文摘
改变血液流动和内皮功能之前在1型糖尿病并发症的发展。高血糖对血管功能的影响在早期的1型糖尿病是知之甚少。探讨高血糖对前臂血管阻力的影响(FVR)和内皮功能与1型糖尿病青少年,FVR测量之前和之后的5分钟的上臂动脉闭塞使用静脉闭塞体积描记法(1)禁食状态,(2)euglycemic状态(~ 90 mg / dL。使用40亩/ m2/分钟胰岛素输注),(3)高血糖的状态(在11 ~ 200 mg / dL)青少年1型糖尿病患者。评估了内皮功能改变FVR闭塞。七个科目返回重复与高血糖取代了正常学习。Preocclusion FVR减少从正常到高血糖()。Postocclusion FVR下降期间高血糖低于在正常()。这些发现并没有复制高血糖时替换第二个正常。这些结果表明,急性高血糖引起血管舒张和改变青少年1型糖尿病患者的血管内皮功能。此外他们对未来产生影响的研究内皮功能的1型糖尿病的病因,并提供洞察macrovascular和1型糖尿病微血管并发症。
1。介绍
多个研究表明,心血管疾病都有它的起源在童年和青春期1- - - - - -3]。尤其是在1型糖尿病患者4,5]和担忧,因为血管并发症的发病率和死亡率的主要原因是在个人与1型和2型糖尿病。血管内皮细胞的功能异常已被证明之前公开的和无糖尿病患者的心血管疾病1,2,6,7]。此外,丰富的短期的证据表明,内皮功能障碍之前微血管,以及macrovascular并发症在1型糖尿病患者8- - - - - -10]。
先前的研究已经表明,内皮功能障碍存在于青少年1型糖尿病之前的发展明显的并发症(4,5,11,12]。然而,这些研究在学科评估内皮功能与1型糖尿病在禁食条件下葡萄糖水平的巨大差异。急性高血糖,然而,被证明能增加肌肉的血流量(13),减少内皮功能在正常的成年人14]。减少急性高血糖的1型糖尿病内皮功能部分恢复但不正常(15]。增加血浆葡萄糖的急性影响肌肉血流量和内皮功能在成人或青少年1型糖尿病患者没有被研究过。因此,本研究的主要目标是确定急性血糖的变化改变青少年1型糖尿病患者的血管功能。
我们测量前臂血流和血管内皮功能在健康,青春期的对象变量与1型糖尿病的空腹血糖水平,并在euglycemic和高血糖的胰岛素输注。其次,我们评估其他心血管疾病的风险因素包括炎症标记物和氧化应激的标记在所有三个条件。
2。方法
2.1。主题
11名青少年(4女,7男)1型DM是从全国的儿童糖尿病诊所招募儿童医院(NCH)。他们的平均年龄为14.5±1.0岁(平均±SD)和他们的平均身体质量指数为21.5±2.9公斤/米2。意味着HgbA1c 8.3±1.2%,糖尿病的平均持续时间为4.2±3.9年。这项研究是NCH批准的机构审查委员会和知情同意是来自父母或法定监护人。得到适当的批准从所有科目。
筛查包括历史,体检,坦纳过渡和禁食实验室测试。1型糖尿病是由美国糖尿病协会标准+空腹c肽小于0.4 ng / mL,自诊断胰岛素单一疗法,缺乏历史的口服降糖药物和黑棘皮症考试。所有受试者不吸烟者的报告。
所有受试者Tanner阶段2 - 4为了减少青春期开始或完成的效果。为了限制混杂对内皮功能的影响,学科与英国石油(BP) > 95,吸烟,怀孕,未修正的甲状腺功能减退,被排除在外。主题与微蛋白尿、公开的肾病或早期肾功能衰竭(随机尿微白蛋白/肌酐> 0.02毫克白蛋白/ mg肌酐;血清肌酐> 1.0 mg / dL)也被排除在外。
2.2。协议
主要研究访问,受试者进入临床研究中心(CRC)俄亥俄州立大学在一夜之间迅速。受试者继续多个剂量注射胰岛素(MDI)或持续皮下胰岛素输注(推测CSII)。受试者在MDI接受基础胰岛素注射前的晚上学习和学科与基础胰岛素输注推测CSII持续一夜。受试者NPO与后续漏报早上胰岛素研究天丸。内皮功能和血液抽样测量实验室分析炎症,氧化,和内皮标记在每一个主题进行三种状态:(1)禁食,(2)正常,(3)高血糖。
2.2.1。内皮功能的评估
