文摘
糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症,其发病率一直在增加。因此,迫切需要确定新的治疗目标,防止糖尿病肾病。自噬是一个主要降解途径参与降解和回收大分子和受损的细胞器维持细胞内稳态。自噬在哺乳动物系统的研究正在迅速推进和显示,参与各种代谢或衰老相关疾病的发病机理。自噬在肾脏的功能作用也正在激烈的调查,尽管直到最近,证据显示自噬在糖尿病肾病的发病机制的参与是有限的。我们提供吞噬的系统回顾和讨论自噬在糖尿病肾病的治疗潜力帮助未来在这一领域的研究。
1。介绍
糖尿病的患病率近年来全球一直在增加,这是估计在未来继续(1,2]。糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症,是终末期肾病(最常见的原因3,4]。日益流行的糖尿病及其并发症,包括糖尿病肾病,因此已经成为全世界的一个主要卫生问题。现在迫切需要确定新的治疗目标分子或糖尿病肾病的发病机制的细胞过程,这是建立一个额外的治疗选择。
Hyperglycemia-mediated变更额外的胞内代谢,如先进的糖化终端产品(5),增加蛋白激酶C活性(6),和多元醇代谢异常7),被公认为经典的糖尿病肾病的发病机制。此外,细胞内压力与肾组织缺氧(8,9),线粒体活性氧(ROS) (10- - - - - -13],内质网(ER)压力(14- - - - - -16)最近提出和关注新的糖尿病肾病发病机制。因此,维持细胞内稳态应力状态源于细胞器功能障碍或缺氧可能是一个新的治疗糖尿病肾病的目标。
自噬,细胞内溶酶体蛋白降解途径,起着至关重要的作用在去除蛋白质总量以及受损或多余的细胞器维持细胞内稳态和细胞完整性(17]。最近强调,因为它可以刺激多种类型的细胞压力包括饥饿、缺氧、ER应激。自噬的研究在哺乳动物系统和疾病发展迅速,许多调查人员进入这个新的和令人兴奋的字段(图1)。已经表明,自噬在几个器官起着至关重要的作用,尤其是在代谢器官,和它的改变是参与代谢的发病机制(18- - - - - -21和与年龄相关的疾病22- - - - - -27]。自噬在肾脏的功能作用目前正在紧张的调查(图1),它已经表明,自噬在几个renoprotective作用动物模型包括那些用于老化和急性肾损伤(26- - - - - -31日]。然而,自噬在糖尿病肾病中的作用尚不清楚。
改变的几个nutrient-sensing通路相关代谢疾病的发展,如2型糖尿病及其血管并发症。主要nutrient-sensing途径涉及到哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) [32- - - - - -35),活化蛋白激酶(AMPK), (36- - - - - -40)和氧化NAD (NAD+-)依赖的组蛋白脱乙酰酶(Sirt1) [41- - - - - -43),这也被认为是不营养条件下自噬的监管因素。如上所述,自噬可以诱导细胞内强调参与糖尿病肾病的发病机制44]。因此,改变这些nutrient-sensing通路在糖尿病条件下可能影响细胞内的自噬应激反应刺激压力,这可能会导致器官功能障碍的恶化和随后的糖尿病肾病。
上述研究结果让我们假设自噬是参与糖尿病肾病的发病机制和潜在的治疗选择。吞噬的因此,我们提供了一个系统的回顾,探讨其在糖尿病肾病的治疗力量帮助未来在这一领域的研究。
2。自噬
自噬一词来源于希腊和意味着自食。它是高度保守的从酵母到哺乳动物和大量退化过程参与长寿蛋白质和细胞器的间隙。自噬在细胞中有两个主要角色:回收细胞内的能源,以应对不营养条件和消除压力条件下细胞毒性蛋白质和细胞器。自噬作用在不同压力条件下维持细胞内稳态。几种类型的细胞自噬已承认:macroautophagy, microautophagy,即使伴娘自噬;这些有不同的机制和功能(45,46]。这三种类型的自噬,macroautophagy是最普遍的,以下称为自噬。在本文中,我们专注于自噬的机制和功能。
3所示。自噬的分子机制
