文摘
目的。我们旨在整合所有的随机对照试验的证据(相关的)的影响和评估不同剂量的exenatide或liraglutide主要胃肠道不良事件(gia)在2型糖尿病(T2DM)病人体内。方法。相关的评价不同剂量exenatide和liraglutide安慰剂或活性对比药物治疗持续时间≥4周是搜索和审查。总共35岁,32和28相关满足选择条件评估恶心、呕吐和腹泻。成对随机荟萃分析和混合治疗比较(MTC)进行了相关的。结果。所有GLP-1剂量组显著增加的概率恶心、呕吐和腹泻相对于安慰剂组和常规治疗。矿渣MTC荟萃分析显示,有99.2%和85.0%的概率,分别与exenatide 10人μ每天两次g (EX10BID)更容易比与其他治疗恶心和呕吐。有78.90%的概率liraglutide 1.2毫克,每日一次(LIR1.2)腹泻的风险高于其他组。剂量依赖性关系exenatide和liraglutide吉尔被观察到。结论。我们的矿渣MTC荟萃分析表明,病人应该警告这些gia GLP-1s早期的治疗,特别是EX10BID LIR1.2,促进治疗依从性。
1。介绍
糖尿病是一个主要的公共卫生问题。2000年,全世界有1.71亿糖尿病患者,预计数量增加到3.66亿年的2030 (1]。随着糖尿病患者的人数增加,也管理疾病的治疗方法的可用性。近年来,glucagon-like peptide-1受体激动剂(GLP-1s) [2),作为一个创新的一代的抗糖尿病的药物由注射在皮肤下,被引入临床实践并为治疗提供新的可能性高血糖在患有2型糖尿病3]。GLP-1s调节血糖水平通过刺激glucose-dependent胰岛素分泌和生物合成,通过抑制胰高血糖素分泌,延缓胃排空、促进饱腹感(4- - - - - -6]。各种GLP-1s正在使用或许可过程中,包括exenatide [7],liraglutide [8],albiglutide [9],taspoglutide [10],lixisenatide [11],LY2189265 [12];这些后者4药物现在在II或III期临床试验。
目前,GLP-1s通常每天或每周进行一次或两次。至于本地GLP-1,最常报道的治疗相关的副反应(AE)对GLP-1s胃肠道(GI)障碍,主要包括恶心、呕吐、腹泻;AE率和严重程度都与治疗依从性,有时导致停药的药物在某些人身上。有证据表明,相关的胃肠道AEs GLP-1s存在剂量依赖的相关性,随时间下降(13,14]。然而,目前还不清楚如果胃肠道AEs的风险在不同剂量和频率各不相同的人这些GLP-1s。
因此,在这种背景下,我们收集了所有相关的比较两个目前GLP-1s批准,exenatide liraglutide,与安慰剂或传统的抗糖尿病的。成对随机效应的影响进行了荟萃分析比较不同剂量的GLP-1s在T2DM病人胃肠道AEs,和一个额外的MTC荟萃分析,首次进行了调查成对荟萃分析的鲁棒性,结合直接和间接的证据,这些治疗胃肠道AEs的排名。
2。材料和方法
2.1。搜索策略
在咨询医学图书馆员,我们建立了以下三个数据库的搜索策略(从开始到2011年10月31日):MEDLINE、EMBASE,和Cochrane图书馆。下面的搜索策略(奥维德)是用于其他数据库:(1)exp glucagon-like peptide-1受体激动剂/(2)(胰高糖素肽*或GLP-1) .tw。(3)(exenatide或liraglutide) .tw。(4)随机对照trial.pt。(5)(随机或随机).tw。(6)(1或2或3),(4或5)。
我们还在http://www.ClinicalTrials.gov/(未发表)完成试验。此外,我们搜查了出版的书目系统评价(15- - - - - -18]。所有相关作者和主要制造商联系补充不完整的报告的原始文件或未发表的研究提供新的数据。
2.2。数据提取和质量评估
四个调查人员在我们的审查小组(YK、WSS、ZY YZR)独立工作,一式两份。他们扫描所有抽象,然后获得全文报告表明一个随机对照试验和不良事件报告。研究比较GLP-1安慰剂,标准治疗,或另一个GLP-1在2型糖尿病患者持续至少4周。