前臂血流(巴西利亚足协收入囊中)用应变仪测量静脉闭塞体积描记法,正如前面所描述的东和Yoshizumi16),使用Hokanson EC6体积描记器(德Hokanson Inc .,贝尔维尤,WA)占主导地位的手臂。indium-in-silastic应变仪是附加到最宽的部分的前臂和连接到一个plethsmography设备。Sphygmomanometric袖口被放置在手臂上的手腕和上臂。手腕袖口膨胀到200毫米汞柱,使闭塞血流为研究的持续时间的手。测量在巴西利亚足协收入囊中,上臂袖口膨胀为10的15秒40毫米汞柱,使闭塞静脉返回而不是动脉流入每个主题都有记录的基线流两分钟然后上臂袖口膨胀到200毫米汞柱压力5分钟使闭塞动脉流向手臂。然后创建一个发布突如其来的剪切应力。巴西利亚足协收入囊中再次测量下一分钟。巴西利亚足协收入囊中流出信号传输到记录器(ADInstruments Powerlab 8日,科罗拉多斯普林斯,CO)和巴西利亚足协收入囊中表示为毫升每分钟每100毫升的前臂组织体积。前臂血管阻力(FVR)是由平均动脉压(地图,用自动血压计)除以巴西利亚足协收入囊中。所有的研究都是由一个经验丰富的研究员(气道。 The reactive hyperemic change in FVR from before to after occlusion was used to measure endothelial function.
2.2.2。胰岛素钳夹
高血糖的研究
禁食内皮功能测量完成后,胰岛素研究开始夹部分。导管是放置在一个肘前的管理静脉葡萄糖,胰岛素和盐水。胰岛素输注速度开始40亩/ m2/分钟,将血糖水平的目标90 - 95 mg / dL。胰岛素水平增加40亩以上/ m2因为长期高血糖/锰2主题。血液样本被通过第二个每隔五分钟静脉导管直接使用一个自动化的葡萄糖氧化酶技术测定血浆葡萄糖(YSI模型2300;黄温泉、乐器、黄温泉,哦)。当目标血糖水平是实现,添加葡萄糖维持正常30分钟,最低60分钟的胰岛素输注。在这些学科的人胰岛素水平增加,这是降低并维持在40亩/ m2/分钟euglycemic时期的开始。内皮功能和血液抽样测量重复30分钟结束时正常的。
完成euglycemic阶段胰岛素输注后继续和葡萄糖输注率增加到提高血浆葡萄糖水平的目标200 mg / dL 60分钟结束后正常。内皮功能和生化标记物在高血糖后再次测量。
正常控制夹
作为流体体积的影响,控制胰岛素输注,七个科目返回一个额外的研究,这项研究的高血糖的手臂被替换为另一个euglycemic阶段。每个主题收到生理盐水维持同等体积输液速度与前面的高血糖的夹。胰岛素输注速率保持不变。
2.2.3。实验室测量
高敏c反应蛋白(hsCRP)、血浆总抗氧化能力(TAOC)和氧化压力的测量,测量血糖的每个主题在每个阶段。TAOC是一种非特异性测定抗氧化防御措施的能力成分在等离子体吸收氧化(BioVision研究产品,山景,CA)。可溶性细胞粘附分子(描述)也在每个阶段测量血糖的内皮细胞激活的标志。血清描述水平测定使用商用试验(R & D系统、明尼阿波利斯、锰;猫#终于1 b)。
2.2.4。统计分析
重复测量方差分析是用来确定巴西利亚足协收入囊中的差异和FVR响应改变血浆葡萄糖和上臂阻塞。唯一的葡萄糖是用作TAOC重复因素,描述,hsCRP。Systat 11 (SAS Systat软件公司,芝加哥,IL)被用来执行所有统计分析。数据表示为±SE。差异被认为是重要的和倾向是提到。
3所示。结果
3.1。高血糖的研究
在第一次研究夹,平均空腹血糖是166±21 mg / dL,意味着葡萄糖在正常是83±4 mg / dL,和葡萄糖的高血糖是219±7 mg / dL(图1)。平均持续时间达到正常57±10分钟。
重复测量方差分析显示显著差异在巴西利亚足协收入囊中三个血糖水平(禁食、正常和高血糖;)和一个显著差异在上臂闭塞在三个层次(,数据2(一个)和2 (b))。具体来说,preocclusion巴西利亚足协收入囊中倾向于从禁食增加到正常(),进一步增加从正常到高血糖()。巴西利亚足协收入囊中时上臂闭塞后高血糖增加大于增加闭塞后在正常()。重复测量分析显示趋势的比率减少postocclusion巴西利亚足协收入囊中,preocclusion巴西利亚足协收入囊中的三个层次()。虽然没有特定的基线之间的差异被发现和正常或正常和高血糖。