macroautophagy期间,新创隔离膜(phagophores)伸长和保险丝而吞噬细胞质内的一部分double-membraned囊泡(自噬体(图)2)。几个自噬小体的起源已报告,包括ER (47- - - - - -49),线粒体(50],质膜(51]。参与自噬小体的形成四个主要步骤:启动、成核、伸长和关闭。在这些步骤,autophagy-related蛋白质(图2)。自噬是由unc-51-like激酶(Ulk) 1(酵母autophagy-related哺乳动物直接同源基因(Atg) 1)复杂,它是由Ulk1对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,Atg13, FIP200(哺乳动物的酵母Atg17同系物)[52- - - - - -54]。的磷酸化Atg13和FIP200 Ulk1引发自噬是至关重要的。Phagophore成核是依赖Beclin 1(酵母Atg6)——hVps34或第三类磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)复杂,由hVps34, hVps15, Beclin 1, Atg14 [55,56]。
在自噬体伸长/关闭,涉及两个依赖ubiquitin-like接合系统:Atg12和LC3(酵母Atg8的哺乳动物直接同源)[57]。Atg12-Atg5共轭,Atg12-Atg5-Atg16复杂形式,有助于刺激和本地化LC3的结合反应。LC3的胞质对碘氧基苯甲醚(LC3-I)共轭磷脂酰乙醇胺通过两个连续ubiquitination-like E1-like酶所催化的反应Atg7和E2-like酶Atg3形成LC3-II [58]。因此,LC3-II存在自噬小体的形成被认为是一个标记在细胞或动物实验59- - - - - -61年]。形成后,自噬体与溶酶体间形成自吞噬泡合并。蛋白质p62,也称为sequestosome 1 (SQSTM1),众所周知,本地化通过LC3交互和自噬体不断退化的自噬溶酶体系统(62年,63年]。的积累p62 autophagy-deficient细胞中观察到(62年,63年]。
4所示。方法可用于监测自噬
有必要记住几个重要的点我们监控和评估自噬活动,以防止误解。一些评论关于自噬研究方法已发表(59- - - - - -61年]。如下简要总结了一些方法,包括电子显微镜(EM),检测内源性LC3或绿色荧光蛋白(GFP) -LC3由荧光显微镜和免疫印迹检测LC3-II是有用的监测自噬小体的数量。然而,这些方法有一定的局限性。自噬体的积累并不总是意味着增加自噬小体的形成和可能代表抑制成熟的自溶酶体(或amphisomes)。简单地计算自噬小体的数量评估自噬活动的不足。自噬流量是一个术语,表示一个串行的自噬过程,包括自噬小体的合成、交货到溶酶体,自吞噬泡的退化。区分是否自噬小体的积累是由诱导自噬或抑制自噬小体的成熟和/或自噬溶酶体的基质降解,然后评估自噬活动,一个自噬流量测定比计算更可靠自噬小体的数量。有一些有用的化验监测自噬流量。这些包括LC3营业额化验,或者测量总水平的自噬的基质,如LC3 GFP-LC3, p62。此外,几种类型的自噬抑制剂和活化剂最近可用来调节自噬的活动过程。 Pharmacological inhibitors of autophagy are PI3-kinase inhibitors such as wortmannin, LY294002, or 3-methladenine (3-MA) and inhibitors that block autophagosome-lysosome fusion or degradation of autophagic cargo in autolysosomes, such as E64d, pepstatin A, and bafilomycin A. However, a major problem is that there are no highly specific inhibitors or activators of autophagy. Thus, it is strongly recommended that pharmacological studies should be combined with studies that investigate deficiency/reduction of autophagy-related genes by genetic knockout/knockdown of ATG genes or dominant-negative mutant autophagy proteins, including Atg3, Atg5, Atg7, and Beclin 1.
