文摘
代谢综合征影响30%的美国人口患病率增加。在本文中,我们探索代谢综合征之间的关系和心血管疾病的发病率和严重程度、特别是冠状动脉疾病(CAD)。此外,我们的代谢综合征对结果的影响冠状血管再生疗法包括冠脉搭桥,PTCA和冠状动脉抵押品的发展。我们也研究代谢综合征之间的关系及其各个组件病态和氧化应激。相关,我们探讨氧化应激的主要外部资源之间的交互,吸烟和空气污染,代谢综合征和CAD上这种相互作用过程的影响。我们讨论明显缺乏积极的抗氧化剂对心血管的影响在大型临床试验结果强调这些试验的一些局限性。最后,我们目前的证据成功使用的抗氧化药物的性质,包括二甲双胍、他汀类药物、血管紧张素ⅱ1型受体拮抗剂(arb),和二血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,为预防和治疗代谢综合征的心血管并发症。
1。介绍
代谢综合征是一个术语,描述一个集群的独立危险因素,增加心血管疾病的可能性1- - - - - -3]。这种综合症影响多达30%的美国人口增加患病率(4]。尽管代谢综合征诊断的标准尚未达成共识,建议筛查应考虑中央肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常(高甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)和降低高密度脂蛋白(HDL)),和高血压5]。促炎和凝血状态等其他因素也与代谢综合征(6]。
在代谢综合征增加心血管疾病的风险是一个复杂的相互作用的结果,个人的风险因素并不完全理解。例如,尽管中央肥胖是代谢综合征的定义特征,中年男人与代谢综合征的研究发现心血管疾病的风险也增加了独立于身体质量指数与代谢综合征(7]。同时,协会增加缺血性心脏病的风险以及缺血性中风在代谢综合征的研究减少肥胖代谢综合征患者(8]。另一项研究发现,代谢综合征患者还表现出内皮功能障碍在心血管疾病的风险大于两组单独(3]。因此,代谢综合征在一定程度上增加了心血管疾病的可能性比任何单个组件赋予的可能性。
增加氧化应激已成为发挥核心作用在代谢综合征及其组件病态和可能是一个统一的因素在这种疾病的进展。活性氧(ROS)是氧代谢的高活性衍生品。这些短暂的分子扮演重要角色在正常生理过程,如基因表达和信号转导。健康状况,ROS保持在最优水平由于之间的平衡生产和消除酶(过氧化氢酶,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)和非酶的抗氧化剂(维生素C和E)。病理状态如代谢综合征、增加氧化剂能力加上降低抗氧化能力创造了一个不平衡的环境,导致氧化应激。ROS水平体现在氧化应激增加毒性作用对细胞和组织通过增加氧化碳水化合物,脂类,蛋白质。活性氧可以发挥重要作用的发展和心血管疾病的进展9- - - - - -11]。此外,氧化应激已被确定为一个主要的微观机制,macrovascular并发症在代谢综合征(12]。
2。组件的代谢疾病综合症和氧化应激
2.1。氧化应激是代谢综合征的一个特点
代谢综合征患者经常开发先进的动脉粥样硬化。氧化应激过程中扮演着重要的角色在动脉粥样硬化的发生和发展。NAD (P) H氧化酶类血管中活性氧的主要来源。表达和活动增加的吞噬NAD (P) H氧化酶类平行增加氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和硝基酪氨酸水平伴随着增厚在颈动脉内膜媒体比,表明亚临床动脉粥样硬化早期,已经证明在代谢综合征患者(13]。它也被发现,小分支的高密度脂蛋白胆固醇颗粒小,通常保护,拥有较低的抗氧化能力在代谢综合征(14]。增加氧化应激增加活性氧的生产是增强抗氧化酶的表达下降。在食源性代谢综合征大鼠模型的研究发现氧化应激增加,内皮功能障碍。这项研究进一步证明了ROS增加产能的NAD (P) H氧化酶的差别以及对这些关键的超氧化物歧化酶(SOD)亚型显示中断在代谢综合征(抗氧化防御系统15]。第三次全国健康和营养调查的报告表明降低浓度的抗氧化剂维生素C和E和几类胡萝卜素,即使调整降低食用水果和蔬菜的参与者与代谢综合征(16]。因此,很明显,人类的代谢综合征的特点是氧化应激引发活性氧的过量生产和减少抗氧化防御。
