文摘
促进长期坚持的生活方式修改和选择较低的抗糖尿病的代理低血糖风险和积极的重量可能是最有效的策略在实现持续的血糖控制和减少并发症。从这个角度看,巨大的利益产生了glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂和dipeptidyl peptidase-4抑制剂(DPP-4i)。综述我们十年的临床和实验室经验在体外和在活的有机体内研究报告。在此,我们回顾了可用数据GLP-1受体受体激动剂的疗效和安全性,DPP-4i。这种肠促胰岛素疗法代表一个新颖的治疗策略,因为这些药物不仅改善血糖以最小的低血糖的风险,但也有其他extraglycemic有利影响。在临床研究中,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和DPP-4i,改善β细胞功能索引。所有这些药物对β细胞质量在动物实验中显示营养的影响。这些药物的使用与积极或neucral影响体重和改善血压、糖尿病血脂异常,肝steazosis市场,和心肌功能。这些影响有可能减少心血管疾病的负担,这是一个糖尿病患者死亡的主要原因。
1。介绍
2型糖尿病(T2DM)病人体内的全球流行病人估计6.4%到2030年预计将接近8% (1]。整体的总人数增加的主要原因,被认为是预测利率上升的超重,肥胖、缺乏运动、和人口老龄化2]。改善血糖控制仍是最有效的治疗方法,以减少风险的发展和/或微血管并发症的发展。此外,最近的一项荟萃分析的长期、前瞻性随机对照临床试验(表明,积极,推进、VADT和协议)显示显著强化血糖控制和事件之间的联系心血管事件:糖化血红蛋白降低0.9%与17%的减少在非致死性心肌梗死(比值比(或):0.83,95%可信区间(CI): 0.75 - -0.93)和15%的冠心病(OR: 0.85, 95% CI: 0.77—-0.93)和传统疗法(3]。metaregression分析,高体重指数(BMI),患糖尿病时间、严重低血糖的发生率与心血管死亡风险增加有关强化治疗组(4]。总之,这些结果强调实现并保持良好的血糖控制的重要性,从诊断时,主要是通过一个定制的方法。促进长期坚持的生活方式修改和选择较低的抗糖尿病的代理低血糖风险和积极的重量可能是最有效的策略在实现持续的血糖控制和减少并发症。从这个角度看,巨大的利益产生了glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂和dipeptidyl peptidase-4抑制剂(DPP-4i)基于许多的临床研究显示长期降糖功效与较低的血糖过低的利率,积极/中立重量的影响,和改进的β细胞的功能(5- - - - - -7]。
2。背景:一个十年的临床和实验室经验
GLP-1胃肠激素,主要营养素依赖性的方式分泌,增强glucose-induced胰岛素分泌和诱导饱腹感。据报道,口服葡萄糖负荷后GLP-1水平减少患者2型糖尿病(8]即使最近的数据显示一个有争议的观点(9]。口腔疾病分子生物学活性的降低glp - 1在2型糖尿病患者的水平也被观察到在euglycaemic血糖钳。这个障碍,这不是glycaemia差异的结果或insulinaemia评估期间,可能导致高血糖症在2型糖尿病的发病机制8),特别是早期餐后胰岛素分泌的减少;事实上,管理GLP-1受体拮抗剂对健康志愿者抒发meal-induced减损胰岛素分泌和增加餐后glycaemia类似于观察2型糖尿病。GLP-1迅速灭活,dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4),内皮细胞产生的一种酶在不同的地区,在等离子体中循环。减少一餐或oral-glucose-stimulated glp - 1在T2DM病人可能是由于这两个水平分泌和增加退化的一个障碍。使用本机的主要限制GLP-1治疗糖尿病患者是短的半衰期。现在有几个化合物在不同阶段的临床前或临床治疗2型糖尿病的发展,利用GLP-1信号通路;这些包括GLP-1受体受体激动剂延长半衰期和DPP-4i增加内源性的循环水平,完好无损,生物活性GLP-1 [10]。