5。营养的压力自噬和糖尿病肾病的作用
肾脏是一个结构复杂的器官,是至关重要的一些功能包括废物的排泄新陈代谢,调节人体体液,维护适当的酸平衡,分泌的各种激素。肾脏的肾元的基本单位,它由肾小球和一系列小管的上皮细胞(图的连续层3)。肾小球壁由间质细胞和毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜,发自肺腑的上皮细胞(足细胞)(图3)。其中,从足细胞维持肾小球滤过屏障发挥重要作用,足细胞损伤导致蛋白尿和肾小球硬化症,糖尿病肾病的主要特性。足细胞终末分化细胞增殖能力有限。因此,足细胞的命运取决于其应对压力的能力。多余的液体通过肾小球过滤进入尿空间和由近端小管重吸收细胞(图3)。近端小管细胞作为一个系统来降低几个分子吸收尿空间。因此,自噬可能基本维持体内平衡和功能在足细胞和近端肾小管细胞,这可能会改变在糖尿病状态。如果自噬系统在糖尿病状态改变,这种改变的自噬可能参与糖尿病肾病的发病机制。
正如所料,自噬被确认在足细胞和近端小管细胞和受各种刺激包括营养压力。养分耗竭是最强大的生理诱导的自噬,在几个调节自噬已报告。在这里,我们显示mTOR的角色,AMPK, Sirt1,自噬的调节。这些通路的改变参与多种肾脏疾病包括糖尿病肾病的发病机制。
5.1。mTOR
多项研究表明,hyperactivation mTOR的通路在糖尿病肾病扮演一个关键的角色在现有肾小球和管状细胞的肥大64年,65年),与足细胞损伤和肾小球滤过率的逐步下降。的其他研究表明,抑制mTORC1通路与雷帕霉素renoprotective影响糖尿病肾病的进展在模型1型33和2型糖尿病32,66年- - - - - -69年]。一些报道显示雷帕霉素治疗包括预防的添加剂renoprotective影响系膜扩张,肾小球膜厚度在1型糖尿病大鼠33)和层粘连蛋白-衰减增加肾小球表达β1蛋白在2型糖尿病小鼠32,67年]。据报道,mTOR通路的激活参与profibrotic细胞因子表达的增加,如TGF -β1和结缔组织生长因子,和随后的间质纤维化在糖尿病肾病32- - - - - -34]。此外,最近的报告表明,mTORC1足细胞的活动是至关重要的维持体内平衡,但其hyperactivation肾小球病变的原因1型和2型糖尿病肾病(68年,69年]。足细胞的完整删除mTORC1活动podocyte-specific Raptor-deficient老鼠导致足细胞损伤(68年]。相比之下,podocyte-specific mTORC1 hyperactivation由podocyte-specific复杂结节性硬化症(TSC) 1-knockout小鼠足细胞损伤和肾小球病变类似于糖尿病肾病(69年]。最后,podocyte-specific Raptor-heterozygous老鼠显示部分删除mTORC1足细胞的活动和抗糖尿病肾病的发展都STZ-induced 1型糖尿病小鼠(68年)和2型糖尿病db / db老鼠(69年]。
除了上述功能,抑制自噬是mTOR的主要作用途径(44,58,70年]。在几个信号通路调节自噬在哺乳动物细胞中,经典的丝氨酸/苏氨酸激酶通路,mTOR,过程中起着重要作用的负调控自噬,因为它集成了信号所释放的生长因子,氨基酸,葡萄糖,和能量状态(71年]。自噬是激活的抑制TOR hypernutrient条件下(44,58]。mTOR通路包括两个功能配合物:1 (mTORC1)和mTORC2 mTOR复杂。mTORC1包括mTOR催化亚基,监管相关蛋白质mTOR(猛禽),G蛋白β-subunit-like (G蛋白质β40 L),脯氨酸Akt衬底kDa (PRAS40)和DEP domain-containing mTOR-interacting蛋白质(Deptor) [72年),免疫抑制剂雷帕霉素(敏感73年,74年]。这个复杂的调节细胞生长、代谢(通过整合氨基酸和生长因子信号),能量,和氧状态(75年]。mTORC1复杂Ulk1抑制自噬通过磷酸化和失活,自噬体形成的发起者(76年]。虽然没有直接证据,hyperactivation mTOR通路可能抑制自噬在糖尿病足细胞和管状细胞状态。此外,增强活动的自噬可能参与renoprotective雷帕霉素治疗糖尿病肾病的影响。对雷帕霉素mTORC2复杂不太敏感,包括mTOR rapamycin-insensitive mTOR的同伴(Rictor), GβL,压力激发了蛋白质kinase-interacting 1 (Sin1),蛋白质与Rictor观察(PROTOR)和Deptor75年,77年]。mTORC2复杂的调节细胞骨架组织代谢和细胞生存75年,78年,79年]。然而,直到现在,mTORC2在调节自噬的作用仍不清楚。