2.2。氧化应激和肥胖
最近,有一些试图定义代谢综合征的单个组件的贡献在代谢综合征患者氧化应激明显。肥胖是代谢综合征的核心组件开发和在放大氧化应激中起着核心作用。肥胖病人显示氧化应激常以乙酰胆碱的减少,身体质量指数呈负相关,浪费与臀围,空腹胰岛素和胰岛素抵抗17]。肥胖的孩子,没有任何其他代谢综合征组件,一再与氧化应激增加,内皮功能障碍(18]。体重(体重的10%),温和代谢综合征患者的饮食限制和中等强度的有氧运动可以改善氧化应激的标记19]。另一方面,数据密集的21天的住宅超重或肥胖患者的饮食和锻炼计划显示减少氧化应激和改进其他标记的代谢综合征asociated患心血管疾病的风险显著减肥之前(20.]。这种效应可能是通过减少氧化应激介导的exercise-mediated改善内皮功能和一氧化氮(NO)生产或upregulation抗氧化防御。在动物模型中,活性氧的生产在肥胖小鼠脂肪组织减少了NAD (P) H氧化酶抑制剂治疗apocynin导致改善葡萄糖和脂类代谢体重(独立的21]。还需要长期的研究,看看这些短期效应转化为长期的心血管疾病的结果。
2.3。氧化应激和胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的独立贡献asscertain氧化应激是困难的。氧化应激的研究解决问题二型糖尿病通常不区分的基础上研究参与者肥胖和血脂。由于肥胖和血脂异常,独立,导致氧化应激,和肥胖是胰岛素抵抗的形成的主要危险因素,与血脂异常现在成为一个可能的因素,这提出了一个重要障碍对判断胰岛素抵抗人类提高氧化应激。同样,胰岛素抵抗动物模型的肥胖,肥胖和胰岛素抵抗的发展二级。ROS增加也被证明有因果角色胰岛素抵抗[22]。两人肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)和地塞米松一种蛋白激酶磷酸化,从而降低葡萄糖的吸收成肌细胞培养,由抗氧化治疗逆转(n -乙酰半胱氨酸(NAC)、SOD、过氧化氢酶、锰(III) tetrakis (4-benzoic酸)卟啉(MnTBAP))。而且同样的研究表明,葡萄糖吸收妥协在肥胖(db / db)小鼠体内导致增加血糖和抗氧化剂降低血糖(22]。
2.4。氧化应激和高血糖
而高血糖本身不是一个代谢综合征的定义参数,高血糖,主要结果β细胞的破坏没有任何其他组件的代谢综合征,已被证明与氧化应激升高(减少谷胱甘肽,谷胱甘肽(GSSG比率)I型糖尿病(23]。然而,这可能是也可能不是相关的代谢综合征,在高血糖发展二级胰岛素抵抗的发展。
2.5。氧化应激和血脂异常
血脂异常,表现为升高低密度脂蛋白和甘油三酯和高密度脂蛋白减少,也是频繁的代谢综合征的表型。积极的相关性低密度脂蛋白和甘油三酯和低高密度脂蛋白升高和氧化应激动物模型建立。缺少的低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了发达的低密度脂蛋白水平升高含量高的饮食,因此氧化应激(24]。这些观察结果扩展到人类研究。高血浆氧化应激标志物与血浆甘油三酯升高呈正相关和负相关性较低的高密度脂蛋白25在一群代谢综合征患者终末期肾病,毕竟其他因素(肥胖,高血压,和/或II型糖尿病)进行调整。脂质过氧化作用,氧化应激的指标,与低HDL水平,无论年龄、性别、和存在的其他代谢综合征组件26]。现在也接受了许多积极作用的他汀类药物在心血管系统是独立的降脂效果,直接减少氧化应激的结果。例如,短期普伐他汀治疗减少心肌梗塞(MI)大小hypercholesterolemic兔子通过减少peroxynitrate和硝基酪氨酸的形成27]。类似的结果,对于粥样硬化指数,实现了伐,降低氧化应激,提高抗氧化酶的表达(SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶)、低密度脂蛋白、甘油三酯、c反应蛋白(CRP)和升高高密度脂蛋白28]。
2.6。氧化应激和高血压
