文摘
糖尿病患者有更高的多种癌症的风险。然而,糖尿病是否会增加甲状腺癌的风险没有被进行了广泛的研究。本文回顾和总结了当前文学研究糖尿病和甲状腺癌之间的关系,以及可能的机制联系起来这样一个协会。流行病学研究显示重要的或不重要的增加糖尿病妇女和无意义的甲状腺癌的风险增加或没有变化在糖尿病男性甲状腺癌的风险。最近的一个汇总分析,包括来自美国的5前瞻性研究显示,总结风险比女性(95%置信区间)为1.19(0.84 - -1.69)和0.96 (0.65 - -1.42)。因此,结果是有争议的,糖尿病和甲状腺癌之间的联系可能是弱。进一步的研究是必要的来确认他们的关系。提出了这样一个机制可能的糖尿病和甲状腺癌之间的联系包括促甲状腺激素水平升高,胰岛素,血糖和甘油三酯,胰岛素抵抗、肥胖、缺乏维生素D,抗糖尿病的药物如胰岛素或磺脲类。
1。介绍
在过去的几十年中,糖尿病的患病率显著增加(1- - - - - -3]。糖尿病是与各种癌症的风险增加相关,如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤(4- - - - - -8]。与此同时,甲状腺癌的发病率上升速度是最快的恶性肿瘤(9]。一项调查显示,在美国,甲状腺癌的发病率从1973年到2002年增加了2.4倍,和87%的癌症的增加由测量2厘米或更小,但甲状腺癌的死亡率是稳定的(10]。相信这个发病率增加的主要原因是早期肿瘤的增强检测使用甲状腺超声和超声引导下细针吸细胞学检查。然而,这并不能解释增加患病率前超声波的广泛使用(11]。也无法解释大(> 5厘米)发病率的增加乳头状甲状腺癌(12]。因此,可能会有一些其他因素增加甲状腺癌的发病率。根据流行病学研究,暴露于电离辐射是唯一明确的危险因素(13]。良性甲状腺条件和不足或者过量碘摄入甲状腺癌的可能的危险因素13]。没有人可以解释甲状腺癌发病率的增加。统计分析表明,糖尿病、肥胖和代谢综合征是癌症发展的潜在风险因素(14- - - - - -16]。目前尚不清楚是否糖尿病在甲状腺癌风险中发挥作用。在本文中,我们回顾文献报道之间的关系糖尿病和甲状腺癌(总结表1)和拟议的机制将这样一个协会(如在图所示1)。
2。流行病学调查结果
糖尿病患者的甲状腺疾病患病率(10.8%)高于一般人群(6.6%)(24]。几项研究揭示糖尿病和甲状腺癌(表之间的关系1)[13,17,18,20.- - - - - -23]。研究8号(23)表1是一个汇集分析包括5前瞻性研究来自美国,其中包括研究编号5 (13)和7 (22]。重要或不重要的增加甲状腺癌风险观察糖尿病女性(13,18,19]。无意义的甲状腺癌的风险增加或没有变化观察糖尿病男性(13,17,18,20.]。结果是有争议的,糖尿病和甲状腺癌之间的联系可能是弱。
3所示。假设提出了糖尿病与甲状腺癌的风险
目前,有一些假设糖尿病与甲状腺癌的风险,包括(i)增加身体质量指数(BMI);(2)胰岛素水平升高;(3)长期的促甲状腺激素(TSH);(iv)长期接触高水平的血糖和甘油三酯;(v)缺乏维生素D;(vi)使用抗糖尿病的药物包括胰岛素和磺酰脲类药物22)(图1)。有一些流行病学研究表明甲状腺癌和体重之间的关系,TSH,血糖和甘油三酯。
3.1。甲状腺癌的分子发病机制
在正常的成年人,重量和甲状腺的组成通常保持不变(25]。细胞营业额约6 - 8更新在成年生活25]。的细胞生长密切监管通过旁分泌功能滤泡细胞,分泌胰岛素样生长因子I (igf - 1)等因素控制其他细胞和纤维母细胞生长因子(26]。