5.2。AMPK
AMPK energy-depleted条件下被激活,在糖尿病肾病可能抑制。据报道,AMPK灭活(AMPK的减少磷酸化)在肾小球和小管1型和2型糖尿病动物模型40,81年- - - - - -84年),由代理逆转,如二甲双胍和白藜芦醇的衰减糖尿病肾小球和肾小管损伤(40,85年,86年]。这介绍了如何减少AMPK活性可以参与糖尿病肾病的发病机制。在1和2型糖尿病的肾脏,intrarenal脂质代谢改变,特点是增强肾脂肪生成和抑制脂类分解(87年- - - - - -90年]。乙酰辅酶a羧化酶AMPK-mediated磷酸化脂肪生成的酶失去活性,从而导致减少脂肪生成和增强脂解作用[91年]。减少肾AMPK活性在这些小鼠模型可能会改变肾脂质代谢的机制和随后lipotoxicity-associated肾损害。自从AMPK可以影响各种细胞代谢井脂质代谢(92年,93年),其他的分子机制应参与AMPK-mediated renoprotection。
AMPK在集成中扮演了中心角色的压力刺激和自噬是一个积极监管机构应对不营养条件。AMPK监控细胞的能量状态通过传感AMP / ATP比(93年]。一些上游激酶,包括肝脏激酶B1 (LKB1),钙/钙调蛋白激酶激酶(CaMKII)β,TGF -β活化激酶1 (TAK1),可以激活AMPK由苏氨酸残基磷酸化的催化α亚基(93年]。AMPK可以在多个步骤与mTORC1信号串扰的自噬的监管。AMPK诱发自噬通过抑制mTORC1活动通过磷酸化的regulatory-associated蛋白质(44,58,94年]。最近的研究表明,AMPK-dependent磷酸化Ulk1诱导自噬的94年,95年]。mTORC1之间的平衡,AMPK可能直接调节Ulk1活动和随后的自噬起始(44]。因此,除了上述机制,AMPK-mediated诱导自噬可能参与其renoprotection。AMPK活化可能与自噬在糖尿病肾脏肾内稳态的维护。
5.3。Sirt1
克利斯托沉默的信息监管机构2家庭,最初确定为河畔+端依赖去乙酰酶抑制剂在降低实验物种和由七名成员组成,Sirt1-Sirt7,在哺乳动物中96年,97年]。限制热量条件下Sirtuins蛋白已经被确认为抗衰老的分子和环境压力。一些哺乳动物sirtuins蛋白,特别是Sirt1,扮演重要角色已被证明老化的规定,或与年龄相关的代谢疾病,如2型糖尿病的发病机理(41,42,96年]。增加细胞内NAD的浓度+通过热量限制可以Sirt1激活。结果证明Sirt1在自噬的作用仍然缺乏与mTOR和AMPK相比,但是他们最近被增加。Sirt1可以脱去乙酰基基本自噬Atg5等因素,Atg7, LC3 [98年),可以诱导自噬。此外,Sirt1脱去乙酰基的转录因子Forkhead盒O3a (Foxo3a),导致增强表达proautophagic BCL2 /腺病毒E1V 19-kDa相互作用蛋白3 (Bnip3) [26]。
肾脏的表达Sirt1减少1型糖尿病动物模型(99年,One hundred.]。同时,减少形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是葡萄糖和脂肪酸的代谢产物。因此,河畔+/ NADH比率减少细胞条件下,营养过剩,如糖尿病。Sirt1-deacetylase活动应该降低糖尿病肾病。虽然直接renoprotective Sirt1在糖尿病肾病的影响尚未阐明,Sirt1显示肾脏衰老renoprotective活动和纤维化的肾脏疾病。前面提到的发现让我们推测,Sirt1激活应该也有治疗糖尿病肾病的疗效。此外,Sirt1-induced自噬的激活可能导致Sirt1-mediated renoprotective效应在糖尿病肾病。
6。自噬的调节细胞内的压力
除了营养压力,由几个细胞内自噬是调节压力,如缺氧、ROS, ER应激(44]。根据最近的报告,这个过程可能是一个补偿性反应来维持细胞的完整性。此外,这些细胞内压力最近集中在糖尿病肾病的发病机制,除了经典的糖尿病肾病的发病机制。
