文摘
糖尿病血管并发症的一个巨大的负担强加给这个疾病的管理。较高的心血管并发症的发生率和糖尿病之间的不利预后个人发展这类并发症相关的高血糖诱导的氧化应激、内皮功能障碍有关。尽管抗氧化剂可能被认为是有效的治疗药物,以减轻氧化应激和保护内皮,最近的这些药物临床试验表明在这方面治疗效果有限。在最近过去的实验证据表明,内皮细胞的内质网(ER)压力可能是糖尿病血管并发症的重要因素。当前论文思考的可能性ER应激参与内皮功能障碍和糖尿病危害血管并发症。
1。介绍
糖尿病(DM)是一个日益严重的代谢性疾病,仍然是一个领先的全球卫生问题。世界卫生组织(世卫组织)估计,全球目前有3.46亿人受糖尿病影响,预计到2030年,糖尿病引起的死亡人数将翻一番1]。这些数据突出持续研究的重要性和必要性这一大流行性流感预防和治疗新方法。
DM的长期不良影响涉及许多器官系统和与一个复杂的病理涉及大量的次级细胞和亚细胞的变化。虽然糖尿病管理主要集中在控制高血糖症,这种疾病负担的上升主要是相关的血管并发症(2,3]。这反映了冠状动脉疾病的发病率增加4倍,周围性血管疾病增加了10倍,高出3到4倍最终死亡率高达75%的糖尿病患者死于心血管疾病(4]。II型糖尿病I型糖尿病的主要不同,它是伴随着一段时期的高胰岛素血症和特点是迟与早发性高血糖。在I型糖尿病、血管介入(通过内皮功能障碍)由于代谢侮辱/高血糖的发生,而在II型糖尿病,内皮功能障碍起着更直接的作用,加重,而不是引起的高血糖(5]。
高glucose-induced”氧化应激”和“内质网(ER)压力”(这可能是依赖于氧化应激)内皮可能扮演主要角色的心血管临床表现在糖尿病的发生和发展。下面本文将提供证据的内皮功能障碍在糖尿病的分子机制与高血糖的作用/内皮的氧化应激ER应激。
2。内皮功能障碍和血管并发症的糖尿病
内皮细胞的内部腔行所有的脉管系统和作为一个接口之间循环血液和血管平滑肌细胞(VSMCs) [6]。除了关键参与者在血管生成过程中,这些动态结构可以积极调节基底血管张力和血管反应性在生理和病理条件下。他们应对机械部队和神经体液的介质通过释放各种放松和收缩等因素一氧化氮(NO)和内皮7]。之间的平衡和血管舒张血管收缩是由内皮,维护和这种平衡的破坏会导致内皮功能障碍,导致动脉壁损伤(8,9]。内皮细胞还负责维护血液流动,恢复血管壁完整性(受伤),以避免出血[7]。内皮细胞衍生因素也至关重要VSMC生长和炎症介质(10]。
损失函数/调节内皮功能(内皮功能障碍)基底状态或激活后可能是一个关键的启动因素发展糖尿病微和macrovascular疾病(2,11]。血糖水平仍然是主要的糖尿病和心血管疾病之间的联系。在糖尿病患者和正常人,葡萄糖耐量测试的结果显示快速丧失肱动脉endothelium-dependent vasodilatation-with快速恢复正常受试者和糖尿病患者的缓慢复苏12]。这强调,即使是在刻意,餐后血糖暴露在过高会扰乱endothelium-dependent调节血流量(13]。
在糖尿病微血管并发症包括视网膜病变、肾病、神经病变,而macrovascular并发症表现在缺血性心脏病,中风,和周围性血管疾病3,14]。”异常的“血管生成(内皮细胞)的主要功能之一是这些糖尿病血管并发症的主要原因(15]。然而,必须指出糖尿病血管并发症异常/改变血管生成可能是由于过度血管生成(视网膜病变、肾病)或缺乏血管生成(伤口愈合受损,受损的抵押品血管形成,神经病变,胚胎血管病变,和移植排斥反应)(15]。
一些糖尿病的研究已经确定了一组分子实体和途径影响内皮功能和报告如何改变内皮功能和内皮细胞衍生因子的变化会导致血管并发症在高血糖的环境。然而,没有截然不同的通路,导致糖尿病血管疾病,由于一个简单的事实:葡萄糖体内平衡的失调(糖尿病)的定义特征本身可以发生在缺乏或胰岛素的存在,更不用说其他频繁共病的疾病,如高血压和肥胖。因此,细胞过程潜在的内皮功能障碍尚未清楚,和多个机制可能参与其中。更好的理解内皮功能障碍在糖尿病环境会帮助寻找新方法在糖尿病血管疾病的预防和治疗。
