文摘

内脏肥胖和脂肪肝相关高合成和低胆固醇的吸收。本研究旨在探讨肝脏胆固醇代谢的联系和人类健康的内脏脂肪含量。另一个目标是探索very-high-fructose和very-high-glucose饮食胆固醇体内平衡的影响。我们报告一群20人(12男性,女性8;年龄年;身体质量指数公斤/米²)完成了四周膳食干预研究。基线和跟踪检测研究参与者之间除了weight-maintaining饮食平衡收到每天150克葡萄糖或果糖。内脏和肝脏脂肪和磁共振(先生)成像测量¹分别H-MR光谱学。从血清胆固醇吸收,合成估计noncholesterol甾醇含量。进行横断面分析了羊毛甾醇和desmosterol胆固醇比率与内脏和肝脏脂肪含量呈正相关()。lathosterol胆固醇比率降低了为了应对高果糖饮食(),但不是为了应对high-glucose饮食。最后,内脏和肝脏脂肪含量与在健康人体内胆固醇的合成。此外,胆固醇合成似乎依赖于果糖和葡萄糖的摄入。

1。介绍

血清胆固醇是由肠道吸收或从内源性合成1]。个人的胆固醇吸收和综合平衡是高度遗传的2]。的腺苷结合盒转运蛋白G5和G8 (ABCG5/8)和尼曼C1 Like1蛋白质(NPC1L1)胆固醇体内平衡中扮演很重要的角色。表达这两种基因编码的蛋白质在小肠吸收和调节胆固醇(3- - - - - -5]。然而,胆固醇吸收,合成不仅是由遗传因素决定,还由代谢状态(6- - - - - -10]。例如,高体重指数显示高合成和低胆固醇的吸收(6- - - - - -8]。此外,胆固醇合成高于胆固醇吸收的胰岛素抵抗和2型糖尿病7- - - - - -11]。一致,内脏肥胖与高合成表型(12,13]。最近,脂肪肝,这被认为是参与代谢综合征的发病机理(14- - - - - -17),还发现与高胆固醇合成和低胆固醇吸收[18]。

目前的研究旨在调查内脏和肝脏脂肪含量是否与在健康人体内胆固醇体内平衡。我们的假设是,即使是适度的差异反映肝脏和内脏脂肪含量的差异,胆固醇合成和吸收。要回答这个问题,我们进行了横断面分析20个人参加了为期4周的饮食健康干预(very-high-fructose或very-high-glucose饮食)研究[19]。本研究的另一个目的是调查very-high-fructose摄入量的影响,已发现改变脂质代谢20.- - - - - -23),胆固醇体内平衡。

内脏和肝脏脂肪含量和磁共振(先生)成像测量¹分别H-MR光谱学。估计胆固醇吸收,合成,我们测量lathosterol的血清浓度,羊毛甾醇,desmosterol(胆固醇前体,表明内源性胆固醇合成),菜油甾醇、谷甾醇(植物固醇,表明肠道胆固醇吸收),和cholestanol (5 -α饱和胆固醇表明肠内胆固醇吸收的导数)[24- - - - - -26]。