高血压是代谢综合征的另一个组件是独立与心血管风险增加有关。而高血压动物模型也相当一致与氧化应激升高,高血压是否单独增加氧化应激在人类有些争议。一项研究发现没有区别在氧化应激的标记比较高血压和血压正常的患者29日),而一些研究发现增加氧化应激在高血压患者30.,31日]。在代谢综合征病人的一项研究显示,代谢综合征其他组件(低高密度脂蛋白、甘油三酯、腹部肥胖和空腹血糖)与氧化应激增加贡献最少,而高血压独自负责提高这些患者的氧化应激(32]。然而,这项研究中,使用国际糖尿病联合会(IDF)对代谢综合征的定义,它使用身体质量指数(BMI)作为中央型肥胖的指标和被批评underdiagnosing代谢综合征患者(33]。第三成人治疗小组(ATP)代谢综合征的定义,它使用中央肥胖,腰围的测量已被证明是一个更好的预测死亡率比IDF定义(34]。目前尚不清楚高血压的影响是如何分开的其他风险因素的影响建立病理代谢综合征的研究。在另一项研究显示高血压和氧化应激之间的积极联系,看似原发性高血压被发现,事实上,是二次胰岛素抵抗[35]。炎症标记物,另一项研究确定CRP升高在代谢综合征,是一种更好的预测氧化应激在高血压“基本”,比高血压(36]。这些研究说明,试图确定氧化应激在人类代谢综合征的病因,高血压是一个组件的倾向是复杂的其他代谢综合征组件复杂的解释研究结果的混杂因素,高血压的独立贡献氧化压力变得难以确定。
此外,与其他组件代谢综合症的疾病,高血压本身是多因素的疾病有多种可能的病因。氧化应激被证明能增加去氧皮质酮醋酸- (DOCA)盐(37),血管紧张素ⅱ(Angⅱ)注入(38]和2-kidney-1-clip-induced [39)以及自发性高血压的遗传动物模型(月)。然而,norepinephrine-induced高血压并不增加氧化应激在老鼠模型中(40]。这些研究可能表明人类高血压与氧化应激有关是否取决于个别病人疾病的主要病因。这也许可以解释上述研究之间的表面上的差异。
2.7。教训儿童代谢综合征
虽然儿童代谢综合征的定义尚未达成一致,发展特点,在儿童和青少年代谢综合征日益普遍。儿童肥胖与心血管疾病危险因素的发展有关(41]。尸体解剖的年轻人显示数量的增加心血管疾病的风险因素导致的严重性增加冠状动脉和主动脉动脉粥样硬化42]。肥胖的猪模型表明,早期肥胖与血管有关氧化应激和内皮功能障碍甚至在胰岛素抵抗的发展或系统性的氧化应激43]。这是确认在肥胖儿童,肥胖,没有任何其他代谢综合征组件,一再与氧化应激增加,内皮功能障碍(18]。代谢综合征的额外组件进一步增加氧化应激在超重儿童44),也许表明复合组件病理代谢综合征增加氧化应激的一些还不确定的因素。
3所示。代谢综合征的相互作用而其个别组件病态环境和生活方式的因素
吸烟和空气污染是氧化应激的最重要的外部资源。流行病学研究显示了一个明确的联系增加空气污染和人类的发病率和死亡率。活性氧的生产是基本机制介导这些不利影响45]。短期暴露于城市空气污染健康的年轻成年人导致氧化应激增加,并不局限在肺(46]。空气的主要仲裁员pollution-derived效应是芳香族碳氢化合物和含金属可吸入纳米颗粒可以穿透alveolar-septal屏障,从而产生氧化应激通过活化的肺泡巨噬细胞和系统性血管包括NAD (P) H氧化酶类,线粒体和黄嘌呤氧化酶类(47,48]。芳烃生成活性氧通过氧化还原循环quinone-based自由基,通过络合金属导致的损耗增加电子传递和抗氧化剂的醌类和thiol-containing化合物之间的反应。电子传递产生氧化剂和金属直接支持也减少水平的抗氧化剂45]。除了直接代ROS、细胞氧化应激反应后纳米粒子暴露导致整体破坏。氧化应激发起proapoptotic信号转导级联激活和炎症介质的释放,最终导致细胞死亡,特别是内皮细胞。内皮细胞损伤和死亡是一个关键事件的发展和恶化CAD及其他血管疾病。
3.1。心血管吸烟的后果:代谢综合征的影响
吸烟和空气污染与代谢综合征的方式显然还不够理解但结合提供心血管风险因素大于各部分的总和。吸烟者和过度吸烟者比不吸烟者更容易有代谢综合征(49]。吸烟者甚至更高的利率比不吸烟者的代谢综合征及其各个组件(50]。吸烟和代谢综合征都是心血管疾病的独立危险因素;然而,吸烟也强化了负面心血管代谢综合征的影响。例如,代谢综合征与较高的急性心肌梗死后心脏事件和吸烟有累加效应(51]。这些影响在很大程度上是通过ROS介导的一代(52]。