3所示。内皮功能障碍在糖尿病的病因
II型糖尿病的特点是三个主要的代谢紊乱(触发器):(1)高脂血症早,(2)高胰岛素血症,(3)高胰岛素血胰紧随其后β细胞失败导致高血糖(16]。这些代谢障碍充当“触发”最终导致内皮功能障碍通过不同的“中介”分子的影响17- - - - - -19]。在临床环境中可能很难验证有多少损坏造成的内皮功能障碍,这些代谢变化。然而,一些证据指出,“氧化应激”引起的这些代谢变化在内皮功能障碍中扮演着重要角色7,20.]。
在这些代谢变化高血糖一直被认为是主要原因在糖尿病血管疾病的发病机理和其他并发症。高血糖诱导增加葡萄糖氧化和线粒体超氧化物阴离子反过来导致DNA损伤和激活的聚(ADP核糖聚合酶(PARP))作为修复酶(16,21]。PARP-induced ADP核糖基化磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)然后把葡萄糖的糖酵解途径选择先进的生化途径导致增加糖化终端产品(年龄),己醣胺、多元醇通量和激活蛋白激酶C亚型的经典,被认为是高血糖诱导的细胞损伤的介质(16,21- - - - - -25]。虽然有几个不同的通路参与hyperglycemia-mediated内皮功能障碍,有证据表明,所有这些不同的通路/机制引起的高血糖导致相当大的一代的活性氧(ROS),负责氧化应激;然而,葡萄糖代谢可能不是一个要求ROS的生成(26]。氧化应激或增加活性氧的水平在生物系统已知的发生是由于增加ROS-generating系统的活动和/或减少抗氧化防御机制(27]。过度ROS所以可以加重形成促进活化细胞损伤的生化途径(自氧化葡萄糖的形成时代,多元醇通路的激活,并刺激类二十烷酸代谢),首先启动活性氧生成高血糖反应,从而完成一个恶性循环28)(图1)。
过多的活性氧生成已知影响内皮一氧化氮合酶(以挪士)活动,没有生产从而影响endothelium-dependent血管舒张(23]。高血糖诱导氧化应激也被与增加内皮细胞凋亡有关在体外和在活的有机体内(29日]。几种抗氧化剂治疗改善或正常化endothelium-dependent反应被发现不同型号的糖尿病和高血糖以及显著降低高血糖诱导细胞凋亡(28- - - - - -30.]。实验和临床证据因此建议受损内皮功能在糖尿病条件和确定高血糖和/或hyperglycemia-mediated氧化应激作为心血管病理条件的主要诱发因素,(7,27,28]。
4所示。内皮功能障碍的分子基础Diabetes-Current理解
内皮细胞有多种生理功能,因此在内皮细胞功能改变可能会影响一个或多个系统,同时或在不同的时间段7]。因此,增加或减少的内皮闲暇的化学信使和/或改变任何内皮闲暇的功能可能导致内皮功能障碍的发展(7]。
在I型糖尿病患者中,可怜的血管舒张的报道,增加血液水平的血管性血友病因子(vWF) thrombomodulin, selectins, IV型胶原蛋白等指标的内皮细胞功能障碍(7]。这些病变可以引起血管改变,是支持疾病的进展情况。endothelin-1 (ET-1),内皮细胞产生的一种强有力的血管收缩剂和促分裂原VSMCs行事,在高血糖的/糖尿病条件显著增加,血管疾病的发展中起着至关重要的作用[31日,32]。此外,蛋白激酶C (PKC)的激活增加,血管紧张素ⅱ(ANG-II),增加水平先进的糖化终端产品(年龄),增加纤溶酶原活性物inhibitor-1 (PAI-1)等等与内皮功能障碍在糖尿病。