2。方法

2.1。研究设计和饮食

我们报告一个探索性,前瞻性、随机、单盲、门诊、干预研究(图宾根果糖和葡萄糖的研究)19]。入选标准是20 - 50岁,身体质量指数20 - 35公斤/ m²,身体健康,每周不超过一小时的运动。排除标准是怀孕,任何相关疾病,果糖不耐受,药物治疗,金属植入物,经常饮酒≥10克/天,和幽闭恐怖症。参与者收到了150 g(600千卡)的葡萄糖或果糖每天四个星期。他们被干预的类型。相同的塑料包装的糖提供50克,不得不在水中溶解在250毫升水(50克糖)。参与者被指示消耗糖除了平衡weight-maintaining饮食(50%的碳水化合物,35%的脂肪和蛋白质15%)。果糖和葡萄糖摄取是每天三次(早上、中午、晚上)与主餐。饮食咨询是通过提供一个训练有素的营养师根据德国营养协会的指导方针。我们旨在评估遵守饮食处方通过电话联系密切。 The participants were instructed to immediately inform the investigators in case of problems with the intake of fructose or glucose. For that, they were provided a calling card. Furthermore, compliance was evaluated by interview at visits 1 and 2. In addition, the subjects were asked to fill out food intake records on 3 days in each week of the study which were controlled and evaluated by a trained dietician using DGE PC software. Blood sampling, oral glucose tolerance testing, magnetic resonance imaging, and magnetic resonance spectroscopy were performed before and after dietary intervention. The study was approved by the local ethics committee and was conducted in accordance with the “Declaration of Helsinki.” Informed written consent was obtained from all participants. Data from the 20 participants who completed the study were included in the present analyses [19]。

2.2。实验室分析

总,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白胆固醇浓度与标准比色法测定拜耳分析仪(拜耳保健、勒沃库森、德国)。血清noncholesterol固醇测量使用气相色谱- spectrometry-selected离子监测(惠普5890)和一个自动注射系统(惠普7673自动取样器)如前所述[27]。使用床边血糖测定葡萄糖分析仪基于葡糖氧化酶法(科罗拉多州黄色泉仪器,黄色弹簧)。分析了胰岛素微粒酶免疫分析法(雅培,东京,日本)。

2.3。口服葡萄糖耐量试验

我们执行的标准75克口服gluose耐量测试10 h后一夜之间迅速。静脉血浆样本获得0,30、60、90和120分钟测定血浆葡萄糖和胰岛素。胰岛素敏感性估计从OGTT松田和DeFronzo提出的:(28]。

2.4。定量分析的内脏和肝脏脂肪

内脏脂肪质量测量的轴向T1-weighed快速自旋回波技术,1.5 T全身成像仪(Magnetom奏鸣曲;在完整的腹部地区西门子医疗解决方案),从股骨肱部负责人(主管29日]。肝脏脂肪是由局部质子核磁共振光谱应用single-voxel蒸汽技术与回波时间短(TE)如前所述30.,31日]。

2.5。统计分析

临床和生化特征的数字和百分比和意味着±标准错误的分类方法和连续的数据,分别。比率的noncholesterol固醇胆固醇(测量气液色谱法)计算(见表2)。noncholesterol固醇的单变量关系与胆固醇,之间的关系noncholesterol甾醇胆固醇比率,胆固醇小分支的关系和noncholesterol甾醇比率与脂肪仓库和胰岛素敏感性与线性回归模型进行了分析。结果显示为皮尔森相关系数。此外,我们进行了多元分析协会的胆固醇小分支和noncholesterol甾醇与脂肪胆固醇比率仓库和胰岛素敏感性使用协方差分析(ANCOVA)。改变在noncholesterol甾醇胆固醇比率,以应对果糖和葡萄糖的干预与配对样本进行了研究t以及(双面测试)。ANCOVA是用来比较的变化noncholesterol甾醇胆固醇比率(例如,改变lathosterol胆固醇比率基线和跟踪检查)之间的果糖和葡萄糖干预组,以学习小组为感兴趣的主要因素和代谢参数在基线(例如,lathosterol胆固醇比率在基线检查)作为协变量(双面测试)。估计治疗效果,不同的最小二乘方法和相应的95%置信区间计算基于ANCOVA模型(32]。数据不是正态分布(Shapiro-WilkW测试)是对数转换(八进制数数)。值< 0.05被认为是重要的。JMP统计软件包7.0(美国SAS研究所、卡里、数控)使用。