3.2。心血管环境污染的后果:代谢综合征的影响
继发于许多研究已经报道类似的效果(53,54),一个科学美国心脏协会在2010年发布的声明与颗粒物空气污染作为一个引发心血管疾病。研究显示增加心血管风险较高的短期和长期接触颗粒物空气污染相关的心血管疾病的死亡率比肺疾病。空气污染与心肌梗死的风险增加有关(55]。肥胖的人可能在风险增加56]。在圣保罗,巴西,心血管疾病的急诊II型糖尿病患者增加了20%比刻意表明糖尿病患者可能更容易受到空气污染的不利影响57]。目前尚不清楚病人可以归类为代谢综合征。另一项研究中报道的MI的高风险糖尿病患者与非糖尿病暴露在相同数量的环境污染(58]。在两个研究中,端点(急诊和心肌梗死的发生率)地区是人口统计规范化较低的空气污染。纳米颗粒和一氧化碳空气污染引起自主神经系统功能障碍,这表现在重大心率变化在代谢综合征而不是正常人(59]。
此外,在动物模型和人类的研究表明,长期暴露于环境污染物促进胰岛素抵抗的发展,高血糖,高血压,肥胖和代谢综合征。工人在炼油厂和周边地区的居民已被发现有高代谢综合征的发生率[60- - - - - -62年]。苯衍生物,石化反应的主要副产物,导致高胰岛素血剂量依赖性的方式在动物实验中,可以提供一种机制的发展在代谢综合征胰岛素抵抗。双酚A,塑料聚合物的重要原料生产中发现大量尿液的美国人口的95%,在1000倍剂量小于允许的环境保护署(EPA)减少葡萄糖耐量和诱发胰岛素抵抗63年减少葡萄糖转运蛋白4 (GLUT-4)表达(64年]。长期接触铅一再与高血压(65年]。Subtoxic饮用水中砷的含量已经与盛行的II型糖尿病在世界各地的许多研究[66年- - - - - -69年]。砷抑制一种蛋白激酶磷酸化(70年),一个事件的关键GLUT-4运输车易位膜和葡萄糖吸收。在老鼠的一项研究发现,长期接触空气污染物可以促进胰岛素抵抗的发展,肥胖和代谢综合征(71年]。因此,空气污染和环境毒素不仅会加剧现有的代谢综合征患者心血管并发症,但他们也促进代谢综合征的发展。
3.3。代谢综合征的饮食对氧化应激的影响
一些研究调查了饮食的作用影响氧化状态。组成的地中海式饮食干预的摄入量增加全谷类,水果、蔬菜、坚果和橄榄油两年来导致降低CRP水平以及改善胰岛素抵抗和血管内皮功能72年]。CRP水平是增加了增加氧化应激(73年,74年]。地中海饮食的有益作用是进一步支持发现初榨橄榄油消费的增加改善抗氧化状态与降低氧化应激(75年]。相比之下,《牛津水果和蔬菜研究小组报道只有一小增加抗氧化剂浓度与血压下降相关的消费增加水果和蔬菜的饮食健康受试者(76年]表明更大的好处为代谢综合征人群膳食干预。绿茶补充减少体重和体重指数和有益的影响脂质过氧化代谢综合症在肥胖患者(77年]。最近的一项研究结果支持乳制品的摄入足够的食物导致改善氧化应激的标记在代谢综合征(78年]。
4所示。代谢综合征和它的影响单个组件病态心血管疾病的严重程度
4.1。代谢综合征影响冠状动脉疾病的发病率和严重程度
代谢综合征患者有明显更大的患心血管疾病的发展、特别是冠状动脉疾病(CAD)。几项研究报告一个代谢综合征与颈动脉粥样硬化之间的相关性(79年]。腹部肥胖的聚类与两个或更多组件没有高血糖导致了代谢综合征的病理~ 2.5倍(范围1.45 - -6.22)高发病率升高的颈动脉内膜中层厚度、亚临床动脉粥样硬化的早期指标,而在那些有高血糖发生率高(范围2.64 - -11.8)~ 6倍(80年]。血糖升高的背景上腹部肥胖女性与CAD发展有着密切的联系,而低HDL腹部肥胖是一个强大的背景预测男性CAD发展和严重性(81年]。即使是腹部肥胖,没有额外的代谢综合征组件,似乎预测未来心血管风险在男性而不是女性82年]。除了CAD的发病率增加,代谢综合征与更严重的缺血性CAD,和更多的代谢综合征组件已经被冠状动脉造影与糟糕的CAD (83年,84年]。胰岛素抵抗和高血糖患者~ 2倍比CAD患者死于CAD但没有胰岛素抵抗和高血糖。所有组件的病理代谢综合征患者的-4.4 ~ 3.6倍死于CAD (85年,86年]。