增加炎症激活还与糖尿病血管并发症(5]。人类主动脉内皮细胞(HAECs)暴露在瞬态高血糖有展出NF p65亚基的表观遗传变化κB基因,增加表达单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)、白细胞介素- 6 (il - 6)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)33,34]。同时,增加可溶性形式的VCAM-1和ICAM-1(白细胞粘附分子)在糖尿病患者观察到,与心血管疾病风险增加有关35,36]。此外,有一个温和的海拔在糖尿病和动脉粥样硬化患者血浆c反应蛋白水平,这可能是轻度血管的慢性炎症的表现37- - - - - -40]。
在体外和在活的有机体内研究表明以挪士的活动和一代的一氧化氮(NO)在内皮细胞暴露于显著降低高血糖的环境(7,9,23,41]。已经证明,老鼠微血管内皮细胞(MMECs)开发氧化应激后暴露于高葡萄糖(42]。NADPH氧化酶激活高葡萄糖和活性氧的主要来源(尤其是),这种激活可以促进以挪士解偶联H和更高的生产2O2和过氧化物。多余的也可以解渴从而减少其生物利用度导致减少endothelium-dependent血管舒张(43- - - - - -45]。报告还提出,高血糖诱导生产是伴随着增加激活的结果没有形成诱导NOS(间接宾语)21]。的也没有产生过氧亚硝基反应,一个强大的氧化剂,进而做出显著贡献的内皮功能障碍(46- - - - - -48)(图1)。过氧亚硝基氧化四氢生物蝶呤(BH4),一个重要的代数余子式的监管以挪士在内皮细胞和伊诺水平,及其水平是影响急性升高血浆葡萄糖(21,42,49- - - - - -51]。黑洞4众所周知,稳定二聚的形式的号,否则会保持作为一个单体(21,52- - - - - -54]。黑洞4因此内皮功能的维护,最重要的事件,它已被证明是影响早期人类和老鼠在II型糖尿病44,55]。
最近的证据表明,高血糖诱导内皮细胞功能障碍可能继发于增加氧化压力和随之而来的ER应激(56,57]。虽然氧化应激可以诱导ER应激,目前还不清楚是否这些细胞反应因果关系或两个独立的高葡萄糖暴露的影响。本文以下部分的深思的可能作用ER应激在糖尿病患者内皮功能障碍的环境。
5。ER应激:一般概述
除了发挥关键作用作为一个中央真核膜性细胞器,形成与核被膜的外膜的连续性,并负责合成、折叠、和成熟的膜分泌蛋白质,脂类的生物合成,和钙存储、内质网(ER)作为主要质量控制中心和信号转导的实体,可以感知和应对变化在细胞内稳态58,59]。intra-ER环境提供了一个Ca2 +——丰富、独特的氧化环境,这是至关重要的为二硫化物键的形成和蛋白质折叠和组装成精确的本地构象运输到高尔基体舱前(58,59]。此外,蛋白质折叠的准确性也进行许多Ca2 +端依赖分子陪伴,稳定蛋白质折叠中间体(60]。
入口的多肽链,合成,ER仍主要变量,迅速改变以应对不同的细胞过程,持续环境,和细胞的生理状态61年,62年]。因此ER必须高度接受这些变化和批判性回应的最佳利益维护细胞完整性和正常功能。ER的正常生理状态是挑战的涌入新兴的多肽的处理能力超过ER (ER应激)[63年]。在这种情况下出现的越来越多的细胞反应的蛋白质内ER通过一组复杂的集成信号通路的激活继电器信息从ER细胞质和细胞核,旨在恢复正常的ER和细胞功能63年- - - - - -65年]。事实上,一个细胞的生命和死亡的决定是由这些途径取决于ER应激是否解决。这些通路,称为展开的蛋白质反应(UPR)或ER应激反应因此正常的细胞内稳态的关键生物的发展,和也扮演着重要的角色在许多疾病如糖尿病的发病机制,肥胖、炎症、心血管疾病,病毒感染,神经衰弱,癌症64年,66年- - - - - -71年]。
UPR吸引缓解ER应激通过(1)转录诱导UPR基因(例如:监护人提高折叠能力),(2)平移衰减的全球蛋白质合成(降低ER工作负载,从而进一步减少生产错误折叠的蛋白质),最后(3)ER-associated退化(ERAD,删除和清晰的展现蛋白质从ER腔)(65年]。这三方的响应模式确保了,如果压力反应不足以恢复ER环境(ER应激仍未得到解决与适当的蛋白质折叠的环境不佳),细胞注定程序性细胞死亡/凋亡[66年,72年- - - - - -74年]。在分子水平上的三个主要近端换能器ER应激是:(1)protein-kinase-like ER激酶(活跃),(2)肌醇需要蛋白1 (IRE1),和(3)激活转录factor-6 (ATF6) [65年)(图2)。
