和受体引起Serotonin-Induced血管功能障碍在糖尿病

文摘

虽然受体调节正常动脉的收缩5 -羟色胺(5 ht),在其他一些心血管疾病,5 -羟色胺受体亚型导致显著增加收缩。我们假设加强糖尿病患者的动脉收缩5 ht是由增加的贡献从多个5 ht受体亚型。我们比较反应选择性5 ht受体受体激动剂和5 ht受体亚型的表达(,,)在非糖尿病患者主动脉(ND)与2型糖尿病小鼠(DB, BKS.Cg -Dock7^米+ / +Lepr^db/ J)。5 ht,(TCB2和BRL54443)(norfenfluramine和BW723C86)受体受体激动剂浓度产生明显的ND动脉收缩增加DB动脉。ND和DB动脉收缩受体激动剂。MDL11939,受体拮抗剂,LY272015受体拮抗剂,减少动脉收缩从DB - 5 ht ND以上。的表达,,受体亚型在ND和DB相类似。抑制ρ激酶5 ht和减少收缩和受体受体激动剂在ND和DB。我们得出结论,与其他心血管疾病,提高糖尿病患者的动脉收缩5 ht并不是因为多个5 ht受体亚型的表达的变化。

1。介绍

血管反应5 -羟色胺(5 ht)、神经体液因子释放激活血小板与大冠状动脉和脑动脉血管痉挛,取决于多个因素,包括绑定不同的受体亚型,物种,性,和容器大小(1- - - - - -5]。网络对5 -羟色胺在大多数血管床之间的平衡对内皮细胞和血管平滑肌的影响。5 -羟色胺刺激血管扩张的物质,如一氧化氮的释放通过激活内皮细胞受体。在大多数的动脉,serotonin-induced收缩是由血管平滑肌受体,激活了ρ/ρ激酶途径调节肌球蛋白轻链的磷酸化磷酸酶和肌球蛋白轻链(5,6]。虽然,,受体亚型表达在正常小鼠的脉管系统(7,8),唯一的贡献受体被解决(4,5]。

确定的特定受体亚型调节血管反应可能破解的关键机制导致收缩反应增强5 -羟色胺在多种心血管疾病。尽管激活主导的受体在正常动脉(4,5),表达和其他羟色胺受体亚型(主要的函数和)是调节在高血压和动脉粥样硬化导致更大的收缩5 -羟色胺(7- - - - - -13]。我们之前和其他人表明动脉收缩对5 -羟色胺显著增加在1和2型糖尿病模型14- - - - - -17]。虽然收缩增加5 -羟色胺可以调解,在某种程度上,通过减少一氧化氮的生物利用度,这种机制本身并不能解释标记hypercontractile心血管疾病的许多模型中观察到的响应(18]。RhoA /ρkinase-mediated收缩增加5 -羟色胺在糖尿病患者动脉,但增强收缩不是因为改变RhoA或ρ激酶的表达,调节钙敏感性的收缩蛋白(16,17]。一个备择假设,可能占显著增加serotonin-induced收缩是特定的5 -羟色胺受体亚型的表达上调在糖尿病患者增加的大小收缩。尽管一个报告发现肠系膜动脉的受体表达增加糖尿病大冢Long-Evans德岛肥老鼠(19),其他的作用在调节血管功能障碍在糖尿病患者的5 -羟色胺受体亚型从来没有检查。为了解决这个假设,我们比较多5 -羟色胺受体的表达水平与血管的关系反应刻意和糖尿病患者选择性5 ht受体受体激动剂和拮抗剂。

2。方法

2.1。实验模型

动物协议批准,爱荷华市退伍军人卫生保健系统符合保健指南和使用实验动物。男性非糖尿病C57BLKS / J (ND BKS.Cg——的遗传背景米+ / +Lepr^db/ J)和年龄纯合子的瘦素受体缺乏糖尿病(DB, BKS.Cg -米+ / +Lepr^db/ J)小鼠获得杰克逊实验室。在研究中,测量体重和nonfasting血糖水平后安乐死(戊巴比妥钠150毫克/公斤ip)。DB小鼠的体重和血糖水平大于ND老鼠(表1)。