这些现象的病因可能与升高氧化应激在代谢综合征。增加氧化应激与动脉粥样硬化密切相关,CAD (87年]。事实上,一个特定的元素基本在动脉粥样硬化的起始,oxLDL,已成为一个强大的预测CAD与传统的脂蛋白概要(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯)和其他传统危险因素(BMI和腰围,单个组件的病理代谢综合征或代谢综合征,吸烟)。高架oxLDL授予4.25 CAD发展的概率比较大(88年),被发现与HDL水平直接相关,但有趣的是,独立于任何其他组件的代谢综合征以及年龄、性别和炎症标记物(26]。因此,高架oxLDL授予类似,代谢综合征的风险而不是由任何单个组件。
4.2。代谢综合征对结果的影响治疗CAD: PTCA和介入治疗
除了更严重的长期预后较差的CAD,当前revascualrization疗法,冠状动脉旁路移植(CABG)和经皮穿冠状动脉成形术(PTCA)的代谢综合征患者与更高的程序性风险和贫困的长期结果89年- - - - - -91年]。在551年的一项研究代谢综合征病人冠状动脉搭桥术或PTCA revascualrization, 256在10年内经历了revascualrization, 221死在那个时期(118年因心血管事件)92年]。代谢综合征患者已被证明有增加炎症反应后比健康PTCA患者和糖尿病患者(93年]。在一项研究中,患者随访4年之后使用析PTCA支架,支架内血栓发生率PTCA后类似的代谢综合征患者之间没有胰岛素抵抗或高血糖患者没有代谢综合征(分别为0.6%和0.3%);然而,每年的死亡率高出3倍的代谢综合征患者(3%)。在代谢综合征患者胰岛素抵抗和高血糖,支架内血栓形成是6倍(6.1%)和每年的死亡率(5.6%)高出5倍(94年]。冠脉搭桥术后,代谢综合征患者心脏不良事件的发生率增加,血管改变的瘦身显著病变2个或更多的船只,由于移植失败或新的损伤formarton, 2 - 5年内。这种效应似乎与甘油三酯和血糖升高密切相关(95年- - - - - -97年]。最近的一项研究数据来自克利夫兰诊所在过去20年里发现HDL水平是最重要的预测生存post-CABG患者(98年]。这很有趣的低高密度脂蛋白是唯一参数与高架oxLDL强烈相关,也似乎最准确预测CAD开发风险。
4.3。代谢综合征对结果的影响治疗CAD:冠状动脉抵押品的增长
与当前的有限的有效性治疗闭塞的CAD在代谢综合征患者人群,重大的努力,旨在为冠状动脉revascualrization开发替代手段。狭窄的冠状动脉由于动脉粥样硬化斑块的积累会导致远端组织血流量减少。针对心肌需氧量增加,心脏组织远端闭塞进行瞬态,重复缺血(RI)在稳定心绞痛。心脏的生理反应是扩大本机附带小动脉导管血管的过程称为冠状动脉抵押品增长或arteriogenesis [99年]。这个保护心脏免受缺血性损伤恢复血液供应心脏组织远端闭塞动脉。然而,扩大本地络脉的能力受损的代谢综合征患者(One hundred.]。Yilmaz等人表明,II型糖尿病和代谢综合征的患病率高的病人表现出可怜的冠状动脉抵押品发展比冠状络脉表现良好(44%(糖尿病),78.4%(代谢综合征)和27.1%(糖尿病),49.2%(代谢综合征))。代谢综合征仍是一个独立的危险因素为贫困冠状络脉即使调整了II型糖尿病(One hundred.]。代谢综合征的数量或类型组件除了糖尿病没有分化在这个研究。Sasmaz和Yilmaz表明越来越多的组件病态的代谢综合征与冠状抵押品发展越来越贫穷血管摄影使用科恩和Rentrop评分系统(101年]。Mouquet等人还发现,增加组件的数量病态的反向代谢综合征与冠状动脉抵押品开发通过血管造影评分。此外,他们确定单个组件的代谢综合征高血糖、高血压和胰岛素抵抗与冠状动脉抵押品发展负相关,高血糖有最强的负相关和胰岛素抵抗最弱102年]。因此,恢复冠状动脉抵押品增长战略是一个潜在的非侵入性治疗闭塞的CAD患者人群。