在获得候选人的完整报告试验(在同行评议的出版物或新闻文章),相同的评论者独立提取信息使用标准化prepiloted从全文论文形式,包括人口特征(年龄、通络课程和基线糖化血红蛋白)和胃肠道AEs(包括恶心、呕吐和腹泻)。质量评估的研究根据JADAD量表(19]:足够的随机化方法,适当的眩目的过程和取款的详细报告。我们通过讨论和解决差异提取共识。
2.3。临床剂量的GLP-1代理
我们只包括剂量可能被用于常规临床护理。我们排除了使用非标准剂量试验或手臂,主要来自dose-ranging研究。所以只有那些与临床应用剂量武器可能相关的包括在我们的研究中。标准exenatide方案5μ10 g (EX5BID),每天两次μg每周两次日常(EX10BID)和2毫克(EX2QW)。标准liraglutide方案是0.6毫克,每日一次(LIR0.6), 1.2毫克,每日一次(LIR1.2)和1.8毫克,每日一次(LIR1.8),分别。
2.4。数据分析
每个传统GLP-1药物之间的两两比较,仅供涉及二分结果在我们的分析中,我们计算了比值比(或)和适当的95%置信区间(CIs)所有相关结果根据原始研究报告的事件或substudies intent-to-treat分析。intent-to-treat研究没有报告,我们分析的结果是所有患者随机。在零结果事件的事件在一个手臂的审判,我们应用霍尔丹方法和添加0.5每个单元格(20.]。我们汇集总结使用DerSimonian-Laird随机效应估计方法(21),识别和定位研究的样本所有潜在的研究。的统计计算的比例来衡量的总体变异归因于之间的异质性(22]。
第二,为了评估每个GLP-1药物在胃肠道AEs的相对有效性,我们做了一个混合治疗比较(MTC)贝叶斯框架内分析23,24),我们总结了结果使用或和他们的CIs。贝叶斯矿渣MTC荟萃分析是一种概括传统的荟萃分析,允许所有证据同时被考虑(包括直接和间接)。提出了陆面和可以应用时连接网络的证据是可用的23,24]。矿渣MTC的结果依赖于网络的证据和可以提供更窄的区间估计。模型是基于贝叶斯分层框架和非常灵活的,允许的数据特征,如多臂试验和试验之间的异构的可变性。
矿渣MTC模型的一个关键的假设之间的一致性是直接和间接的证据,也就是说,如果双方的信息来源的证据足够相似相结合。估计不一致,我们计算间接和直接估计只要间接估计之间的差异可能是由一个共同的比较器(25]。不被定义为直接和间接证据之间的分歧与95%可信区间不包括0。我们估计未知参数的后验密度使用密度(马尔可夫链蒙特卡罗)为每个模型。每个链与老化20 40 000次迭代使用000年。正式检查是否一个模型的整体健康使我们满意,我们认为绝对合适的测量:后的剩余异常(异常的拟合模型-饱和模型的偏差)。我们希望每个数据点应该贡献约后意味着异常相比,这样就可以将数据点的数量为目的的检查模型适合[26]。我们计算的概率为每个GLP-1药物是最有害的(first-worst)方案,第二,第三,等等,并呈现结果图形化rankograms和下表面累积排名曲线(SUCRA),等于1时,肯定会是最好的治疗和0时肯定会是最糟糕的27]。
进行了分析使用占据10.0(成对荟萃分析和计算),R 2.13.1(估计不一致,rankograms和SUCRA图),和WinBUGS 3(MTC荟萃分析,模型适合)。
3所示。结果
3.1。研究特点和方法学质量
35岁入选标准相关的会议确定了矿渣MTC荟萃分析(图1)。出版物的范围是2002 - 2011。的average age of included participants was 55.63 years (standard deviation (SD) 2.09), ranging from 51.9 to 60.3. The range of duration of studies was from 4 to 104 weeks. The mean pre-treatment HbA1c level was 8.26% (SD 0.42%) and ranged from 7.3% to 9.3%. The average T2DM course was 7.10 years (SD 2.17), ranging from 2.0 to 12.0. Table1研究显示特征。