2.2。血管反应性测量

对主动脉进行研究,因为这让我们比较血管反应性和蛋白表达在同一个容器。反应使用以前公布的方法测量主动脉的2]。主动脉被放置在冰冷的柠檬酸缓冲(4.7 118.3更易/ L:氯化钠,氯化钾,CaCl₂2.5,MgSO₄1.2,KH₂阿宝₄1.2,NaHCO₃25日和葡萄糖5),切成环(3 - 4毫米的长度),以及安装在电线连接到一个测力传感器在一个器官浴满克雷布斯(37°C O充气为20%₂,5%的公司₂,平衡N₂)。张力是逐步增加到0.75g在45 - 60分钟。宫缩5 -羟色胺(0.01 - 10μ米);氯化钾(25 - 100毫米);受体受体激动剂:α-methyl-5HT (0.01 - 10μ米),TCB-2(0.001 - 10所示μ0.01米)和BRL54443 (10μ米);受体受体激动剂:norfenfluramine (0.01 - 10μ米)和BW723C86(0.01比1μ米);和受体激动剂:CP93129(0.001 - 10所示μM)进行比较。浓度响应曲线随机除了反应BW723C86或TCB-2总是衡量最后因为他们很难洗掉。对5 -羟色胺的反应在所有研究只有两个测量5 -羟色胺受体受体激动剂每个样本进行测试。的影响和受体拮抗剂,MDL11939 (10海里)(20.),和LY272015 (30海里)(12在收缩),分别取得了5 -羟色胺在主动脉ND和DB老鼠。确定的贡献ρ激酶收缩5 -羟色胺,和和对5 -羟色胺受体受体激动剂,α-methyl-5HT、TCB-2 norfenfluramine,氯化钾以H1152 (1μ米),一个特定的ρ激酶抑制剂(21,22]。测试的角色endothelial-derived收缩血管舒张药物质血清素,研究了内皮的子集是机械被轻轻摩擦缝合的内表面,一氧化氮合酶(NOS)抑制了nitro-L-arginine (LNNA 10μ米),或者环氧酶抑制与吲哚美辛(10μ米)。内皮去除和抑制NOS经没有放松乙酰胆碱(0.1 - 10μ凝血恶烷模拟U46619 M)后收缩。一般来说,两个主动脉环从每个动物被用作控制和两个治疗5 ht受体拮抗剂,ρ激酶抑制剂,LNNA或吲哚美辛。

2.3。免疫印迹分析

在不同的动物,一个主动脉每样例(1)是孤立的,flash在液态氮冷冻,压碎,混合了变性SDS缓冲区之前声波降解法(23]。匀浆旋转离心前2小时(14000×g, 10分钟,4°C)。蛋白质浓度的上层清液由bicinchoninic酸的方法。等量的蛋白质sds - page凝胶电泳分离。使用反阻塞后,进行免疫印迹R(1: 500年,Abcam ab16028,剑桥,MA),反BD生物科学R(1: 500年,556334年),反Abcam R(1: 500年,ab13896),和anti-pan-actin(1: 500年,Sigma-Aldrich A2066)其次是二级抗体结合辣根过氧化物酶。免疫反应性与增强化学发光可视化。墨迹是数字化和规范化为比较肌动蛋白(NIH)形象。

2.4。材料

所有化学品都从Sigma-Aldrich除了购买α-methyl-5HT TCB-2 ((4-bromo-3 6-dimethoxybenzocyclobuten-1-yl)甲胺氢溴酸盐),BRL54443 (5-hydroxy-3 - (1-methylpiperidin-4-yl) 1H吲哚)、BW723C86 (α(-methyl-5) - 2-thienylmethoxy 1H-indole-3-ethanamine盐酸),CP93129 (1, 4-Dihydro-3 - (1、2、3, 6-tetrahydro-4-pyridinyl) 5H-pyrrol [3, 2 -b]pyridin-5-one盐酸盐),MDL119939 (α(-Phenyl-1) - 2-phenylethyl 4-piperidinemethanol)和LY272015 (1 - [(3 4-Dimethoxyphenyl)甲基]2,3,4,9-tetrahydro-6-methyl-1H-pyrido [3、4 -b盐酸)吲哚),从Tocris获得生物科学,H1152 ((S) - (+) 2-methyl-1 - ((4-methyl-5-isoquinolinyl)磺酰)homopiperazine 2盐酸)和U46619获得恩佐生命科学。