在甲状腺中,提出了三种不同的促有丝分裂的途径:(i)的激素受体腺苷酸cyclase-cAMP蛋白激酶系统(AC /营地/ PKA);(2)激素受体酪氨酸蛋白激酶(RTK)通路;(3)激素受体磷脂酶C (PLC)级联途径(27]。TSH AC /阵营的主要刺激器/ PKA通路通过绑定到TSH受体(TSHR)。这个途径调节功能、分化和增殖的甲状腺28]。表皮生长因子(EGF)刺激RTK通路,从而导致转录活动的增加(29日]。TSH的PLC通路被激活,神经递质,生长因子,佛波醇酯。随后这个途径增加细胞内钙和蛋白激酶C活性(30.]。甲状腺癌形成的模型有两种:胎儿细胞致癌作用理论和多步致癌理论(27]。影响因素的促有丝分裂的途径可能参与甲状腺癌的发病机理。
分子发病机制涉及基因事件(31日]。激活的点突变拉滤泡性甲状腺癌基因经常发现(31日]。重组的基因(RET,唯一)的跨膜受体酪氨酸激酶活性,激活的点突变BRAF基因被发现在乳头状甲状腺癌(31日]。低分化和未分化甲状腺癌发现灭活的点突变P53基因(31日]。突变的受潮湿腐烂癌基因也可能负责甲状腺髓样癌的肿瘤发生[31日]。
3.2。升高胰岛素水平和甲状腺癌的风险
慢性循环胰岛素水平升高是糖尿病患者中观察到,可能是由于内源性(insulin-resistance-related)或外生来源(药物)。胰岛素股份结构同源性和与igf - 1受体的亲和力,是重要的细胞增殖和细胞凋亡(32]。胰岛素和igf - 1水平升高与各种癌症,如乳腺癌和结肠癌(33,34]。如前所述,igf - 1可能控制卵泡细胞增长26]。滤泡细胞培养、孵化的滤泡细胞与TSH和胰岛素导致显著增加细胞数量比独自孵化与TSH (35),这表明胰岛素可能模仿igf - 1在卵泡细胞。滤泡细胞合成igf - 1和igf - 1受体,与甲状腺结节的发病机制相关的其余TSH行动36]。因此,胰岛素也可能在甲状腺癌形成中发挥作用。一些研究表明胰岛素抵抗之间的关系和甲状腺结节甲状腺癌(37,38]。然而,据我们所知,还没有人研究直接证实胰岛素暴露和甲状腺癌之间的关系。
3.3。TSH、甲状腺癌的风险
如前所述,TSH参与甲状腺的促有丝分裂的途径(27]。TSH甲状腺癌发展的是一个独立的危险因素(39- - - - - -41]。甲状腺癌的风险增加而高TSH水平(40]。高TSH水平也与晚期分化型甲状腺癌(40]。糖尿病患者更倾向于有慢性轻度TSH升高。先前的研究表明,3%的胰岛素依赖型糖尿病患者有甲状腺功能减退,和13 - 20% TSH水平升高,抗甲状腺抗体(42]。最近的一项研究表明,原发性甲状腺功能减退的速度在2型糖尿病患者比非糖尿病患者人群(优势比= 3.45;95%置信区间:2.51—-4.79)[43]。增加甲状腺癌的风险可能与糖尿病患者高TSH水平。
3.4。增加BMI和甲状腺癌的风险
肥胖与多种类型的癌症,如食管腺癌、结肠癌、肾、子宫内膜、恶性黑色素瘤(44]。肥胖的人在10倍增加糖尿病的风险(45];和他们可能增加甲状腺癌的风险22,46,47]。风险调整指数略有减少甲状腺癌与糖尿病有关,但BMI无法解释糖尿病和甲状腺癌之间的联系(22]。荟萃分析表明,BMI的增加5公斤/米2与甲状腺癌的风险增加有关男性(RR = 1.33;)和女性(RR = 1.14;)[47]。
潜在的机制与肥胖和甲状腺癌风险包括TSH水平升高,胰岛素抵抗,和发病的影响9,46]。一些研究表明,BMI和TSH水平呈正相关,但其他人没有46]。如前所述,TSH和胰岛素影响卵泡的生长和分化细胞(27]。发病如脂联素、瘦素和肝细胞生长因子可以调节肿瘤细胞增殖,可能与癌症恶化[9]。增加了瘦素及其受体的表达在甲状腺癌被报道48]。其与肿瘤侵犯和生物行为也证明(48]。然而,发现体重指数之间存在负相关,肿瘤侵袭和淋巴结的转移临床病理的队列研究(9]。进一步的研究是必要的,以确定BMI和甲状腺癌的结果之间的关系。