(一)
(b)
(c)
(d)
在高血糖夹,增加收缩压指出()夹(表的三个阶段1)。没有在高血糖的差异识别,夹在舒张压和平均动脉压。FVR(数据2 (c)和2 (d))再次重复测量方差分析显示出显著影响葡萄糖水平FVR ()和一个显著影响FVR occlusion-induced血糖水平的变化()。具体来说,preocclusion FVR倾向于减少从禁食到正常()从正常并显著降低高血糖()。绝对postocclusion FVR下降期间正常往往小于在基线(FVR)和postocclusion下降期间高血糖相比明显降低正常()。然而,没有看到pre - postocclusion差异百分比减少FVR之间(表三个阶段1)。
显著减少描述值在所有三个阶段出现()。之间最显著的区别被禁食和正常(并发与胰岛素启动)。没有发现显著变化之间的三个TAOC或hsCRP血糖状态。
3.2。正常对照研究
以确保更改在高血糖在前面的研究并不是由于时间,持续注入胰岛素输注或体积,七个重复研究对象返回。基线和正常与先前的研究之后,正常维护和生理盐水在相同的葡萄糖输注率高血糖研究过去一小时。空腹血糖是169±32 mg / dL,葡萄糖在正常阶段1是89.2±2.2 mg / dL,和平均血糖在正常阶段2是94.6±2.9 mg / dL。平均持续时间正常70±17分钟。这不是不同于高血糖的夹。
再次重复测量方差分析显示显著差异在巴西利亚足协收入囊中的三个测量时间(基线,正常1,正常2;,数据3(一个)和3 (b))Preocclusion巴西利亚足协收入囊中的增加从基线到正常(),但没有第二个euglycemic期间进一步增加。没有回应上臂阻塞差异三个时期。从正常的增加preocclusion巴西利亚足协收入囊中高血糖往往要大于在第一次研究缺乏从第一个第二个euglycemic时期()。
(一)
(b)
(c)
(d)
类似于高血糖的夹具,增加收缩压指出夹研究进展(),但没有提到关于差异舒张压和平均动脉压(表1)。FVR重复测量方差分析,再次证明了差异在三个研究阶段(FVR,数据3 (c)和3 (d))和显著差异在上臂阻塞之间的血糖水平()。在高血糖的研究preocclusion FVR从基线降至正常(),但两者之间没有差别euglycemic时期。同样,减少FVR上臂闭塞后首先euglycemic期间是低于基线(),但两者之间没有差别euglycemic时期。关于闭塞的回应,百分比变化FVR第一euglycemic期间往往是小于在基线(、表1)。
TAOC和hsCRP减少禁食期间夹(表值1)。
比较正常和高血糖的变化之间的变化之间的第一和第二正常时间显示,增加preocclusion巴西利亚足协收入囊中从正常到高血糖是明显不同于缺乏改变在继续正常()。没有明显差异的研究发现postocclusion巴西利亚足协收入囊中的回应。FVR,减少preocclusion FVR从正常到高血糖是明显不同于在继续正常(图缺乏变化4,FVR)和减少postocclusion下降期间高血糖明显不同于缺乏改变在继续正常()。
4所示。讨论
高血糖导致健康成人急性血管舒张(13]。血管舒张是由于高血糖的渗透影响FVR自相似的变化发生在甘露醇注入但不是在0.2%的盐水。目前的研究表明,急性高血糖在青少年1型糖尿病患者类似的效果。高血糖的血管扩张性效果演示了通过在FVR巴西利亚足协收入囊中的增加和减少。的变化在高血糖时不同的缺乏增加类似体积注入(0.9%生理盐水)与正常的维护,因此不能归咎于音量或持续胰岛素输注。
高血糖诱导血管舒张的机制还不清楚。其中一种可能性机制是增加血管体积和压力抑制自收缩压增加在高血糖。在这种假设是类似的,虽然不显著,增加发生在同一时期的控制,euglycemic盐水没有巴西利亚足协收入囊中的变化或FVR学习。也对这个假说是,之前的研究表明,血糖增加,没有减少,交感神经活动(13]。因为高血糖增加活性氧降低一氧化氮可用性(2,6),这是极不可能的高血糖的内皮细胞介导的血管舒张。因此,进一步的研究将需要调查潜在的机制。