我们发现研究报告质量的变化。研究的总体质量被评为好根据JADAD量表;随机化的比例适当的描述,分配隐藏,致盲和辍学是74.29%,57.14%,60.00%,94.29%。此外,94.29%的试验使用意向处理分析。(见补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/230624)。
3.2。网络证据
八治疗进行了分析:EX10BID、EX2QW EX5BID, LIR0.6, LIR1.2 LIR1.8,安慰剂,常规治疗(包括CT和详细的药物可以从表1)的2型糖尿病。大多数试验(22(62.86%)35)双臂研究,其余13(37.14%)多臂研究(见表1)。图2显示的几何分布相关的证据,进行相关的最多的总是EX10BID和安慰剂之间3 GI AEs。共有12810名患者恶心(图的分析2(一个)35,包括研究和87一起武器)。(图32的研究包括研究2 (b),包括12412个病人,80武器一起)报道呕吐,而28(图2 (c)包括11632名患者和72武器)报道,腹泻。
(一)恶心(35研究,87武器)
(b)呕吐(32研究,80武器)
(c)腹泻(72年的研究中,28日武器)
3.3。GLP-1剂量对胃肠道的影响AEs直接比较和矿渣MTC荟萃分析
我们评估了不同GLP-1剂量对胃肠道的影响AEs直接比较和矿渣MTC荟萃分析。
3.3.1。恶心
表2显示所有GLP-1剂量组显著增加恶心的概率相对于安慰剂组和常规治疗,口服补液盐显著的范围是2.89 (95% CI: 1.22 ~ 6.89, EX2QW与安慰剂)为6.10 (95% CI: 4.09 ~ 9.11, EX10BID与安慰剂)。患者通过EX10BID代表恶心的概率高于任何其他GLP-1剂量group by MTC荟萃分析,重要的口服补液盐的范围从2.16 (95% CI: 1.00 ~ 4.67, EX10BID和LIR1.2)为3.19 (95% CI: 1.14 ~ 8.98, EX10BID和LIR1.8)。我们发现被EX10BID的恶心发生率最高(37.13%(1174/3162),95%置信区间CI: 35.44% ~ 38.84%)和安慰剂(9.36%(164/1753),95%置信区间CI: 8.03% ~ 10.82%)和重大协会(或= 6.10,95% CI: 4.09 ~ 9.11,,%)。MTC荟萃分析发现有99.2%概率相信EX10BID使更高比例的患者出现恶心比任何其他治疗组(见表3)。
我们还观察到显著的剂量反应GLP-1剂量组之间的差异。我们可以看到患者EX10BID了2.28和2.78倍的风险比那些被EX5BID EX2QW恶心。liraglutide三个剂量组,患者LIR0.6提出降低恶心的风险(或= 0.61,95% CI: 0.43 ~ 0.87)比LIR1.8。因此,EX10BID有恶心发生率最高(37.13%),其次是EX5BID(30.99%)和EX2QW(18.83%),而患者LIR0.6, LIR1.2, LIR1.8有12.47%,19.76%,和21.20%,恶心,分别(见表2和3)。
此外,亚组分析结果从矿渣MTC荟萃分析分层治疗持续时间显示EX10BID影响有显著高于安慰剂在任何治疗,同时我们发现EX10BID下行风险在26周恶心。liraglutide, LIR1.2还显示疗程的下行风险,并有剂量反应关系三个剂量组从LIR0.6 52周后(或= 3.60,95% CI: 1.22 ~ 12.13), LIR1.8(或= 6.75,95% CI: 2.47 ~ 22.15)(见表4)。
3.3.2。呕吐
为恶心、显示所有GLP-1剂量组比安慰剂对呕吐影响明显恶化,CT在0.05级(见下表2);重要的口服补液盐的范围从3.91 (95% CI: 1.35 ~ 11.32, EX2QW与安慰剂)为21.20 (95% CI: 1.27 ~ 354.20, LIR0.6与安慰剂)。我们发现呕吐的发生率最高的为那些被EX10BID(13.13%(388/2954), 95%置信区间CI: 11.94% ~ 14.41%)和安慰剂(2.01%(32/1594),95%置信区间CI: 1.38% ~ 2.82%)和重大协会(或= 4.45,95% CI 2.88 ~ 6.88,,= 3.10%)。矿渣MTC荟萃分析发现有85.0%概率相信EX10BID使更高比例的患者出现呕吐比任何其他治疗组(见表3)。