二甲双胍,首先选择的药物治疗2型糖尿病,诱导显著增加的GLP-1(7-36)酰胺/(7-37)30和60分钟在肥胖的非糖尿病患者口服葡萄糖负荷后的主题。在混合的人体血浆,二甲双胍(0.1 - -0.5 microg /毫升)显著地抑制GLP-1的退化(7-36)酰胺30分钟后孵化37°C;类似的结果在一个包含DPP-4缓冲溶液。这种效应可能是由于抑制GLP-1退化(11]。这种效应也出现在肥胖drug-naive T2DM病人。事实上与二甲双胍治疗后4周每日三次,每次850毫克,post-load GLP-1水平是显著增加(12]。此外之间的关系meal-induced glp - 1在21 drug-naive分泌和餐后高血糖是研究2型糖尿病患者。血糖和活跃GLP-1水平测量0,30岁,60岁,90年,和120分钟后一餐标准测试,和一个连续葡萄糖监测系统(CGM)已申请以下3天。间存在显著负相关关系GLP-1观察反应和餐后血糖水平为每个额外的单位的总能量或碳水化合物的摄入量。低GLP-1响应与更高的糖化血红蛋白水平和更大程度的meal-induced高血糖,一顿饭测试期间和“真实”条件(13]。
GLP-1期间和随后DPP-4活动水平已经研究了口服葡萄糖耐量试验(OGTT),为了调查修改患者不同的葡萄糖耐受度。在30分钟glp - 1在学科水平明显下降,葡萄糖耐量和2型糖尿病相比正常糖耐量。曲线下的面积在OGTT GLP-1水平明显不同的三组明显降低对象之间的之间的正常和葡萄糖耐量正常糖耐量和2型糖尿病。DPP-4显示组之间没有显著差异。因此,增加glp - 1在早期退化似乎没有涉及糖尿病阶段(14]。然而,慢性高血糖症增加DPP-4活动显著相关,mRNA表达在人类肾小球内皮细胞体外(15]。为了评估慢性高血糖症对循环的影响体内DPP-IV活动,我们分析了糖尿病患者没有充分控制。2型糖尿病受试者与糖化血红蛋白水平> 8.5%显示DPP-4活动显著高于病人受到新诊断糖尿病和糖耐量受损(IGT)。变化DPP-4活动/ 3个月2型糖尿病与糖化血红蛋白水平呈显著正相关。因此,慢性高血糖症诱导显著增加DPP-4活动不佳的2型糖尿病患者的代谢控制,可能导致循环活跃GLP-1随后减少餐后高血糖症(16]。此外,胰岛素增敏剂药物的影响,如二甲双胍和罗格列酮,GLP-1调制的循环水平,DPP-4活动和mRNA表达评估人类主动脉内皮细胞(HAECs)和人类微血管内皮细胞真皮(HMVECs)暴露在高葡萄糖浓度。高血糖有关重大DPP-4活动增加微血管内皮细胞。罗格列酮能够调节在一个负面的表达DPP-4但不是macrovascular内皮细胞的活动,在24小时的暴露它能够显著增加DPP-4活动但不是微血管内皮细胞的表达。二甲双胍在48 h微血管内皮细胞能显著地减少DPP-4的活动,但不是它的表达式(17]。因此,DPP-4似乎站点特定的调制。
3所示。基本原理和Extraglycaemic肠促胰岛素治疗的影响
GLP-1受体受体激动剂,抵制降解DPP-4 protracted-action动力学已经发展,和DPP-4i减缓本机GLP-1提供替代的酶裂解方法提高incretin-mediated血糖控制。
然而,GLP-1受体受体激动剂和行动DPP-4i高度发散机制为前提。DPP-4广泛表达在很多组织和参与广泛的过程除了影响肠促胰岛素激素生物效应。GLP-1受体受体激动剂提供了药理学级别的GLP-1受体刺激,而DPP-4i似乎增加循环水平GLP-1在生理范围内(18]。
glp - 1在extrapancreatic组织另外受体表达,具有潜在的治疗肥胖和有益的有氧运动——和endothelioprotective效果。因为糖尿病患者容易心血管疾病、2型糖尿病治疗策略应该解决的心血管风险,包括血压、脂质,和体重,除了强化血糖控制。
Incretin-based疗法,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和DPP-4i,与其他抗糖尿病的治疗(如磺脲和胰岛素),他们不引起体重增加。此外治疗glp - 1在进步和持续受体受体激动剂结果在大多数病人体重明显下降(19,20.]。这些代理发挥生理效应类似于本机GLP-1,包括增强glucose-dependent胰岛素分泌和抑制不当高胰高糖素分泌的功能。此外,他们还减缓胃排空,减少食物的摄入量。DPP-4i GLP-1受体受体激动剂有类似的行动;他们还加强glucose-dependent胰岛素分泌,抑制胰高血糖素,但他们不延迟胃排空或减少食物摄入量。在控制临床试验DPP4i对体重的影响是中性的(21]。