与高血糖症的急性血管扩张性效果持续胰岛素输注期间,我们也看到血管舒张和纠正高血糖在这两项研究从基线到正常。这可能是由于胰岛素输注的血管舒张效应(17]。这说明学习的重要性变化在葡萄糖胰岛素的变化。
直接影响的1型糖尿病患者的高血糖诱导血管舒张不确定。主要感兴趣的领域之一就是它对糖尿病并发症的影响,尤其是肾病。具体来说,hyperglycemia-mediated降低血管阻力可能负责增加肾血流量和肾小球滤过率增加在糖尿病肾病早期(18]。额外的证据表明高血糖诱导血管舒张在微血管并发症中发挥作用来自这样一个事实:高血糖增加视网膜血流量在2型糖尿病19),增加视网膜血流量与糖尿病视网膜病变迅速恶化有关(20.]。在青少年1型糖尿病,高血糖是经常出现餐后和急性血管扩张引起的这些复发性高血糖的发作可能发挥长期作用的微血管损伤发生在1型糖尿病患者。因此,必须确保适当的快速行动胰岛素是之前每顿降低高血糖诱导血管功能障碍。
高血糖对内皮功能的影响在我们的研究中尚不清楚。总postocclusion FVR不期间高血糖,但下降百分比下降FVR没有不同。较小的绝对postocclusion常在高血糖最有可能是由于增加preocclusion血管舒张和减少储备能力额外压力诱导血管舒张,或者换句话说,天花板效应最大的血管舒张。【et al。14之前报道,高血糖降低肱动脉血流介导血管舒张在健康成年人和主题高血糖与葡萄糖耐量和2型糖尿病。Chittari et al。19证实这些发现在成人2型糖尿病患者。无论是研究报告是否减少是由于预处理或postocclusion差异。当前的研究增加了这两项研究在两个方面。首先,他们评估了肱动脉血流介导增加直径、管道容器,而当前的研究测量巴西利亚足协收入囊中,FVR和评估阻力血管的功能。其次,由于这两个研究使用口服葡萄糖耐量测试诱导高血糖、胰岛素水平的同时增加血浆葡萄糖水平。在当前的研究中高血糖诱导euglycemic胰岛素后夹着持续胰岛素输注胰岛素不足1型糖尿病,胰岛素水平不应该改变。因此,效果显然是由于高血糖和高胰岛素血。在体外研究中,分离大鼠肠系膜动脉证实高血糖,直接损害常乙酰胆碱(21]。这个发现也表明,内皮功能的降低高血糖不仅是增加基线流。
多过去的研究评价内皮功能在青少年1型糖尿病患者(4,5,11,12]。这些研究一贯表明内皮功能受损的1型糖尿病患者与对照组相比,(4,5,12]。不幸的是,由于这些研究没有控制空腹血糖水平不同,事实上,高血糖敏锐地改变postocclusion反应有关的解释这些发现提出了担忧。患有糖尿病的受试者之间未来的研究比较内皮功能和控制需要占血浆葡萄糖水平的差异。不幸的是,我们的研究结果还表明,这样做不能仅仅通过急性胰岛素注入自preocclusion巴西利亚足协收入囊中期间增加和FVR减少正常而禁食。这可能是由于胰岛素的血管扩张性属性的17]。这导致减少的趋势在简单的正常反应性充血反应。
本研究局限性的短期高血糖和研究男性和女性的总和。高血糖的缺乏影响标记的内皮损伤,炎症或氧化,可能继发于短期高血糖症的研究。可能更长期高血糖可能引起的变化在这些地区。尽管性别差异被发现在成年人内皮功能,在本研究中没有差异明显。
总之,急性高血糖对血液流动具有深远影响,血管阻力和血管内皮功能。这些发现对未来产生影响的研究在1型糖尿病患者血管内皮功能。更重要的是,hyperglycemic-induced血管舒张可能发挥重要作用的发展macrovascular和微血管并发症患者的1型糖尿病。
作者的贡献
a . s .染料参与数据收集和写作论文。h .黄执行实验室测量。j·a·鲍尔监督实验室测量和审核编辑,r·p·霍夫曼写协议,获得研究资金,监督或直接收集数据,写和编辑。他负责其内容。
确认
本文是由美国国立卫生研究院的趋势,格兰特R21DK083642-01和2009年的美国复苏和再投资法案》。支持奖没有描述的项目。UL1RR025755国家研究资源中心。内容完全是作者的责任,并不一定代表官方观点的国家研究资源中心和美国国立卫生研究院。作者感谢凯伦卡特和劳伦鸟(全国儿童医院研究所),协助招聘对象和执行研究。和CRC的护士帮助胰岛素钳夹。