6.1。氧化应激
条件下,营养过剩,如糖尿病和肥胖,ROS的产生,因此增强了肾脏高葡萄糖浓度(101年,102年]。此外,高水平的游离脂肪酸,尤其是polysaturated脂肪酸,也诱导活性氧的生产在肾脏88年,103年]。氧化应激是线粒体呼吸的副产品,是与细胞功能障碍有关。事实上,最近的一份报告显示异常在糖尿病肾脏线粒体形态(95年,104年),这表明糖尿病肾脏无法移除受损的线粒体。因此,恢复控制线粒体内稳态的能力应该是糖尿病肾病的治疗目标。
线粒体质量控制是由线粒体自噬(mitophagy) [105年]。类似地,氧化应激可以诱导自噬清除受损的线粒体保护细胞。因此,autophagy-mediated质量控制线粒体ROS和随后的减少应保护糖尿病肾脏条件至关重要。据报道,外源过氧化氢激活蛋白激酶RNA-like ER激酶(活跃),后来磷酸化真核起始因子2α、激活Atg4和抑制mTOR [106年]。为了应对细胞压力或损伤,线粒体膜可以permeabilized。去极化的线粒体自噬识别是由精制电压传感器,包括线粒体激酶、磷酸酶,tensin homolog-induced假定的激酶1。
6.2。缺氧
在早期糖尿病肾病,缺氧加重慢性高血糖的红细胞异常的表现(107年,108年),氧化应激(109年),和糖尿病mellitus-induced管状细胞凋亡;阻力指标缺氧,也许可以这样,糖尿病可能是一个重要的早期事件。
自噬的缺氧也是一个刺激因素。低氧诱导自噬在很大程度上取决于低氧诱导因子- 1α(HIF-1α),这是一个转录因子,激活和缺氧条件下稳定110年,111年]。HIF-1α激活转录Bnip3 Bnip3L和随后引发自噬。通常,Beclin 1与bcl - 2蛋白相互作用。Bnip3可以破坏这种交互,Beclin 1从bcl - 2细胞中解放出来,并导致自噬。因此,HIF1α全身Bnip3超表达促进自噬(112年]。Bnip3的转录调节转录因子FOXO3,脱去乙酰基,正面受Sirt1 [26]。缺氧引起线粒体损伤和细胞内活性氧的积累113年]。移除受损的线粒体在缺氧条件下Bnip3-mediated自噬的也是一个重要的角色。因此,探讨低氧诱导和Sirt1-mediated自噬是否改变糖尿病肾脏很有趣。如果改变,恢复自噬活动甚至糖尿病条件下应该重要保护肾脏缺氧。
6.3。ER应激
ER应激最近集中作为糖尿病肾病的发病机制。ER应激和随后的细胞凋亡的诱导高血糖和高水平的自由脂肪酸(polysaturated脂肪酸)中观察到的足细胞(114年]。此外,在proteinuric肾脏疾病,包括糖尿病肾病,大量蛋白尿从肾小球过滤导致ER应激反应和随后的细胞凋亡在肾小管细胞(14,115年]。因此,抑制ER应激不足被认为是糖尿病肾病的治疗策略。
众所周知,ER应激以及缺氧和ROS也引起自噬。ER不仅是参与蛋白质合成和成熟但也可能构成/脚手架主要来源自噬隔离膜(47]。当错误折叠的蛋白质不是有效地出口到细胞质和积累,展开的蛋白质反应(UPR)往往是诱发116年- - - - - -118年]。的UPR包括三个主要分支控制的ER膜蛋白:活跃;激活转录factor-6 (ATF6);肌醇需要酶1 (IRE1) [116年- - - - - -118年]。在这些UPR-related蛋白质、活跃和ATF6诱导自噬已报告(44]。活跃诱发LC3的转录激活,通过转录因子的作用Atg5 ATF4 CCAAT-enhancer-binding蛋白质同源蛋白质,分别为(119年]。有人建议IRE1也参与诱导自噬的磷酸化Beclin 1通过c-Jun NH2-terminal激酶1 (44]。增强和延长ER压力会导致一些致病特性如细胞凋亡和炎症(117年,118年]。因此,autophagy-mediated ER退化(ERphagy)可能需要细胞免受长期糖尿病肾细胞毒性ER应激所示。
7所示。自噬在肾脏
自噬的研究曾在较低的物种进行。自噬的研究在哺乳动物系统迅猛发展,显示,哺乳动物自噬参与各种代谢或衰老相关疾病的发病机理18- - - - - -27]。