活跃,一个ER跨膜,使二聚和经历trans-autophosphorylation ER应激。活动从活跃磷酸化的磷酸化α真核翻译起始因子2α亚基(eIF2α),导致减少了8月起始密码子的识别,转化衰减,从而降低ER的展开的蛋白质(53,60,63年]。确保平动衰减逆转ER应激后松了一口气,信使rna编码基因的翻译如激活转录4 (ATF4) eIF2的低要求,是增强61年]。ATF4然后诱发增长逮捕和DNA damage-inducible protein-34 (GADD34),进而新兵蛋白质phosphatase-1 (PP1)脱去磷酸PERK-phosphorylated eIF2α因此扭转平移衰减(61年,75年)(图3)。
广泛表达ER跨膜糖蛋白IRE1,独特之处在于它既包含激酶和胞质域内切核糖核酸酶活动76年]。齐聚反应和trans-autophosphorylation IRE1 ER应激激活endoribonucleolytic活动,然后专门将x - box的基因内区结合蛋白1 (XBP1) mRNA生成一个成熟XBP1 mRNA (77年]。这XBP1 mRNA的新开放阅读框编码376 aa蛋白质和c端转录激活域然后把原子核,引起众多ER应激反应基因(61年,76年- - - - - -78年)(图3)。
ATF6 (670 aa),尽管一个ER跨膜活跃和IRE1等存在二聚体(α和β)在缺乏ER应激(61年- - - - - -63年,65年]。ER应激促进的单体的形式的易位ATF6 (~ 90 kDa)高尔基腔在哪里S1P和S2P的蛋白酶裂解,产生氨基端胞质(50 ~ 400 aa, kDa)片段,把原子核和驱动许多ER应激反应基因的激活61年- - - - - -63年,65年)(图3)。
虽然活跃,IRE1 ATF6有效相关信息传递到细胞核在ER应激有关错误折叠蛋白质的积累,主调节器和传感器或ER应激似乎是葡萄糖调节蛋白78 (GRP78) (65年]。GRP78作为活跃的负面调节器,IRE1, ATF6互动与这些蛋白质的细胞腔的域没有压力。展开蛋白质的积累在ER导致GRP78的释放(结合的蛋白质)的传感器之后,后续的激活UPR [61年,66年]。虽然GRP78离解形成活跃和IRE1许可他们的二聚作用和激活,释放的GRP78二聚的ATF6允许其易位的高尔基腔受到intramembrane蛋白质水解(正如前面所提到的79年,80年)(图3)。
在环境压力导致无法解决,导致连续展开的蛋白质的积累,UPR的目的从prosurvival齿轮模式转换到一个proapoptotic模式(65年]。虽然著名的NF等途径κB信号物信号通路,p38MAPK途径中扮演着重要角色IRE1-mediated启动细胞凋亡,每种途径或相声的贡献他们之间需要进一步澄清实验(59]。proapoptotic砍/ GADD153调节ATF4的下游,这反过来会使凋亡bcl - 2,支持线粒体细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶活化,最终细胞凋亡(81年]。
6。ER压力和内皮功能障碍Diabetes-Possible链接
