trials with a shorter duration were excluded, due to the fact that they could not yield relevant information on body weight reduction. No review protocol was published elsewhere. Trials without any information on body mass index (BMI) at 6 or 12 months were also excluded.

2.3。质量评估

试验的质量评估使用的一些参数提出Jadad et al。17]。分数并不是用作标准的选择试验,而有些仅用于描述性的目的。

2.4。数据合成和分析

主要的结果是完整的治疗剂量的GLP-1受体受体激动剂的影响,与其他降糖药物或安慰剂相比,体重指数在6个月和12个月(如果可用)。在端点BMI差异评估作为衡量治疗效果,而不考虑从基线差异。次要结果包括糖化血红蛋白(HbA1c)在6和12个月。单独的试验分析不同GLP-1受体受体激动剂和不同的比较器,只要有可能。此外,单独的分析试验主要与不同的端点。Metaregression分析进行安慰剂对照试验,以确定可能的预测因素减肥。

异构计算使用我²统计数据。加权平均数的差异计算BMI和糖化血红蛋白6和12个月,和一个随机效应模型用于分析。出版/披露偏差估计分别为安慰剂对照试验和研究与活跃的比较器,利用肯德尔的τ不连续性校正,和片面的计算和故障安全和漏斗图分析。所有这些分析使用综合分析版本2,生物抑制剂,(美国新泽西州恩格尔伍德)。

3所示。结果

审判流程总结报告在图1。试验结果可用在身体质量指数在6个月的21日在糖尿病患者(19),而那些数据在一年7在糖尿病(6);这些研究总结在表的特点1。漏斗图分析糖尿病(图6个月试验2)并没有透露任何重大出版/披露偏见BMI,证实了肯德尔的τ(,)和自动防故障装置(数量的缺失带来的研究:733)。我²对于体重指数在6个月时为83.6 ()。

3.1。结果在6个月

只有两个试验(15,18与肥胖与糖尿病受试者的]报道结果exenatide的体重在6个月(一个重要(BMI减少1.6公斤(0.6 - -2.5)/ m²与安慰剂相比)。一个进一步的试验,2型糖尿病患者参加,设计了减重的评估与exenatide主要结果(19),得到了类似的结果。

在糖尿病患者中,19试验GLP-1受体受体激动剂有关,与安慰剂相比显著降低BMI在6个月的任何活动降糖剂,除了唯一可用的2与thiazolidinediones一对一的比较。不错的效果没有差异exenatide和liraglutide(图之间的观察3(一个))。亚组分析的安慰剂对照试验的基础上进行的最低BMI选为包含标准;在试验不包括()或包括()nonoverweight (BMI < 25公斤/米²),6个月体重指数的差异之间的积极治疗,对照组1.0−−1.6;−0.4)和0.8−−1.3;−0.3公斤/米²分别为()。

18 19的这些试验,主要终点是糖化血红蛋白显著减少的glp - 1在与安慰剂比较受体受体激动剂,DPP4抑制剂,和thiazolidinediones,而差异对磺酰脲类药物和胰岛素没有统计学意义(图3 (b))。

Metaregression分析上执行所有的安慰剂对照试验,包括那些非糖尿病的个体,无论这项研究的主要终点。11个试验,意味着基线体重指数、年龄、糖尿病和持续时间(9试验糖尿病)患者与治疗对BMI的影响没有显著相关。

3.2。结果在12个月

结果体重指数在7试验有12个月,6在糖尿病患者。唯一一个试验(14)招收对象没有糖尿病,体重为其主要端点,liraglutide,诱导显著减少的重量与安慰剂相比(−1.2 (−2.3;−0.1公斤/米²在1年体重指数;)。其他6个试验的结果,所有活跃的比较器,在表中做了总结2。在这些研究中,进一步减少体重的前六个月后观察治疗。类似的结果当唯一的审判没有报告6个月体重指数(14)被排除在分析(数据未显示)。

4所示。讨论

可用的一些试验设计以减肥为主要端点和招收非糖尿病的肥胖患者表明GLP-1受体受体激动剂有潜在使用药物治疗超重(14,15]。类似的结果在审判超重的多囊卵巢综合征患者,恢复月经周期的校长端点(20.]。更广泛的证据收集与2型糖尿病受试者证实了这种效果,如前所报道(6,18]。这个动作在试验是一致的,它不能归咎于选择性报告如图所示的漏斗图分析和肯德尔τ计算。GLP-1受体受体激动剂不仅有益影响体重比较药物诱导体重增加(如胰岛素或磺脲类),但也对安慰剂。唯一的例外是由直接比较thiazolidinediones:在这种情况下,尽管6个月平均差BMI与观察到的其他活动比较器,没有达到统计学意义,由于小数量的可用试验。