在最近的一次大型回顾性研究exenatide每天两次比较与其他降糖药物的心血管事件发生率的影响。尽管冠状动脉疾病(CAD)的患病率较高,肥胖、高脂血症、高血压、和/或其他并发症在基线,exenatide-treated患者不太可能有心血管疾病事件比non-exenatide-treated(人力资源:0.81,95% CI: 0.68—-0.95;)。此外,exenatide-treated病人CVD-related住院证明低利率(人力资源:0.88,95% CI: 0.79—-0.98;)和全因住院(人力资源:0.94,95% CI: 0.91—-0.97;)比那些没有收到exenatide [22]。
新兴的数据显示人类DPP-4i的保护作用。这些药物降低糖化血红蛋白,虽然比磺脲在较小程度上,没有体重增加,那些潜在的风险较低。心血管事件和全因死亡的风险,在DPP-4i治疗,是0.76(0.46 - -1.28)和0.78(0.40 - -1.51),分别为(23]。特别是,sitagliptin政府的单剂量100毫克CAD患者左心室(LV)和保存功能增强的LV对压力的反应,减毒postischaemic惊人的和改进的全球和区域LV性能相比安慰剂(24]。令人鼓舞的结果也已发表的关于III期随机、安慰剂对照试验,粒细胞集落刺激因子(g - csf)基于干细胞动员结合sitagliptin急性心肌梗死后患者。在前6周的跟踪,sitagliptin g - csf似乎是安全的和有效的心肌再生代表一种新的治疗选择在未来25]。
也有一些数据关于GLP-1受体受体激动剂的影响和DPP-4i内皮功能和心血管疾病生物标志物。特别是,额外liraglutide对炎症过程的影响已经被报道,自相关显著减少的高敏c反应蛋白(hsCRP)循环水平在2型糖尿病患者通过通路存在剂量依赖的相关性26]。类似的抑制性影响血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和hsCRP exenatide[已报告27,28]。保护对内皮功能的影响也为sitagliptin描述,主要通过诱导NOS活性,在更大程度上相比,吡格列酮(29日]。
大量证据表明,有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和DPP-4i产生适度的降低收缩压和,在某些情况下,舒张压。肠促胰岛素荷尔蒙的影响对血清脂质中性或有益的,与小,无意义的减少低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇增加,偶尔在空腹甘油三酯水平显著下降。此外,GLP-1受体受体激动剂对肝脂肪变性(显示积极作用30.,31日]。
2型糖尿病是一种进步的慢性疾病,其特征是胰岛素抵抗和β细胞功能受损。治疗,防止进一步的β细胞下降因此对于2型糖尿病患者的管理。在体外和动物研究表明,GLP-1促进β细胞再生,保护和抑制β细胞凋亡(32]。各种各样的人类研究证实glp - 1在。受体受体激动剂和DPP-4i效果β细胞功能改善(33- - - - - -35但没有证据支持β在人类细胞增殖和/或antiapoptosis效果。
表1总结了GLP-1受体受体激动剂和DPP-4抑制剂之间的区别。
4所示。临床使用Glucagon-Like肽1受体受体激动剂和Dipeptidyl肽酶- 4抑制剂
4.1。GLP-1受体受体激动剂
GLP-1受体受体激动剂,到目前为止,不同程度的证据来支持其积极影响糖化血红蛋白(HbA1c)降低2型糖尿病患者。
疗效和安全性数据exenatide来自三个三期糖尿病管理改善葡萄糖(朋友)试验结果在2型糖尿病患者控制不足与磺酰脲类、二甲双胍或磺酰脲类+二甲双胍(36- - - - - -38]。
在这些试验中,每天两次exenatide显示显著降低糖化血红蛋白,约0.9%从基线报告与安慰剂比较,试用期。试验数据的集中分析+两个52周的扩展研究,这是在314年完成的1446名患者在意向性治疗组从四周的随机试验,发现降低糖化血红蛋白是持续2年以上(39]。