我们观察到两条明显的剂量反应关系GLP-1剂量组,一个是EX10BID与EX2QW(或= 1.92,95% CI: 1.10 ~ 3.36,,= 0%),另一个是LIR0.6与LIR1.8(或= 0.61,95% CI: 0.38 ~ 0.97,,= 10.30%)。尽管患者的不同剂量exenatide显示更多的负面影响与不同剂量的liraglutide相比,没有发现统计学意义。因此,患者在EX10BID呕吐的发生率最高(13.13%),其次是EX5BID(10.66%)和EX2QW(7.30%),而患者LIR0.6, LIR1.2, LIR1.8有7.61%,8.22%和8.92%的呕吐,分别(见表2和3)。
此外,亚组分析MTC集团下属荟萃分析显示exenatide和liraglutide,一般来说,有一个下行的风险呕吐的延长治疗与安慰剂相比。liraglutide三个剂量组,从LIR0.6存在显著的剂量反应协会(或= 30.14,95% CI: 1.26 ~ 724.88), LIR1.8(或= 63.82,95% CI: 2.74 ~ 1513.23)与安慰剂相比在12 ~ 26周(见表4)。
3.3.3。腹泻
如恶心和呕吐,GLP-1剂量组明显都对腹泻的影响比安慰剂和CT在0.05级(见表2);重要的口服补液盐的范围从1.83 (95% CI: 1.13 ~ 2.98, LIR0.6与CT,,= 15.8%)为3.41 (95% CI: 1.29 ~ 9.00, LIR0.6与安慰剂,,= 0%)。这一分析发现不同剂量之间没有显著差异的GLP-1腹泻的发病率。
我们发现前三个更高的腹泻发生率在那些被LIR1.8(12.52%(205/1638), 95%置信区间CI: 10.95% ~ 14.22%), EX2QW(12.09%(81/670), 95%置信区间CI: 9.78% ~ 14.86%)和LIR1.2(11.94%(140/1173), 95%置信区间CI: 10.13% ~ 13.93%),分别为。当从MTC荟萃分析,与安慰剂相比,我们观察到最大或在不同剂量的GLP-1s wasLIR1.2(或= 2.92,95% CI: 1.44 ~ 5.96)。同时,贝叶斯模型发现LIR1.2最高概率(78.90%)被认为是与腹泻的风险高于其他治疗组(见表3)。
此外,亚组分析显示,三个剂量组(EX10BID, LIR0.6和LIR1.8)代表的风险显著增加腹泻与安慰剂相比26周的治疗后,但有下降趋势被LIR1.2 26周后治疗(见表4)。
3.4。排名不同剂量的GLP-1 GI AEs
贝叶斯后验概率可以用来等级的治疗结果。这些等级概率(参见图块3(一个),rankograms)是有用的,但不太可能提供一个明确的排名竞争衡量,许多治疗。一个简单的数字摘要补充的图形显示累计排名估计下的表面累计排名(SUCRA,见图3 (b)为每个治疗);SUCRA是1治疗时肯定会最糟糕和0时肯定会是最好的治疗。SUCRAs情节和rankograms显示每一个治疗的概率被排名的分布在每一个可能的8个位置。
(一)情节这些等级的概率(rankograms)
排名(b)的累积概率(SUCRA)
表3显示了每个结果意味着SUCRA值。EX10BID SUCRAs表示有机会最恶心和呕吐造成负面影响,而对于腹泻,LIR1.2有78.90%的概率最高的影响这一结果。
3.5。模型符合和不一致
模型可以使用后评估的意思的剩余异常,我们计算的值为恶心、呕吐和腹泻是96.75,90.21和83.60,分别是接近相应的87年,80年和72年三个数据点的数量的胃肠道疾病,即模型的整体配合相对满意。
此外,统计不一致之间的直接和间接比较普遍低三胃肠道疾病。大多数循环(网络时出现的三个或四个比较排序研究涉及不同的竞争选择治疗)是一致的,因为他们的CIs包括0 95%根据森林土地,这意味着总结效应的直接估计不区分间接估计(请参见图1)补充。考虑到试验的相对较低的数量和事件,相关矛盾四边形之间的循环试验不能排除,许多的估计不精确和不允许公司的结论来自小样本大小。
4所示。讨论