为了评估GLP-1受体受体激动剂的减肥效果,最有趣的结果是获得在安慰剂对照试验中,它允许歧视这些药物的有益的行动影响体重的其他降糖药物的。在这些研究中,平均体重在6个月时为1.0公斤/米²;考虑到基线的平均BMI是约33.9千克/ m²,这意味着实际体重减少在3%左右。估计减肥似乎比在前一个荟萃分析报告(6];这个结果可能是由于轻快患者排除高频GLP-1受体受体激动剂的剂量。从临床的角度来看这个结果可能看起来温和;然而,应该考虑几个因素。所有试验在糖尿病患者除了一个端点的本金是糖化血红蛋白的改进,而不是减肥。这意味着患者选择不满意血糖控制的基础上,而不是为他们超重;包容不是指定的最低BMI在一些研究中,范围从25到45公斤/米²在其他人,这意味着,在所有的实验中,部分病人登记实际上并不是肥胖。值得注意的是,这些试验,排除正常体重者显示GLP-1受体受体激动剂对减肥的影响更大。此外,糖尿病患者减肥可能会有更大的困难比类似的超重受试者正常糖耐量。在那些曾在基线糖化血红蛋白升高,减少糖尿由药物治疗可能是减肥的一个障碍。最后,药物试验相关的非药物干预对2型糖尿病血糖控制并不专门针对减肥。所有这些因素可能导致的低估GLP-1受体受体激动剂对体重的影响。还应该认识到,减肥在临床试验中可能非常不同于在现实条件下获得的。患者的选择更大的合规和更精确的后续生产更大的体重随机临床试验的基线。另一方面,出于同样的原因,只要差异评估,因为在目前的研究中,与药物治疗相关的生活方式/膳食干预在随机试验可以一定程度上掩盖药物的实际效果。

还应该考虑GLP-1受体受体激动剂治疗可能有一些进一步的有利影响肥胖病人的其他代谢的改变(如胰岛素抵抗、糖尿病的风险,blod压力,等等),除了减肥。评估这些影响并不是目前的荟萃分析的目的之一。

GLP-1及其受体受体激动剂的作用在食物摄入量和体重是剂量依赖13]。出于这个原因,有可能是所需剂量的治疗2型糖尿病的肥胖是高于表示。例如,liraglutide 3.0毫克/天引发体重大于1.8毫克/天,而没有额外对血糖的影响预计超过1.8毫克/天(13]。显然,至少一些这些药物的不良反应(如恶心和呕吐)也存在剂量依赖的相关性,他们可以被放大的每日剂量的增加。如果肥胖相关的方式超过推荐剂量的糖尿病,GLP-1受体受体激动剂的安全性,这是令人满意的,当它们被用于治疗2型糖尿病,应验证一个足够宽的数据量。

一些有趣的信息可以从收集的数据的分析获得试验用一年随访2型糖尿病;事实上,GLP-1受体受体激动剂在1年的影响似乎比观察,在相同的试验,经过6个月的治疗。研究的数量是有限的,并没有包括与安慰剂比较;事实上,长期没有任何积极的药物治疗是不道德不满意控制的糖尿病患者。活跃的比较会产生误导,因为比较器经常引起体重增加(如胰岛素、磺酰脲类药物,thiazolidinediones);这意味着增加GLP-1受体受体激动剂与对照组之间的差异在1年,一部分是因为比较器引起的体重增加。尽管有这些限制,最大的可能性达到GLP-1受体受体激动剂对体重的影响应该考虑6个月后,考虑在未来临床试验的设计。

利益冲突

m . Monami已收到从阿斯特拉捷利康演讲费,百时美施贵宝公司,礼来公司,默克公司,诺和诺德公司,武田。即Dicembrini收到拜耳演讲费,礼来公司,诺和诺德公司,武田。c . m . Rotella收到礼来公司咨询费用,从礼来研究资助,和演讲费从礼来,诺和诺德、赛诺菲-安万特。大肠Mannucci收到默克和诺华公司的咨询费用,从阿斯特拉捷利康演讲费,百时美施贵宝公司,默克公司和诺华公司,并从默克研究资助,诺华,武田。执行这项工作作为作者的机构活动的一部分,从任何第三方没有金融的支持。