2.5。统计分析

数据意味着±SEM。反应的多个环从一个给定的动物治疗同样是平均和““每组代表数量的老鼠。浓度响应曲线比较,重复措施或双向方差分析Bonferroni事后考验紧随其后。电子商务₅₀年代,体重、血糖水平和蛋白表达通过使用一个未配对或成对比较t以及(棱镜)。意义被定义为。

3所示。结果

3.1。增强Serotonin-Induced收缩糖尿病患者的动脉

类似于我们的先前的研究在非糖尿病小鼠5,16,17),5 -羟色胺浓度产生收缩的动脉ND (g在10μ米,,图1(一))。动脉收缩从DB老鼠明显增强5 -羟色胺(g在10μ米,,图1(一))。虽然最大收缩增加,欧共体₅₀在动脉收缩对5 -羟色胺从DB相比ND(表没有不同2)。

确定endothelial-derived因素可影响收缩的作用5 -羟色胺(5,24),内皮移除,NOS与LNNA抑制,或与吲哚美辛环氧酶被抑制。适度放松对乙酰胆碱是受损的动脉从DB的老鼠相比,ND(%放松10点μM: ND与数据库,),但不同的是废除当内皮(%放松10点删除μM: ND与数据库)或NOS与LNNA抑制(%放松10点μM: ND与数据库)。与先前的研究在C57BL / 6小鼠动脉压力(5),内皮去除(ND),数据库)和抑制NOS LNNA (ND),数据库)影响收缩在ND或DB动脉(图5 -羟色胺2(一个)和2 (b))。抑制环氧酶与吲哚美辛也没有影响血清素在动脉收缩从这些ND和DB老鼠(数据未显示)。因此这些DB老鼠的收缩增加5 -羟色胺与物质来源于号或环氧酶的变化。由于内皮收缩似乎没有影响在这些品系小鼠主动脉5 -羟色胺,所有剩余存在内皮细胞进行了研究。

3.2。收缩的动脉选择性5 -羟色胺受体受体激动剂

是否激活特定的5 -羟色胺受体占收缩的差异在糖尿病患者中,我们比较反应几个5 -羟色胺受体受体激动剂。我们首先比较反应α-methyl-5HT(混合,,受体激动剂)。而从ND动脉的反应α-methyl-5HT波澜不惊,动脉从DB老鼠产生显著收缩α-methyl-5HT(图1 (b))。在30个最大收缩μ米α-methyl-5HT在DB(五倍大克,,对ND)相比,ND (克,)。不仅最大收缩增加,浓度响应曲线与减少EC转移₅₀(表2)。

而α-methyl-5HT ND动脉产生适度收缩,动脉没有回应的TCB-2受体受体激动剂(,图1 (c)),或者BRL54443 (,图1 (d))。类似于αTCB-2 -methyl-5HT,收缩DB动脉()和BRL54443 ()明显大于ND (TCB-2最大收缩g *和g;BRL54443g *和克,ND和DB)。一个电子商务₅₀TCB-2和BRL54443不能确定在动脉和老鼠。因此,收缩反应受体受体激动剂在ND温和但坚定地增强糖尿病患者比非糖尿病的动脉。