ER的UPR扮演重要角色压力和胰岛细胞生存和功能(82年]。错误折叠的积累突变胰岛素(I型糖尿病)在胰腺的ERβ肽引起慢性ER应激(83年]。活跃overactivation在这种情况下和缺乏(活跃抑制剂),这是必要的翻译在脱抑制衰减引起的活跃,导致胰腺β细胞凋亡,导致I型糖尿病(84年,85年]。此外,有缺陷的胰岛细胞增殖和ER应激细胞凋亡增加观察在PERK-deficient老鼠在出生后不久就被发展成严重高血糖(86年]。而老鼠高脂肪饮食heterozygous-targeted活跃衬底的突变,eIF2α展览,葡萄糖耐受不良,老鼠eIF2的纯合子突变α磷酸化网站(Ser51Ala)死于在产前糖尿病和胰腺癌β细胞缺乏症(70年,87年]。肥胖、2型糖尿病的主要原因之一,唤起周组织中ER应激激活IRE1-induced JNK-dependent IRS1丝氨酸磷酸化,从而导致胰岛素抵抗[88年]。虽然IRE1α−−和XBP−−/基因敲除小鼠不可行,XBP + /−已知老鼠表现出胰岛素抵抗和2型糖尿病(88年- - - - - -90年]。
上述证据,虽然暗示可能的ER应激在糖尿病的发展的作用,并没有阐明ER应激的作用在血管并发症和UPR高血糖。ER、对葡萄糖敏感可用性取决于血糖水平对蛋白质折叠过程所需的能源供应(91年]。内皮细胞,总是暴露在海拔和减少血的营养,非常有活力,细胞新陈代谢活跃,大量的蛋白质合成,极易ER应激(92年]。内皮细胞尤其不能忍受持续的高葡萄糖曝光,从而发起ER应激在糖尿病环境(93年]。然而,现在还不清楚内皮功能障碍在应对高葡萄糖水平发生二次氧化应激增加和伴随的ER应激增加,反之亦然。
6.1。高Glucose-Induced氧化应激和ER Stress-Double小幅剑,一边更清晰吗?
一些研究显示,高血糖诱导氧化应激导致显著的内皮功能障碍和血管并发症糖尿病(简要回顾了小标题下内皮功能障碍在糖尿病的病因和内皮功能障碍的分子基础Diabetes-Current理解、摘要)。虽然有一些研究表明glucose-induced ER应激是独立于氧化应激在内皮细胞(94年),大量的证据表明氧化应激诱发ER应激,反之亦然(91年,95年]。自从ER维护一个氧化环境有利于蛋白质折叠和成熟,增加蛋白质合成和蛋白质折叠负载响应高血糖会导致活性氧的积累(96年]。为了限制活性氧的积累,活跃通路被激活抗氧化剂程序(包括谷胱甘肽)尽管ATF4和NRF2激活(96年]。Hyperglycemia-mediated活跃通路的变化可能因此导致活性氧积累由于受损的抗氧化反应。最近,paraoxonase-2 (PON2),一个ER-resident酶,是减少ROS生成,从而缓和ROS-activated ER压力和减少细胞凋亡内皮细胞(97年,98年]。
如前所述,UPR首先旨在恢复细胞内稳态控制错误折叠蛋白质的积累的。尤其是GRP78, ER应激伴侣蛋白,葡萄糖浓度和敏感是诱导内皮细胞(99年]。ER应激诱导物如thapsigargin和已知衣霉素诱导GRP78表达内皮细胞(92年]。GRP78感应也可以保护人类内皮细胞氧化应激细胞损伤(One hundred.]。
NADPH氧化酶,活性氧的主要来源内皮细胞被激活在存在高葡萄糖减少伴随的一代没有(26,42- - - - - -44,101年,102年]。Nox1 / Nox2激活(产生超氧化物阴离子)在高葡萄糖暴露会导致有害的ROS水平的形成可以救助没有形成ONOO−并导致以挪士解偶联(103年]。另一方面,Nox4(保护和生产H2O2既定的)激活导致活性氧的生产控制扮演着一个重要的角色在内皮细胞信号和血管舒张103年]。NADPH氧化酶(Nox1 / Nox2)激活可能链接ER应激和氧化应激的高glucose-induced凋亡内皮细胞(104年]。Nox2活化和氧化应激进一步放大切/ GADD153归纳,进而促进细胞凋亡。报告显示,切诱导和细胞凋亡作为一个ER应激反应是减少Nox2-deficient老鼠从而防止肾脏功能障碍(104年]。这可能是真的高glucose-exposed内皮细胞Nox2激活显示诱导细胞凋亡(105年]可能可能通过激活CHOP-mediated ER应激反应。