与二甲双胍在T2DM病人没有充分控制,exenatide显示影响非糖化血红蛋白相比,地特胰岛素基底附加疗法,但更好的改善β细胞功能和重量概要(区别−4.6公斤,)[40]。
在两项试验中,exenatide与胰岛素治疗的患者由二甲双胍控制不足+磺脲。在第一项研究中,551名患者被随机分配接受甘精每天一次或每天exenatide两次。26周后,两组糖化血红蛋白下降了1.1%点(基线:8.2%)。Exenatide降低餐后血糖旅行超过胰岛素,而胰岛素对空腹血糖的影响更为明显。体重增加,正如所料,和甘精胰岛素由1.8公斤,而2.3公斤体重与exenatide获得。夜间低血糖与exenatide少(41]。巴奈特等人证实这些差异在2型糖尿病没有充分控制与二甲双胍或磺脲(42]。在第二个52周试验,每天两次exenatide与两相的胰岛素作为项目。Exenatide治疗导致糖化血红蛋白减少类似于两相的胰岛素作为项目和提供更好的餐后血糖控制和重量资料(−2.5公斤和+ 2.9公斤)43]。
最近的一项荟萃分析的安慰剂对照临床试验评估incretin-based功效的药物在T2DM病人显示liraglutide 1.2和1.8毫克与更大的降低糖化血红蛋白相比exenatide(加权平均数差异,大规模杀伤性武器=−0.75,95% CI 0.83 =−−0.67,),vildagliptin(大规模杀伤性武器=−0.67,95% CI =−0.83−0.52,),或者sitagliptin(大规模杀伤性武器=−0.79,95% CI =−0.93−0.65,)[44]。在2型糖尿病与二甲双胍不能充分控制,exenatide和磺脲类似的糖化血红蛋白水平,改善禁食和膳食血糖。然而exenatide附加疗法诱导减肥,改善胰岛素抵抗指数、和高敏c反应蛋白(Hs-CRP)减少和格列本脲(45]。
Liraglutide的疗效和安全性结合其他降糖治疗在三期Liraglutide效应进行了广泛的调查和行动在糖尿病(铅)临床发展计划。试验持续时间范围从26至52周,和几个试验持续扩展阶段。与磺脲T2DM病人没有充分控制,liraglutide附加疗法了,罗格列酮相比,显著降低糖化血红蛋白(治疗差异liraglutide 1.8毫克−0.7% (95% CI 1.6;1.1)相比,罗格列酮,−0.6% (95% CI 1.5;1.1)liraglutide 1.2毫克),在更好的体重概要文件(46]。Liraglutide除了二甲双胍显示一系列血糖改善磺脲相比,相对较低的利率的相关报道轻微低血糖(0.03 - -0.14事件/年)明显低于glimepiride组(1.23事件/年;)[47]。在T2DM病人没有充分控制二甲双胍和磺脲,liraglutide之外更大的降低糖化血红蛋白显著相关地特胰岛素相比(治疗差异liraglutide与胰岛素−0.24%,95% CI−0.39,−0.08;重量),积极影响(意思是治疗差异−3.43公斤(95% CI 4.00−−2.86;)和腰围减少(治疗差异−2.40厘米,95% CI−3.14−1.65;)[48]。
(26周)LEAD-6研究证实,在liraglutide(1.8毫克)添加治疗,显著降低糖化血红蛋白和空腹血糖,餐后血糖控制,效果会差和类似的重量影响(liraglutide−3.24公斤和exenatide−2.87公斤)相比exenatide (10μg) (49]。
目前,伴随使用GLP-1受体激动剂和胰岛素并不是推荐的制造商。潜在的担忧与联合治疗包括添加剂低血糖,减少病人坚持另一个皮下注射药物,估计有200 - 300美元额外的每月费用病人。在回顾性分析评估的有效性exenatide和胰岛素结合(N1年= 76),显著降低糖化血红蛋白减少(平均0.87%)和重量变化(平均减少5.2公斤)被观察到。在其他临床试验报道,尤其是丸都大大降低胰岛素剂量,45%的病人停止短效胰岛素和减少35%的平均日剂量短效胰岛素(50]。这些化合物是安全的;事实上最常见的副作用有恶心、呕吐和腹泻报道特别是在治疗的开始;副作用胰腺炎和QT延长exenatide治疗期间是罕见的(18]。