解决的贡献5 -羟色胺受体激活的回应,我们相比反应ND和DB小鼠的动脉受体受体激动剂、norfenfluramine BW723C86。无论是norfenfluramine还是BW723C86明显从ND小鼠动脉收缩(数据1 (e)和1 (f))。宫缩都受体受体激动剂明显增强小鼠动脉从DB(数字1 (e)和1 (f))。最大收缩norfenfluramine在10μ米是g相比,与BW732C86 g。欧共体₅₀norfenfluramine转移在动脉从DB老鼠相比,ND(表2)。因为动脉BW723C86 ND老鼠没有回应,一个电子商务₅₀不能确定。即使在动脉从DB老鼠,BW732C86不如其他的5 -羟色胺受体受体激动剂(表2)。因此,类似于受体受体激动剂,对特定的反应受体受体激动剂在非糖尿病温和但显著增加糖尿病患者的动脉。

确定5 -羟色胺的收缩增强可能是由于变化的贡献受体,我们相比反应受体激动剂CP93129。CP93129没有合同从ND小鼠动脉(数据未显示),两者形成鲜明对比和受体激动剂,从DB老鼠没有合同CP93129动脉(数据未显示)。因此,这两个和受体而不是受体,在某种程度上,调解收缩从非糖尿病5 ht动脉,增加糖尿病患者的动脉。

3.3。5 -羟色胺受体亚型介导肿瘤收缩非糖尿病和糖尿病动脉

确定5 ht受体亚型调节收缩5 -羟色胺,我们比较特定的受体拮抗剂对响应的影响动脉的ND和DB老鼠。在动脉和老鼠,受体拮抗剂(MDL11939 10海里,),受体拮抗剂(LY272015 30海里,5 -羟色胺(数据)抑制宫缩3(一个)和3 (b))。这两个和受体拮抗剂有更大影响serotonin-induced收缩动脉从DB老鼠(图3 (c),和图3 (d),)。因此,在非糖尿病和糖尿病动脉缺乏瘦素受体小鼠,激活的和5 -羟色胺受体介导收缩。

3.4。5 -羟色胺受体的表达在非糖尿病和糖尿病动脉

来确定是否增强serotonin-mediated从糖尿病患者动脉收缩是由于特定的受体亚型的表达的改变,我们比较的表达,,从非糖尿病和糖尿病老鼠受体动脉(每个)。没有差异的5 -羟色胺受体亚型的表达,调节动脉收缩非糖尿病和糖尿病患者(和受体,数据4 (b)和4 (c))。出乎意料,虽然不出现调解血管收缩5 -羟色胺受体,受体表达小鼠动脉但不不同的ND和DB老鼠(图4(一))。因此,增加特定的5 -羟色胺受体亚型的表达并不占增强收缩从糖尿病患者血清素在动脉。

3.5。ρ激酶在宫缩5 -羟色胺受体受体激动剂的作用

我们的贡献相比ρ激酶在特定的收缩和受体受体激动剂。ρ激酶的抑制H1152减少动脉的收缩和小鼠血清素(图5(一个),)。尽管从ND小鼠动脉收缩受体激动剂,α-methyl-5HT (),受体激动剂,norfenfluramine (),是温和的,两人都被H1152 (1μ米,数据5 (c)和5 (g))。在DB老鼠,H1152动脉收缩减少到5 -羟色胺(图5 (b),)。结合抑制NOS和ρ激酶有相似的效果,独自H1152收缩血清素在动脉ND或DB老鼠(图2 (c))。类似于ND老鼠,从DB小鼠动脉收缩α-methyl-5HT(图5 (d),),TCB-2(图5 (f),),和norfenfluramine(图5 (h),)减少了ρ与H1152激酶的抑制(图5)。因此,选择性的增强收缩和受体受体激动剂介导的,在某种程度上,通过增加ρ激酶激活。