高glucose-induced ROS生成破坏Ca2 +体内平衡导致泄漏的Ca2 +从ER腔95年,106年]。如前所述,intra-ER Ca2 +水平是至关重要的,因为许多ER陪伴取决于Ca2 +为他们的活动(60]。减少intra-ER Ca2 +可以损害UPR导致ER应激情况不是解决当细胞必须最终决定接受细胞凋亡(105年]。在内皮细胞暴露于高葡萄糖,扰乱了Ca2 +体内平衡,由于活性氧生成,可以唤起一种凋亡反应可能引起ER应激反应介质(107年]。此外,在胞质钙增加2 +浓度还可以刺激线粒体ROS生成通过各种机制(95年]。增加线粒体钙2 +加载可以产生ROS作为电子传递链的副产品,可以调节细胞色素c的释放和细胞凋亡108年]。Ca2 +也可能刺激克雷布斯循环内皮细胞从而提高啊2消费和ROS生成(109年]。Ca2 +——以挪士的诱导刺激可以产生大量的没有,可以与超氧化物阴离子形成ONOO反应−,从而氧化黑洞4和促进以挪士解偶联(106年]。
6.2。高血糖诱导内皮细胞Apoptosis-Role ER应激
ER应激反应传感器启动细胞凋亡一旦解决压力尚未实现。然而,在这一点上“凋亡开关”被激活以应对压力尚未阐明。ER反应的蛋白质(适应、报警和细胞凋亡)主要是通过IRE1介导的(59]。IRE1激活导致XBP1的激活(适应),肿瘤坏死因子receptor-associated因子2 (TRAF2) TRAF2(通过NF报警κB),物和p38MAPK通路(通过ASK1细胞凋亡和caspase-12) (59,73年]。内皮细胞对葡萄糖的暴露,glucose-mediated高氧化应激在内皮细胞被激活ASK1 [110年,111年]。ASK1也会导致没有缺陷(内皮细胞功能障碍在糖尿病的一个标志)通过调节以挪士(112年]。氧化剂stress-mediated ASK1激活凋亡的差别会导致对这些基因bcl - 2,线粒体膜电位的影响,和激活半胱天冬酶的级联(113年]。如前所述切/ GADD153激活细胞凋亡的表达下调bcl - 2 (81年]。bcl - 2是减少高glucose-exposed内皮细胞可能导致细胞内年龄的增加(内皮细胞功能障碍在糖尿病的特征水平)(114年,115年]。连接ASK1的调制和bcl - 2在高血糖水平,ER应激反应可能发挥重要作用在内皮细胞功能障碍在糖尿病。
它已经表明,高葡萄糖人类内皮细胞的凋亡通过顺序激活物和caspase-3 [116年]。研究表明caspase-12,细胞凋亡的ER应激反应的中介,可以激活caspase-3 [73年]。阻塞物和caspase-3文化活动在人类内皮细胞高glucose-exposed阻止高glucose-induced凋亡[116年]。此外,维生素C治疗(抗氧化剂)在这些高glucose-exposed细胞[物水平降低116年]。鉴于ER应激反应的作用物caspase-12激活,高glucose-induced ROS generation-mediated增加内皮细胞凋亡的激活物和caspase-3活动及其与物的封锁/ caspases-3逆转或抗氧化剂治疗表明,ER应激可能扮演了一个重要的角色在内皮细胞功能障碍在糖尿病。
肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子α),物的另一个已知的激活途径,诱导内皮细胞凋亡,是由高glucose-induced激活氧化应激(117年- - - - - -120年]。肿瘤坏死因子α可以反过来产生活性氧和降低激活以挪士(121年]。肿瘤坏死因子α激活和绑定到其受体TNFR1招募TRAF2 NF的主要下游激活κB,物,还反过来决定细胞死亡和生存决策(120年]。增加TRAF2的水平已被证明在高glucose-exposed内皮细胞(122年]。TRAF2,已知ER应激诱导IRE1介导UPR可以ER应激的作用的一个重要环节在内皮细胞功能障碍在糖尿病。