最近,研究者也进入了这一激动人心的研究领域。在本节中,我们回顾最近的研究自噬在肾脏的病理生理学。自噬已观察到肾脏的各个部分,包括近端小管,厚提升四肢。特别是,在足细胞,更高水平的本构自噬被观察到使用GFP-LC3转基因老鼠甚至在正常情况下(27]。自噬在肾病理生理学的作用,一些研究人员报道自噬在实验性肾损伤模型的重要性。在几个实验性肾小球肾炎动物模型,包括嘌呤霉素aminonucleoside adriamycin-induced蛋白尿,自噬被识别和显示在足细胞发挥renoprotective和antiproteinuric角色通过使用podocyte-specific Atg5基因敲除小鼠(27]。最近报道,正常衰老过程抑制自噬在足细胞,podocyte-specific删除Atg5导致在衰老小鼠glomerulopathy伴随着氧化和ubiquitinated蛋白质积累,ER应激,蛋白尿(27]。
肾小管以及足细胞中,自噬被报道在一些病理条件下发挥renoprotective作用。在肾缺血再灌注损伤模型,观察自噬保护肾脏的upregulation使用3-MA,氯喹(28,近端小管上皮特异性Atg5基因敲除小鼠(29日]。此外,在cisplatin-induced急性肾损伤模型,观察自噬体的增加,LC3-II免疫印迹(30.],GFP-LC3转基因小鼠(31日]。缺氧的原因之一是肾小管损伤肾脏岁(120年]。我们曾表明,低氧诱导自噬活动下降随着年龄的增长,导致肾脏受损的线粒体和线粒体活性氧的积累(26]。有趣的是,长期热量限制(CR)恢复自噬活动甚至在肾脏岁(26]。作为一种机制,Sirt1-mediated自噬是必不可少的CR-mediated renoprotection在老年肾26]。Bnip3表达是至关重要的诱导自噬在缺氧条件下(121年),正由一个转录因子Foxo3a [122年]。本条例是老年肾脏改变。另一方面,CR-mediated Sirt1激活脱去乙酰基甚至Foxo3a转录激活活性和后续Bnip3-mediated自噬在老年肾26]。此外,肾脏的杂合的Sirt1-knockout老鼠显示较低的自噬活动以及减少Bnip3表达式,因此他们对CR-mediated延缓衰老的影响(26]。这一发现表明,Sirt1是必不可少的CR-mediated renoprotection。
因此,累积的证据表明自噬在肾脏的病理生理重要性(表1)。然而,自噬的作用和存在其他类型的肾细胞除了足细胞和近端小管细胞尚不清楚。
8。的角度来看
很明显,上述nutrient-sensing信号存在于肾脏。然而,他们在这个器官的生理作用是什么?肾脏需要足够数量的ATP的维护功能和贪婪地消耗氧气驱动线粒体氧化磷酸化之间的主要器官。线粒体消耗一小部分不完全减少ROS,和不懈的一代的氧化剂在线粒体呼吸,尽管在少量,可以累计损伤肾脏,严重依赖线粒体代谢。调节线粒体代谢以应对营养条件下通过调节自噬可以移除受损的线粒体和随后的ROS可能是肾nutrient-sensing信号的生理作用。
自噬是受营养状况,及其与各种代谢和变更的同事与年龄有关的疾病。尽管自噬的研究方法的局限性,正如上面列出的,很明显,自噬缺陷与足细胞和肾小管细胞损伤相关研究使用Atg5-knockout老鼠[27,29日]。这些发现让我们假设自噬在糖尿病肾脏改变,和自噬缺陷应该导致糖尿病肾病的发病机制。改变nutrient-sensing信号在糖尿病肾脏线粒体活性氧的积累可能导致通过抑制自噬,这可能与糖尿病肾病的早期阶段的起始。缺氧和proteinuria-induced ER应激导致近端小管细胞损伤在糖尿病肾病的进步和明显的阶段。为什么糖尿病肾脏显示一个弱点对这些压力呢?我们如何保护肾脏从这些压力甚至糖尿病条件下?一个答案可能来自自噬的研究。自噬缺陷在糖尿病肾脏可能使脆弱的管状细胞在缺氧和ER压力并可能导致糖尿病肾病的进展(图4)。激活自噬可能是晚期糖尿病肾病的治疗选项。
9。总结评论
近几十年来,许多研究人员一直在努力识别的分子机制参与糖尿病肾病的发生和发展,开发新的治疗策略。然而,由于糖尿病肾病终末期肾脏疾病在世界范围内继续增加。目前迫切需要识别额外的治疗预防糖尿病肾病的新目标。我们提供了一个视角自噬是否参与糖尿病肾病的发病机制和是否可以接受新的治疗目标。不幸的是,仍然没有有许多研究都集中在自噬在糖尿病肾病。在接下来的几年里,研究使用Atg-gene敲除小鼠/击倒结合不同的方法将阐明这种可能性。最后,这些研究最终将给我们一个清晰的视角,自噬是否应该被认为是一种新的治疗目标停止糖尿病肾病的进展。
承认
本研究支持糖尿病肾病研究补助金,一部分来自卫生部、劳动和福利的日本。