3.5。抗糖尿病的药物和甲状腺癌的风险
根据先前的研究,癌症风险metformin-treated患者相似的病人不接受药物治疗糖尿病49]。二甲双胍降低增长刺激胰岛素和甲状腺癌的抑制增长在体外(50]。有几种机制提出了二甲双胍的抗肿瘤效应,如增加活化蛋白激酶信号通路和直接影响免疫能力51]。
磺酰脲类药物与死亡率增加有关(HR = 1.3;95%置信区间:1.1—-1.6)[52]。癌症的死亡率翻了一番胰岛素用户相对于二甲双胍(HR = 1.9;95%置信区间:1.5—-2.4)[52]。癌症风险增加每年估计有20%的胰岛素治疗(53]。增加循环胰岛素水平可能增加癌症风险的另一个解释与磺酰脲类药物和胰岛素治疗(51]。正如上面提到的,高胰岛素水平和相关的igf - 1轴的变化可能与癌症有关的发展。甘精,长效胰岛素模拟,可能有更高的癌症风险与人类胰岛素相比51]。这可能是由于长时间绑定igf - 1受体,导致有丝分裂活动增加(51]。据我们所知,还没有人研究证实胰岛素和磺酰脲类治疗甲状腺癌之间的联系(22]。
协会incretin-based疗法和甲状腺髓样癌已被广泛讨论。Glucagon-like pepide-1受体激活促进C-cell核扩散和甲状腺髓样癌在啮齿动物54,55]。目前还没有足够的数据来证实人类incretin-based疗法和甲状腺癌之间的联系(56]。
其他潜在的药物是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)γ受体激动剂,已被证实能促进甲状腺癌细胞的增长和入侵在体外G1期的增加和减少的年代和G2 / M期(57]。但机制尚不清楚。
3.6。慢性血糖和甘油三酯曝光和甲状腺癌的风险
研究表明,男性和女性高甘油三酯水平和增加血糖水平更容易有甲状腺癌(14,58,59]。可能的机制是增加氧化应激。游离脂肪酸和葡萄糖刺激核因子-κB,这就增加了一氧化氮的生产,一个衬底活性氧(ROS) (60]。低水平的ROS调节细胞信号和正常细胞增殖是很重要的。增加活性氧是癌症细胞中观察到14]。然而,最近的一次大规模的群组分析表明,葡萄糖是负相关与甲状腺癌的风险低于50岁的女性,并不是与甲状腺癌风险50岁以上的女性,并与甲状腺癌的风险增加有关男性(61年]。拟议的机制是生殖激素之间的复杂关系,葡萄糖,甲状腺癌。因为该研究缺乏生殖历史和激素使用的详细信息,它无法得出任何结论。总之,当前人类研究显示有争议的血糖水平和甲状腺癌的风险之间的关系。
3.7。维生素D缺乏和甲状腺癌的风险
维生素D缺乏在多达70%的糖尿病患者观察到,虽然还不清楚的原因(22,62年]。维生素D可以促进肿瘤细胞的分化和凋亡[63年]。低维生素D水平降低deiodinase 2,导致细胞内三碘甲状腺氨酸(T下降3)[22]。减少T3浓度在骨骼肌和脂肪组织应会降低葡萄糖转运蛋白4转录,从而导致胰岛素抵抗[22]。减少T3在垂体刺激TSH释放浓度(22]。如前所述,胰岛素抵抗和TSH可能与甲状腺癌。据我们所知,还没有人研究直接证实维生素D缺乏和甲状腺癌之间的联系。
4所示。结论
流行病学研究显示重要的或不重要的糖尿病女性甲状腺癌的风险增加,增加和无意义的或没有变化在糖尿病男性甲状腺癌的风险。结果是有争议的,证据不足以链接糖尿病和甲状腺癌。机制提出链接糖尿病和甲状腺癌包括TSH升高,胰岛素,血糖、甘油三酯、胰岛素抵抗、肥胖、缺乏维生素D,抗糖尿病的药物。然而,这些机制大多是假定从流行病学研究和行动研究提供直接的生物模式仍然稀缺。进一步的研究是必要的确认糖尿病和甲状腺癌之间的关系并探讨底层机制。