3.6。ρ激酶的作用在应对氯化钾的收缩

除了5 -羟色胺,我们比较动脉收缩ND和DB老鼠与氯化钾receptor-independent膜去极化反应。氯化钾生产浓度依赖的血管收缩和老鼠(图6(一),)。在动脉收缩的大小和类似于对5 -羟色胺的反应。收缩氯化钾的影响和受体拮抗剂、MDL11939 LY272015(数据没有显示)。类似于5 -羟色胺,收缩氯化钾增加动脉从DB老鼠(图6(一),)尽管转变的大小是小于5 -羟色胺(图观察到的是什么6(一))。当我们和其他人曾在非糖尿病动脉(5,25),收缩氯化钾是减少抑制与H1152ρ激酶(1μ米)在动脉ND(图6 (b),(图)和DB老鼠6 (c),)。因此,收缩反应5 -羟色胺受体激活和receptor-independent介导膜去极化,在某种程度上,ρ激酶和增加动脉从DB老鼠。

4所示。讨论

目前的研究表明动脉的收缩增强2型糖尿病的一个模型中对信号通路的变化主要是由于平滑肌收缩蛋白的调节钙敏感性而不是改变endothelial-derived血管活性的因素或特定的5 -羟色胺受体亚型。在非糖尿病和糖尿病老鼠,宫缩5 -羟色胺是由激活的和受体。尽管检测表达水平,不参与收缩的5 -羟色胺受体在ND或DB以来没有回应受体激动剂。的功能受体在这些血管是未知的。内皮异常因素来源于NOS和环氧酶不有助于增强收缩5 -羟色胺因为内皮去除;LNNA和消炎痛不明显影响收缩5 -羟色胺非糖尿病或糖尿病小鼠的主动脉。收缩到所有和受体受体激动剂的增加,抑制作用和收缩转向5 -羟色胺受体动脉从DB老鼠。这发生在缺乏变化的表达受体亚型在DB动脉。5 -羟色胺和收缩和受体受体激动剂减少后的封锁ρ激酶。Receptor-independent DB血管收缩,以氯化钾也增强和调节,部分由于ρ激酶。这些数据支持这样的结论,即ρ激酶调控钙敏感性的变化,而不是5 ht受体表达可能介导hypercontractility糖尿病患者的动脉。

我们的数据表明,除了受体,受体也扮演了一个重要的角色。虽然选择性受体激动剂和拮抗剂取决于浓度,应该指出的是,两者都有α-methyl-5HT和BRL54443亲和其他5 ht受体亚型以及受体(26,27]。出于这个原因,我们也比较对一个更具体的反应受体激动剂,TCB-2 [28]。尽管在受体特异性差异,从糖尿病小鼠动脉生成的类似的收缩受体受体激动剂。相比之下,尽管类似的亲和力在培养细胞受体(29日,30.),收缩受体激动剂norfenfluramine BW723C86远远大于收缩,但被瓦类似报道和同事(4,31日]。norfenfluramine和BW723C86亲和力和受体(26]。尽管类似绑定相似,差异的大小收缩norfenfluramine和BW723C86突出问题外推的结合亲和力源于细胞系统完整的动脉。直接比较可能不是有效的因为单独绑定关联不确定完整的兴奋剂组织的整体效能。因为潜在的非特异性的影响,我们利用低浓度和多个结构不同的受体受体激动剂和拮抗剂。考虑到这些限制,我们的研究还为角色提供强有力的证据和受体,而不是在宫缩5 -羟色胺受体动脉来自非糖尿病和糖尿病小鼠。发展更多的选择性受体激动剂和拮抗剂或与目标基因缺失小鼠特定的5 -羟色胺受体亚型将提供有价值的工具,进一步确定受体亚型介导hypercontractions糖尿病患者的动脉。