胃肠不适通常由糖尿病患者。先前的研究表明,大约70% -75%的糖尿病患者胃肠道症状(至少有一个63年,64年]。一些研究报道,血糖控制不足的主要原因是胃肠道症状(65年- - - - - -67年]。血糖控制的缺乏会影响胃蠕动,胃排空延迟很难控制血糖水平,导致胃肠道症状(早期的饱腹感,餐后饱胀感,上腹部疼痛,恶心、呕吐)在一个恶性循环过程(65年- - - - - -67年]。腹泻的潜在机制,有最近的研究表明加速结肠运输与另一个GLP-1兴奋剂,玫瑰- 010;此外,GLP-1 TGBAR受体受体激动剂可能影响或其他生理胆汁酸的分泌机制的影响。(68年,69年]。尽管这些胃肠道症状并不认为T2DM病人死亡的重要原因,他们也可以有负面影响糖尿病控制,糖尿病并发症,和健康相关的生活质量70年,71年]。因此,面对世界范围内的发病率和患病率增加2型糖尿病(72年),应特别注意胃肠道症状的存在视为人口与2型糖尿病并发症的2型糖尿病。
GLP-1,肠促胰岛素激素分泌食物摄入量,已经证明降低食欲,食物摄入量和体重和减缓胃排空。GLP-1s的主要副作用是胃肠道AEs,这似乎是剂量有关,也可能和其对胃运动机能的影响,尤其是窦的膨胀(73年- - - - - -75年]。Exenatide和liraglutide批准glp - 1在临床实践中受体受体激动剂,显示的主要不利影响存在剂量依赖的相关性恶心、呕吐和腹泻(76年,77年]。
在我们MTC荟萃分析,所有GLP-1剂量组exenatide和liraglutide的概率显著增加恶心、呕吐和腹泻相对于安慰剂或传统的治疗。同时,EX10BID GLP-1中剂量组总是揭示了风险最高的恶心和呕吐,与安慰剂相比或常规治疗。EX10BID患者,发病率最高的恶心(37.13%)、呕吐(13.13%)与其他治疗方法相比,和LIR1.8患者腹泻的发生率最高(12.52%),表明exenatide和liraglutide越治疗相关的胃肠道AEs绝对比其他治疗,尤其是EX10BID。在最新评论(77年),作者发现,轻度到中度恶心的最常见不良事件与exenatide池比较器(36.9%比8.3%)。一个无关的非盲扩展研究[78年28天的审判的报道,恶心和呕吐是最常见的副作用为EX10BID 26周。在另一项26周,非盲、随机、对照试验(45)551例,胃肠道AEs报道exenatide组更常见,包括恶心(57.1%)、呕吐(17.4%)、腹泻(8.5%)高于胰岛素组。诺里斯et al。15)在系统回顾报告,恶心是最常见的不良事件安慰剂,active-controlled试验。在试验持续30周,恶心是报道在51%的受试者接受exenatide +苏(34),45%的受试者接受exenatide +见面(37),5%的受试者exenatide +苏+见面(47,40%的人接受exenatide服用tzd + (54]。
用不同剂量的GLP-1, MTC荟萃分析,我们发现患者在EX10BID 3.19, 2.16,和2.24倍的风险比被LIR0.6恶心,LIR1.2, LIR1.8分别;呕吐,患者不同剂量exenatide还显示更多的负面影响与不同剂量的liraglutide相比,但没有统计学意义。类似于以前的研究结果,所有显示胃肠道AEs与exenatide报价最为明显,28%有恶心和呕吐9.9%与6.0%和25.5相比,分别在治疗liraglutide [55,79年]。恶心可能发生在等离子体浓度的峰值GLP-1 [80年),恶心的低发病率liraglutide相比exenatide出价可能解释为其持续释放配方和tachyphylaxia持续产生的等离子体水平(55,79年,81年]。
此外,exenatide剂量相关性的影响的现象和liraglutide GI AEs是明显的在我们的研究中。exenatide三个剂量组,从MTC荟萃分析,我们可以看到患者EX10BID了2.28和2.78倍的风险比治疗恶心EX5BID EX2QW。liraglutide三个剂量组,患者LIR0.6提出降低恶心的风险(或= 0.61,95% CI: 0.43 ~ 0.87)和呕吐(或= 0.61,95% CI: 0.38 ~ 0.97)比LIR1.8。因此,EX10BID有恶心(37.13%)和呕吐的发生率最高(13.13%),其次是EX5BID(恶心:30.99%和呕吐:10.66%)和EX2QW(恶心:18.83%和呕吐:7.30%),虽然LIR0.6患者,LIR1.2, LIR1.8有12.47%,19.76%,和21.20%,恶心,7.61%,8.22%和8.92%的呕吐,分别(见表3)。