3所示。结果

研究对象的基线特征如表所示1。平均值±标准平均误差血清浓度是186±5 mg / dL胆固醇(GCMS), 0.241±0.024 mg / dL lathosterol, 0.091±0.006 mg / dL desmosterol, 0.058±0.004 mg / dL羊毛甾醇,0.295±0.023 mg / dL菜油甾醇、谷甾醇0.229±0.018 mg / dL, 0.320±0.014 mg / dL cholestanol。

血清胆固醇(desmosterol和cholestanol水平显著相关,和,、职责)。lathosterol, desmosterol,羊毛甾醇胆固醇比率也呈正相关(表3)。在协议,菜油甾醇、谷甾醇胆固醇的比率显示出显著的正相关(表3)。此外,菜油甾醇比胆固醇显著相关cholestanol比胆固醇(表3)。lathosterol比胆固醇菜油甾醇比胆固醇呈负相关(表3)。

高羊毛甾醇和desmosterol胆固醇比率明显增加内脏和肝脏脂肪含量(表4)。羊毛甾醇的协会与内脏胆固醇比率()和肝脏脂肪()是独立的性别、年龄、身体质量指数(图1)。胆固醇吸收标记没有显著相关的内脏和肝脏脂肪(表4)。高密度脂蛋白胆固醇呈负相关内脏脂肪和肝脏脂肪含量而non-HDL胆固醇呈正相关,内脏脂肪(表4)。低密度脂蛋白胆固醇与脂肪仓库(表相关联4)。lathosterol胆固醇比率对胰岛素敏感性(表呈负相关4)。

lathosterol胆固醇比率显著降低反应very-high-fructose饮食而不是回应very-high-glucose饮食干预达到统计学意义(表的区别5)。在协议中,有一个显著的治疗效果的改变羊毛甾醇胆固醇比率(表5)。没有发现变化或治疗效果的desmosterol胆固醇比率和吸收胆固醇比率(表标志5)。

4所示。讨论

我们发现desmosterol和羊毛甾醇胆固醇的比率,这表明内源性胆固醇合成、积极与内脏和肝脏脂肪含量在人以相对较低的代谢风险。羊毛甾醇的关系与内脏和肝脏脂肪胆固醇比率是独立于肥胖。此外,高lathosterol比胆固醇,胆固醇合成的指标,降低胰岛素敏感性有关。

我们的观察很适合在先前发表的研究。高体重指数、胰岛素抵抗和2型糖尿病是独立与高胆固醇合成(6- - - - - -11]。最近内脏肥胖和脂肪肝也与增加胆固醇的合成(12,13,18]。我们的研究扩展了这些发现,我们报告一群健康的人。此外,我们还测量了胆固醇合成羊毛甾醇标志这显然是noncholesterol甾醇强烈与内脏和脂肪含量等有关。我们并没有发现显著的关联与内脏或肝脏胆固醇吸收脂肪。这可能表明,脂肪分布和异位脂肪沉积在肝脏主要影响胆固醇的合成。在这方面,值得注意的内脏脂肪似乎没有明显相关谷甾醇胆固醇比率在最近的一项研究(13]。

为什么肝脂肪含量呈正相关,胆固醇合成?最重要的监管机构细胞胆固醇合成固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP2),膜结合转录因子(33,34]。这种转录因子是肝脏中高度表达,有趣的是,它的活动增加了高肝脏脂肪含量(35]。然而,激活的确切机制占SREBP2高肝脂肪似乎知之甚少。

因为胆固醇体内平衡显然是与肝脏脂肪含量有关,以下问题:药理干预措施针对胆固醇体内平衡可能会影响肝脏脂质含量?一个well-performed Szendroedi等人的研究发现,即使是高剂量辛伐他汀治疗对肝脏脂肪含量没有直接影响2型糖尿病患者(36]。相比之下,胆固醇吸收抑制剂ezetimibe被发现增加肝脏脂肪的减少肥胖受试者减肥饮食(37]。是否使用植物固醇和固醇,同样作为胆固醇吸收抑制剂(38),将有助于降低肝脂肪变性还有待调查。