研究糖尿病和代谢综合征的动物模型支持在人类身上发现。对冠状动脉阻塞冠状动脉抵押品增长已被证明是模型大鼠受损的代谢综合征103年,104年)和一只狗的葡萄糖输注模型(105年]。然而,抵押品的正常发展据报道在猪模型的代谢综合征106年]。老鼠和狗模型最明显的区别和猪模型是研究大鼠和狗模型使用瞬态,重复冠状动脉闭塞刺激抵押发展,模仿人类的情况,而猪模型是一个进步的慢性缺血模型。冠状动脉遮挡的确切时间以来与抵押品增长的程度(107年,108年),这两者之间的区别动物模型之间的不同结果的可能的解释是老鼠和狗和猪模型。
氧化应激是新兴的主要潜在机制受损抵押品代谢综合征的增长。现在已经清楚了几年,一个最优的活性氧或优化细胞的氧化还原状态(氧化还原窗口)绝对是冠状动脉所需抵押品的增长。这个话题最近被广泛审查(99年]。短暂,自己和智利人的小组已经证明降低ROS低于这个窗口的下边界降低抵押品增长但ROS增加高于这个窗口的上边界是同样不符合担保发展(99年,103年,109年]。减少过氧化物()与flavin-containing氧化酶抑制剂(diphenyleneiodonium (DPI))或增加与SOD酶抑制剂(diethyldithiocarbamic酸(DETC))废除冠状抵押品增长在正常,健康大鼠(109年]。此外,减少氧化应激通过apocynin或封锁Angⅱ1型受体在正常大鼠冠状动脉受损抵押品的增长,但是增长显著提高冠状动脉抵押品在代谢综合征大鼠模型基底和重复性occlusion-induced氧化应激升高[103年]。因此,在正常、健康的动物,大量的活性氧产生的重复冠状动脉阻塞冠状动脉抵押品发展是必要的。然而,在代谢综合征动物基线的ROS升高,产生的ROS重复冠状动脉闭塞的数量要高得多,不兼容冠状抵押品发展(99年]。这种机制可能是代谢综合征患者的冠状动脉抵押品发育受损。
可能的来源的活性氧,冠状动脉抵押品的规定增长的最重要来源尚未完全解决。强有力的证据现在指向了线粒体活性氧的来源。在最近的一项研究中,mitochondria-targeted抗氧化剂MitoQ几乎完全恢复冠状动脉抵押品增长的代谢综合征大鼠模型,Zucker肥胖脂肪鼠(ZOF) [110年]。一些研究显示,膜NAD (P) H氧化酶类也ROS的上下文中抵押品增长的重要来源(111年,112年]。是否膜之间的串扰NAD (P) H氧化酶类和线粒体的现象称为ROS-induced ROS版本,功能上相关抵押品增长仍有待确定。
5。抗氧化治疗的效果代谢综合征及其个人组件病态
5.1。教训抗氧化剂的临床试验
临床试验的结果为提高心血管结果通过抗氧化治疗,然而,矛盾和困惑。补充抗氧化剂在人类没有像预期的那样成功虽然有些研究已经有前途。希望和希望临床试验评估长期维生素E治疗的患者至少55岁血管疾病或糖尿病。没有改善心血管的结果。令人担忧的是,有一个增加心脏衰竭和heart-failure-related住院113年]。类似的结果在MRC / BHF银行心脏保护研究。相比之下,汇集分析九群组研究发现维生素C而不是维生素E主要冠心病发病率下降(114年]。
然而,多种因素复杂的解释这些试验的结果。首先,抗氧化剂干预措施是否真正成功地减少患者的氧化应激参与了希望和MRC / BHF银行试验没有确定(115年]。因为许多的病人参加这些试验已经在药物与已知的氧化应激降低影响,包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或Angⅱ型受体抑制剂(arb)、二甲双胍和他汀类药物,可能事实上没有额外的抗氧化剂对ROS水平的影响。支持这一命题,维生素E未能降低氧化应激在双盲研究在健康个体完整的抗氧化防御证明抗氧化剂是无效的条件下没有氧化应激(116年]。此外,在动物实验中,用抗氧化剂治疗减少ROS水平和改善冠状动脉抵押品的增长与高架基础代谢综合征动物氧化应激,但实际上减少冠状动脉抵押品增长在健康动物没有证据表明基底氧化应激(111年),这表明管理背景的抗氧化剂正常ROS水平并不带来有益的心血管效应。因此,补充抗氧化剂并不减少患代谢综合症的风险在健康受试者117年),和缺乏大规模临床试验中发现的心血管益处可能并不代表治疗代谢综合症的病人。然而,补充可能改善患者的心血管风险建立患者代谢综合征的抗氧化能力下降(118年,119年]。在代谢综合征患者中,注入维生素C减少氧化应激标记和改善动脉血流介导扩张(120年]。酸果蔓汁八周增加抗氧化能力和减少脂质氧化代谢综合征妇女(121年]。