血管反应血清素随容器大小、组织的动脉来源,和受体亚型。虽然在目前的研究中,老鼠主动脉到一个特定的没有回应受体激动剂,serotonin-induced人类胸廓内的收缩(32),冠状动脉(33),而颞动脉(34部分)介导的激活受体。变异的基因编码受体导致收缩5 ht的大小在人类动脉(34]。小鼠的遗传变异也可能导致反应明显的现在和以前的研究非糖尿病小鼠的动脉。尽管最初来源于Black6应变,在这些研究中使用的非糖尿病老鼠C57BLKS / J,背景BKS.Cg -应变米+ / +Lepr^db/ J。宫缩到5 ht在非糖尿病大C57BL / 6 J C57BLKS / J小鼠相比,被激活的调节受体,调制了一氧化氮释放内皮细胞内以挪士(4,5,17]。收缩的大小的差异,特定受体亚型的贡献,和角色对5 -羟色胺的内皮非糖尿病C57BLKS / J小鼠在当下研究可能与鼠标应变的差异有关。差异的大小收缩5 ht出现特定的自收缩氯化钾相似在C57BL / 6 J和C57BLKS / J株[5]。应变的差异血管反应并非史无前例。动脉血压,动脉粥样硬化血管对乙酰胆碱的反应,发展以应对高脂肪饮食和其他在不同品系小鼠表型差异显著(35,36]。虽然许多调查人员使用了杂合的瘦素受体缺陷Dock7^米+ / +Lepr^db或纯合子Dock7^米+ /Dock7^米+同窝出生的控制缺乏瘦素受体小鼠模型,这两种老鼠有细微的表型,可能会影响结果。

本研究中使用的糖尿病模型依赖于瘦素信号传导异常可能引起血管功能障碍。虽然瘦素和5 -羟色胺信号之间的相互作用影响食欲和神经功能,没有研究描述的瘦素和5 -羟色胺之间的交互调节血管功能。本研究的结果不太可能缺乏瘦素受体的直接结果,因为异常血管反应5 -羟色胺在其他leptin-independent小鼠模型观察1型和2型糖尿病16,19,37]。虽然瘦素信号可能导致血压调节血管反应性,从而影响几乎没有共识关于瘦素受体缺陷小鼠的血压降低的报道(38,没有改变39,40),和血压升高38,39,41- - - - - -43)与野生型小鼠相比。在研究系统性血压显著升高缺乏瘦素受体小鼠,大小一般温和(~ 10毫米汞柱)41- - - - - -43]。因此,虽然在动脉血管异常反应从db / db老鼠,在某种程度上,是由于海拔在血压,血压升高不太可能完全解释异常。

血管功能障碍的另一个机制涉及insulin-induced影响受体定位在质膜上。水平的提高胰岛素诱导的内化在隐静脉平滑肌受体(44]。在db / db小鼠胰岛素水平取决于年龄和增加峰值高出5 - 10倍比非糖尿病小鼠4 - 5周的年龄和随后下降直到他们在25周的年龄是正常的45- - - - - -47]。虽然insulin-induced影响受体定位可能发生在这个模型中,这似乎不太可能因为这种机制会减少收缩在年轻的db / db小鼠胰岛素水平最高和恢复收缩至接近正常在年龄25周的水平接近正常,相反,我们观察到的东西。胰岛素可能影响其他信号组件定位在质膜。我们建议慢性高血糖最有可能扮演着重要的角色在改变血清素在动脉中观察到的信号。

虽然5 -羟色胺是本研究中使用的工具检查机制对于大型动脉功能障碍在糖尿病,这些研究应该注意的临床意义。大多数的5 -羟色胺在血小板在正常情况下,但循环水平高达1μ米被测量后的冠状静脉窦血栓形成(48,49]。血管痉挛的大动脉血管血栓形成和postangioplasty可以抑制5 -羟色胺受体阻滞剂(50]。循环5 -羟色胺水平增加同样(700海里)在糖尿病患者(48),用于我们的研究范围内。因此,血清素水平异常可能导致较大的动脉功能障碍及糖尿病血管并发症的发生率增加。

作者的贡献

p . n .纳尔逊·j·s·哈罗德,k . g .夯击参与研究设计进行实验,进行数据分析,或导致写作的文章中写道。

确认

作者感谢本杰明·r·埃文斯的技术援助和Pim Ketsawatsomkron,博士,专家建议。这些研究是由退伍军人事务部的统计,退伍军人健康管理局,办公室研发、生物医学实验室的研究和开发,授予k . g .夯击(BX000543-03)。本文的内容是作者的唯一责任,不一定代表授予机构的官方观点。

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