我们还研究了影响非常高果糖和very-high-glucose饮食胆固醇的吸收和合成。高果糖饮食已经涉及代谢综合征的发病机理,脂肪肝,和2型糖尿病20.- - - - - -23]。此外,最近的一项研究表明,高果糖饮食与血浆低密度脂蛋白胆固醇的浓度增加,密度小的低密度脂蛋白,氧化低密度脂蛋白(23]。高果糖饮食胆固醇同态的影响到目前为止还没有被调查。根据目前的发现,果糖与葡萄糖相比似乎更强烈刺激胆固醇合成。这部小说观察可以解释这一事实果糖不引起内源性胰岛素的分泌20.),这被认为是一个重要的监管机构胆固醇合成的39]。另外,胆固醇合成的治疗效果可能会导致显著的体重增加的葡萄糖干预组(+ 1.7公斤)并没有观察到的果糖干预组(+ 0.2公斤)19]。

符合早期作品(12,13,40,41),受试者的血清高密度脂蛋白胆固醇浓度明显降低内脏和肝脏脂肪含量高的群体。因此,增加内脏和肝脏脂肪含量可能表明早期在健康人脂质代谢障碍。也符合最近的一次试验血清总和低密度脂蛋白胆固醇浓度没有显著相关的内脏和肝脏脂肪含量在我们的健康个体(12]。洪尼格等人甚至表明,低密度脂蛋白胆固醇与腹部内脏脂肪面积呈负相关学科与现有的血管疾病(13]。作者讨论,他们的发现可以解释的损失之间的关系的低密度脂蛋白胆固醇和肥胖和心血管事件支持使用non-HDL胆固醇而低密度脂蛋白胆固醇降低的主要治疗目标疗法(13,42]。我们的数据可以支持这种观点考虑,我们观察到non-HDL胆固醇与内脏脂肪的正相关。

最后,我们的数据证实,肠内胆固醇的吸收和内源性胆固醇合成相关的考虑之间的比率显著负协会lathosterol和菜油甾醇胆固醇(7,24]。

我们研究的样本量相对较低。因此,我们不能排除内脏和肝脏脂肪含量的一个重要协会与胆固醇吸收标记可以观察到在一个更大的群体健康的个体。为了弥补这个缺点,我们使用非常精确和严格验证分析方法的量化noncholesterol固醇和脂肪仓库。noncholesterol固醇的血清浓度测定使用高度敏感和特定的气液色谱法。内脏和肝脏脂肪含量是量化使用磁共振成像和磁共振光谱,分别。我们还想强调,我们组的样本大小是相似或更大的比较与先前的高度认识到研究果糖干预研究(21]。

总之,我们发现一个独立的协会的内脏和肝脏脂肪含量在健康人体内胆固醇的合成。此外,我们能够首次表明胆固醇合成依赖于果糖和葡萄糖的摄入。研究调查肝脂肪含量显著的改变是否会影响胆固醇体内平衡被鼓励。

作者的贡献

a . Fritsche g . Silbernagel, n . Stefan设计研究。d . Lutjohann和美国Meichsner测量了noncholesterol植物固醇。j . Machann和f·锡克量化脂肪仓库。g . Silbernagel进行了统计分析。a . Fritsche d Lutjohann、g . Silbernagel和n .斯蒂芬写的手稿。k Kantartzis促成了讨论和审查和编辑的手稿。所有作者读了最终版本,并同意提交的手稿。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

确认

作者感谢所有参与者的合作。此外,他们感激地承认a埋葬的帮助和优秀的技术援助,m·格拉夫何珥,a . Kerksiek e . Kollmar s Kummerle诉舒马赫,s . Unmuth Vosseler。这项研究是由德国研究基金会的资助(KFO 114/2)和资助(批准号4从中心的AI) Ernahrungsmedizin Tubingen-Hohenheim。资金不包括工业赞助。