其次,抗氧化剂用于临床试验的有效性较低。维生素E和维生素C都已经被证明有一些prooxidant影响体外(122年,123年),在临床试验的剂量,可能影响等离子体或组织ROS水平(124年]。此外,维生素E不抑制一些ROS-induced损伤代谢综合症的重要元素,例如,myeloperoxidase-induced脂质过氧化(125年]。特别是对缺血性心脏病,新出现的证据表明,减少线粒体氧化应激可能是心肌适应缺血的关键,包括担保增长和其他方面的缺血性预处理;这些试验中的抗氧化剂并不针对线粒体,因此不可能减少线粒体氧化应激。同时,抵押品增长和心肌灌注本身没有这些试验的端点;因此,许多额外的因素,很可能心脏衰竭,导致总成果。
5.2。二甲双胍抗氧化性能,他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和arb
降低氧化应激的有益作用对心血管代谢综合征患者的结果或许可以进一步支持的有利影响的药物通常用于治疗代谢综合征和/或它的各种组件,特别是二甲双胍,他汀类药物,血管紧张素转换酶抑制剂和arb。所有这些药物被发现对心血管疾病有益独立于原来的目的,也就是说,血糖控制(二甲双胍),血脂降低(他汀类药物)和血压调节(血管紧张素转换酶抑制剂和arb)。这些有益的心血管效应可能是由它们的抗氧化特性。二甲双胍可以降低细胞内ROS的移植硫氧还蛋白在细胞培养(126年]。在人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)文化、二甲双胍抑制晚期糖化最终产品——(年龄)诱导活性氧的形成127年],也表明对血管的保护作用可能是通过直接抗氧化剂介导的效果。大鼠肾、二甲双胍增加了移植的过氧化氢酶、谷胱甘肽的抗氧化剂防御占重要的防止糖尿病肾病(128年]。在临床研究中,二甲双胍降低颈动脉内膜中层厚度、血浆炎症和氧化应激的指标,和一群代谢综合征患者的动脉硬化(129年]。
现在也接受了许多积极作用的一些他汀类药物在心血管系统介导的独立于降脂效果通过直接减少氧化应激。如前所述,短期普伐他汀治疗减少心肌梗死大小hypercholesterolemic兔子通过减少peroxynitrate和硝基酪氨酸(形成27]。类似的结果,对于粥样硬化指数,实现了伐,降低氧化应激通过提高抗氧化酶的表达,超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶除了降低LDL,甘油三酯,c反应蛋白和提升高密度脂蛋白(28]。
几个临床试验记录有益心血管端点的ACE抑制剂和arb而II型糖尿病和代谢综合征患者没有高血压。希望研究显示减少22%的心血管疾病(心肌梗死、中风、心脏骤停,revascualrization,心脏衰竭,死亡)在代谢综合征患者和高血压治疗血管紧张素转化酶抑制剂,雷米普利对代谢综合征患者没有高血压不会接受一个血管紧张素转化酶抑制剂(130年]。几乎相同的结果实现了ARB,替米沙坦(ONTARGET试验)131年]。Angⅱ是一个强大的发电机通过激活血管和心肌ROS NAD (P) H氧化酶类(132年,133年线粒体ROS生成),因此可能通过释放ROS-induced ROS的现象。血管紧张素转换酶抑制剂和arb而已经被证明在细胞培养和体内表达下调ROS, arb,虽然不太常用,显示统计上显著更大的效果。洛沙坦降低氧化应激压力的产生、发展overload-induced左心室肥大在老鼠模型中(134年]。血管紧张素转化酶抑制剂、quinapril降低血浆代谢综合征患者的氧化应激的标记(135年]。Olmesartan,当今最常用的ARB CAD发展的危险的患者由于其强大的抗炎作用,添加到一个血管紧张素转化酶抑制剂导致更大的减少氧化应激和显著改善心脏功能先进的高血压患者舒张期心衰[136年]。