抑制活跃,从而抑制eIF2α磷酸化和返回ER在强调细胞内稳态84年]。转染可能显著降低视网膜内皮细胞的凋亡减少信使rna和蛋白质水平的排骨和肿瘤坏死因子α在糖尿病大鼠视网膜,从而减少视网膜血管渗漏(123年,124年]。如胰腺的情况β肽(85年内皮细胞),长期接触高葡萄糖水平的收入可能会减少导致ER stress-mediated内皮细胞功能障碍在糖尿病。
6.3。内皮细胞对胰岛素的反应Diabetes-Role ER应激
细胞胰岛素抵抗可能是选择性的性质和范围对某些细胞系统和可能不同的代谢,促有丝分裂的,pro-survival,血管胰岛素的行动16]。保护作用的胰岛素,包括它可以防止细胞凋亡和刺激生产的(125年,126年]。胰岛素抵抗的作用在血管内皮细胞的疾病很不清楚。
蛋白质折叠的增加需求和信号包括钙和活性氧诱导的UPR导致基因的转录的产品装入炎症反应。过多的葡萄糖可以进一步提高UPR和炎症,导致胰岛素抵抗和细胞凋亡。ER应激response-conferred胰岛素抵抗在内皮细胞也可以进一步促进炎症压力信号和导致的代谢恶化与II型糖尿病和心血管疾病相关。物和激酶(IKK)被激活(通过一个依赖IRE-1-alpha时尚),除了促炎的基因,在对这些细胞ER应激反应(82年,127年]。激活物IRS-1磷酸化丝氨酸残基,从而抑制它,总胰岛素信号通路。这反过来会导致胰岛素抵抗通过缺陷下游信号(导致少AKT激活和低生产)(82年,128年]。
7所示。潜在的治疗策略
研究了可能的高血糖诱导ER应激和内皮细胞功能障碍之间的关系。鉴于氧化应激和ER压力之间的关系,可能第一线的治疗会使用生物和药物可用抗氧化剂。Thioredoxin-1 (Trx1),一个广泛的研究了抗氧化剂,生长调节剂,和抗凋亡蛋白相互作用和抑制ASK1活动(27),ER的主要介质与压力相关的凋亡反应。最近,据报道,高血糖诱导氧化应激主要是由于感应Trx1抑制蛋白(TXNIP)的内源性抑制剂Trx1活动,导致抑制Trx1[的抗氧化功能129年]。TXNIP绑定Trx1进一步减少Trx1绑定的能力有效地与其他蛋白质的合作伙伴,如Trx1 ASK-1从而减少凋亡属性(129年]。的研究是必要的调查的角色Trx1和TXNIP ER应激反应的诱导内皮细胞的高血糖。
保护或恢复ER函数可能治疗。某些小分子(化学陪伴)如4-phenylbutyric酸和taurine-conjugated熊去氧胆酸被发现显著降低磷酸化的活跃和IRE1α改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性130年]。白藜芦醇四聚物的形式(vaticanol B)表现出抑制UPR的能力和炎症反应,减少蛋白质折叠加载和维护膜完整性从而防止ER应激细胞凋亡(131年]。Salvianolic酸B最近被证明保护内皮细胞氧化应激损伤的感应GRP78 [One hundred.]。Salubrinal-induced脱磷酸化的eIF2α显示保护细胞免受ER应激细胞凋亡(132年]。
ERAD涉及Ubiquitin-26S蛋白酶体降解途径的标签和退化晚期的蛋白质。ubiquitin-proteasome系统途径消除效率展开的蛋白质可能决定细胞命运的(133年]。妥协ERAD / ubiquitin-proteasome系统意味着即使有检查通过ER应激反应的蛋白质的合成,细胞无法摆脱积累错误折叠的蛋白质。这就意味着自ER应激不能以解决了细胞凋亡。众所周知,高血糖损害蛋白酶体功能(134年]。ubiquitin-proteasome系统的功能的丧失和持续积累ER的展开的蛋白质可能是“凋亡开关”,当打开要求细胞从prosurvival模式切换齿轮proapoptotic模式。因此受损ERAD / ubiquitin-proteasome系统将发挥重要作用在高血糖诱导ER应激和内皮细胞功能障碍。治疗策略的改善功效ubiquitin-proteasome系统因此可能从糖尿病危害提供保护内皮细胞功能障碍和氧化应激。
8。结论