这一发现也符合几位以前的研究31日,34,40,46,50,58,59]。Buse et al。34),Moretto et al。50)和Kadowaki et al。46)观察到恶心的增加存在剂量依赖的相关性EX5BID(范围:3 ~ 39%)EX10BID(范围:13 ~ 51%);有证据表明,exenatide每周使用一次减少这种不良事件(31日,40]。德鲁克et al。40和布莱文斯等。31日)报道,EX10BID比EX2QW恶心和呕吐的危险。liraglutide, Pratley et al。59研究)和et al。58)提出,增加存在剂量依赖的相关性三个剂量组的GI AEs liraglutide从LIR0.6 LIR1.2 LIR1.8。
我们的疗程的亚组分析显示,延长治疗,患者治疗exenatide和liraglutide全球下行的风险与安慰剂相比恶心和呕吐。但对于腹泻,没有发现相应的常规趋势。一些研究报道,这些胃肠道副作用发生早期的治疗,但往往是短暂的,后逐渐消失数天或数周(40,55,59,62年]。Buse et al。55)报道,GI AEs在最初几周的治疗中较为常见。8 - 10周后患者报告恶心liraglutide的比例低于10%,而在exenatide组水平超过10%;在26周时,只有2.5%的liraglutide组恶心exenatide组为8.6% (55]。在LEAD-4研究[62年),恶心的发病率下降到相同的水平,在安慰剂组16周。这一现象告诉我们,病人应该警告这些胃肠道AEs特别是在治疗的最初阶段,所以他们不惊撤退。如果患者能容忍这些副作用,随着时间的推移,他们会减弱。
有几个优势在我们的分析中要考虑。首先,我们的研究是迄今为止最大的评价GLP-1s GI AEs。第二,因为申请者荟萃分析补充传统的荟萃分析和系统评价,面对多种治疗方案,允许个人解剖药物评估胃肠道AEs,尤其是面对很少有相关的直接竞争的不同剂量的GLP-1s 2型糖尿病相比,我们应用贝叶斯模型来探讨间接比较它们之间的影响,这被认为是最合适的方法,多种治疗方法荟萃分析(23,82年]。此外,善良的我们的模型适合相对满意,我们只发现轻微不一致在四边形内循环结构证据,以便所有治疗的排名基于后验概率的贝叶斯模型可以帮助决策者应用的秩GLP-1付诸实践。
一些局限性需要谨慎。首先,其他未发表的文献有关医药网站没有英文搜索,只有试验包括,这可能会导致一个潜在的发表偏倚。其次,大多数试验包括在本文没有特别设计的评估胃肠道AEs,误诊的危险和下诊断。最后,我们没有详细调查临床和方法学变量的分布,我们怀疑可能的潜在来源的异质性或不一致在每个comparison-specific组试验,虽然我们的联合估计的随机效应的方法,只有轻微的不一致。
总之,这个矿渣MTC荟萃分析提供了一个有用的和完整的GLP-1s之间的关联,传统的抗糖尿病的药物,在胃肠道AEs和安慰剂。总的来说,GLP-1s施加更多的风险比安慰剂组和常规治疗胃肠道AEs。EX10BID和LIR1.2妥协更高比例的2型糖尿病患者更多的概率的恶心、呕吐,腹泻比其他任何治疗。我们认为病人应该警告这些胃肠道AEs GLP-1s治疗时,特别是在最初的几周的治疗EX10BID LIR1.2;这些代理不推荐患者严重的胃肠道疾病。这些结果应该考虑在临床实践指南的发展提高生活质量和预后的中期和长期的。
利益冲突
作者声明没有与本文相关的利益冲突。
作者的贡献
詹和f .太阳设计研究和写论文的初稿。z . k . Yu Yang s .吴和y主任做了文献检索、数据收集和数据输入。l .史和f .太阳导致数据质量评估、数据分析。l .霁和美国詹导致解释结果,起草审核,并最终确定。所有作者批准出版的论文。感谢所有作者。
确认
这项研究是由博士基金资助的陆战队(没有。石河子大学2010 jc15),高层次人才项目(没有。RCZX200923)。国家科技支柱计划在“十二五”规划(没有。2011 bai08b00),滨海新区局卫生科技项目(没有。2011 bhky008,没有。2012 bwkz002)。我们感谢所有合作组织和员工的努力工作使得这个研究成为可能。