除了降低氧化应激,Angⅱ封锁已被证明对胰岛素抵抗有显著的积极作用,葡萄糖耐量,血脂。在胰岛素抵抗大鼠模型和肾素-血管紧张素系统(RAS)过度活跃,TG (mREN2) 27日老鼠,ARB的管理改善胰岛素敏感性,刺激葡萄糖运输到肌肉,减少氧化应激(137年]。arb同样减少胰岛素抵抗的肥胖和胰岛素抵抗ZOF老鼠通过增加GLUT-4转运蛋白和葡萄糖吸收(138年]。希望试验证明的因果分析发展的发病率减少32%的糖尿病(胰岛素抵抗和高血糖)患者ACE抑制剂,ramapril。在ZOF老鼠的另一项研究报告了类似的结果,不仅是胰岛素和葡萄糖代谢参数包括低密度脂蛋白,HLD,和甘油三酯以及氧化应激和血管功能障碍明显改善,以应对ACE抑制(enapril);然而,这些参数没有改善的Zucker差不多糖尿病脂肪鼠(二台),表明明显高血糖更耐Angⅱ抑制(139年]。临床研究也显示,空腹血糖显著降低不仅还在低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的增加6个月后ARB或血管紧张素转化酶抑制剂(洛沙坦或enapril)治疗(140年]。
这些影响可能也间接地通过盎II-generated介导的氧化应激,Ang二世以来抑制一种蛋白激酶磷酸化和,因此,GLUT-4运输车易位到质膜在NAD (P) H oxidase-dependent方式通过酪氨酸硝化,可能通过形成peroxynitrate [141年]。事实上的另一项研究表明,Angⅱ损害胰岛素信号和GLUT-4易位在肌肉纤维膜通过一代的ROS, ARBs药物或抗氧化治疗可以逆转的142年]。因此,血管紧张素转换酶抑制剂的积极作用和ARBs药物在心血管系统中,除了降低血压从而减少肥厚性血管重建和心脏后负荷,可能是由于他们的直接抗氧化作用以及降低血糖和相关福利,尤其是减少年龄和相关的血管重建(减少合规)和血脂的改善,特别是高密度脂蛋白水平,往往与oxLDL,显然最CAD发展的预测因素。
6。结论和观点
总之,很明显,代谢综合征与氧化应激增加有关。此外,看来某些组件病理代谢综合征导致的氧化应激总额的比例高于其他;然而,还需要更多的研究来确定各个组件的具体贡献总氧化应激。
同样清楚的是,代谢综合征是一种强烈的危险因素的发展和增加心血管疾病的严重程度、特别是闭塞的CAD和带来更大的风险比其单个组件的总和。然而,个人的存在组件或单个组件的精确组合带来的最大风险CAD发展仍然是一个有争议的问题,可能是性别与腹部肥胖与低HDL和高架oxLDL conffering男性最大的风险,而高血糖为女性提供了最大的风险因素。此外,代谢综合征是更高的程序性风险的预测和贫困postprocedure结果revascualrization疗法,PTCA,协商和CABG,胰岛素抵抗和高血糖最大的负面影响。最后,发展冠状络脉也严重受损的代谢综合征。虽然个人的具体贡献代谢综合征的病理氧化应激是很难最终确定,它是确定氧化应激在代谢综合征高度升高。我们认为充足的证据表明增加氧化应激是主要的统一机制构成的增加倾向CAD发展的严重性CAD在年轻的时候,贫穷的治疗结果。
空气污染,吸烟给人们带来更大的不良心血管事件风险增加的代谢综合征可能是因为氧化应激在代谢综合征,这是进一步提升的芳香族碳氢化合物和金属纳米颗粒组件环境污染物导致的著名的有害事件的级联激活链接氧化应激exascerbation心血管疾病。
最后,我们想强调,尽管报道缺乏大型抗氧化试验的成功,我们相信抗氧化剂可能用于治疗和预防代谢综合征患者的心血管疾病。了多方面的证据支持这个观点。首先,目前使用的药物成功地延缓心血管和肾脏疾病的进展对代谢综合征患者都有强烈的直接抗氧化效果。其次,抗氧化剂对心血管的影响指标显著的代谢综合征患者的氧化应激在精心设计的研究实际上是降低了。我们建议经验到目前为止说话的必要性进行精心设计的大规模试验包括精心挑选人群代谢综合征的患者。有一点需要注意,很明显,代谢综合征是一组不同的和复杂的表型的还不完全理解的交互提供了一个独特的挑战。因此,心血管疾病在不能充分研究代谢综合征健康动物模型或在动物模型病理代表了它的一个组件。因此,关键therapeeutic努力旨在解决CAD在代谢综合征,包括冠状动脉revascualrization,研究在代谢综合征的动物模型。
承认
本文得到了啊哈11 pre7690011 (r . Hutcheson)和NIH R01 HL093052 (p . Rocic)。