总之,当前提出的角色diabetes-mediated ER应激的内皮细胞功能障碍在糖尿病和伴随心血管疾病。这些可能高血糖诱导ER应激和氧化应激之间的联系提供了前提进行额外试验建立一个统一的分子机制,从而确定一个潜在的治疗目标在减少在糖尿病血管并发症。说明的分子机制也可能扩展到其他病理条件ER应激和氧化应激可能起到关键作用。因此直接回应当前的纸将测试潜在的治疗药物(抗氧化剂和/或化学监护人)可能有助于长期恢复内皮细胞启动的内生能力和ER应激反应,以应对高glucose-induced蛋白质错误折叠,恢复体内平衡,和逃避凋亡。
需要更多的研究来建立一个时间ER应激蛋白的表达变化在糖尿病环境。可能在早期糖尿病内皮细胞可能弥补ER强调,在后期与高血糖相关先进的糖尿病这些补偿机制失败导致内皮细胞功能障碍和相关并发症。此外,研究需要足够的血糖控制是否程度或高血糖持续时间可能调节ER的表达压力传感器。
缩写
| 年龄: | 高级糖化终端产品 |
| ANG-II: | 血管紧张素ⅱ |
| ASK1: | 细胞凋亡信号调节激酶1 |
| ATF4: | 激活转录4 |
| ATF6: | 激活转录factor-6 |
| 黑洞4: | 四氢生物蝶呤 |
| 切: | CCAAT / -enhancer-binding蛋白质同源蛋白质/ GADD153 |
| 糖尿病: | 糖尿病 |
| eIF2α: | 真核翻译起始因子2α |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| 呃: | 内质网 |
| ERAD: | ER-associated退化 |
| ERSR: | ER应激反应 |
| ET-1: | Endothelin-1 |
| GADD153: | 增长逮捕和DNA Damage-inducible蛋白质- 153 /切 |
| GADD34: | 增长逮捕和DNA Damage-inducible protein-34 |
| GAPDH: | 磷酸甘油醛脱氢酶 |
| 谷胱甘肽: | 谷胱甘肽 |
| HAECs: | 人类主动脉内皮细胞 |
| ICAM-1: | 细胞间粘附molecule-1 |
| IKK: | 我κB激酶 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| IRE1: | Inositol-requiring蛋白1 |
| 物: | c-Jun N末端激酶 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| NFκB: | 核因子k B |
| 没有: | 一氧化氮 |
| : | 超氧化物阴离子 |
| ONOO−: | 过氧亚硝基 |
| PAI-1: | 纤溶酶原活性物inhibitor-1 |
| PARP: | 聚ADP核糖聚合酶 |
| 好处: | Protein-kinase-like ER激酶 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| PP1: | 蛋白质phosphatase-1 |
| ROS: | 活性氧 |
| TNFR1: | 肿瘤坏死因子αreceptor-1 |
| 肿瘤坏死因子α: | 肿瘤坏死因子α |
| TRAF2: | TNF receptor-associated因子2 |
| Trx1: | Thioredoxin-1 |
| TXNIP: | 硫氧还蛋白相互作用的蛋白 |
| UPR: | 展开的蛋白质反应 |
| VCAM-1: | 血管细胞粘附molecule-1 |
| VSMCs: | 血管平滑肌细胞 |
| vWF: | 血管性血友病因子 |
| 人: | 世界卫生组织。 |
承认
作者感谢的支持卡塔尔基金会的资助国家重点研究项目(NPRP)批准号08-165-3-054。b .岜沙和s·m·塞缪尔造成同样的手稿。