4.2。Dpp-4抑制剂
DPP-4i,也称为肠降血糖素剂,可以作为单一疗法或结合其他抗糖尿病的化合物。Sitagliptin、vildagliptin saxagliptin已经可用在许多国家,作为单一代理商或与二甲双胍固定剂量组合配方。等DPP-4i alogliptin linagliptin,目前在开发的后期阶段。
一起gliptins有良好的口腔生物利用度不明显受食物摄入量的影响。药代动力学/动态特性,充分延长半衰期和持续DPP-4酶失活,通常允许一个单一的管理每天口服2型糖尿病;唯一的例外是vildagliptin每天两次的管理建议,因为短的半衰期。DPP-4i一般不基质细胞色素P450(除了saxagliptin代谢通过CYP 3 a4和A5),不作为该系统的抗病诱导剂和抑制剂(51,52]。一些代谢物记载但大多数不活跃;然而,saxagliptin的主要代谢物也产生一个重要DPP-4抑制和一半的母体化合物。消除肾排泄是最重要的途径,除了linagliptin在肝脏的排泄似乎是主要的。PK gliptins的性质,结合其安全性好,解释为什么没有剂量的调整是必要的在老年患者或患者轻度至中度肝损害。肾功能损害患者而言,sitagliptin显著增加药物暴露和saxagliptin已报告,以便适当减少每日推荐剂量是根据估计的肾小球滤过率。DPP-4i的PK特征表明这些化合物不暴露(风险高的药物之间的相互反应53]。然而,每日剂量的saxagliptin时应减少coadministered强有力的CYP 3 a4抑制剂。DPP-4i改善血糖控制,降低空腹和餐后血糖水平降低糖化血红蛋白水平,没有体重增加和一个明显好不良事件概要文件。目前,似乎没有区分不同的抑制剂的功效,抗糖尿病的代理和他们的安全。特别是,vildagliptin单一疗法导致2型糖尿病患者强化血糖控制drug-naive [54]。尽管非劣性的假说,格列齐特没有证实统计,糖化血红蛋白的减少是类似的:在两年的时间和vildagliptin有显著的好处少体重增加和低血糖。Vildagliptin改善胰岛功能在2型糖尿病在禁食条件下55]。这表明DPP-4抑制有益代谢除了加强meal-induced GLP-1和GIP活动。vildagliptin可能导致部分的重量中立的内在低低血糖的风险(56]。最近的研究指出,额外的潜在机制。一项研究发现,drug-naive病人随机vildagliptin展出乳糜微粒血脂和载脂蛋白水平显著低于安慰剂的患者,建议vildagliptin可以抑制肠道脂肪提取。一个荟萃分析表明vildagliptin与肝的风险增加无关事件或肝酶海拔表明药物引起的肝损伤,胰腺炎,感染,或又有些皮肤保护方面的新毒性(57]。vildagliptin在肾移植患者的安全最近评估(58,59]。
Sitagliptin单一疗法改善血糖控制与安慰剂相比,通常在2型糖尿病患者耐受良好。血糖反应治疗sitagliptin 100毫克/天之间类似的每日100毫克一日和50次剂量方案(60]。最近的试验表明,组合提供添加剂功效在降低血糖当给定初始抗糖尿病的治疗和附加疗法吡格列酮独处时未能维持血糖控制。sitagliptin和吡格列酮是耐受性良好,似乎是适合固定剂量一片的结合这一次日常管理(61年]。
临床前和临床试验数据与sitagliptin迄今为止并不意味着增加胰腺炎的风险(62年]。
Saxagliptin, 5毫克每日一次,已被证明是有效的治疗2型糖尿病患者饮食中,二甲双胍、磺酰脲类,或与有利的宽容姿态,类艾可拓和文迪。降低糖化血红蛋白水平平均0.6−0.8%,不增加低血糖的风险或促进体重增加63年]。在临床试验中,saxagliptin作为单一疗法或结合二甲双胍,一种磺脲(格列本脲),或thiazolidinedione(吡格列酮或罗格列酮)显著提高血糖控制不增加低血糖和体重与比较器(64年- - - - - -68年]。此外,近期临床数据支持的有效性和良好的耐受性,减少每日剂量的saxagliptin(2.5毫克)在2型糖尿病患者严重肾功能损害(69年]。总之,DPP-4i已成为替代磺酰脲类药物,常用的附加二甲双胍治疗2型糖尿病。他们表现出对磺酰脲类药物类似的效果但降低低血糖的风险和减少或体重没有变化,如果证实在人类,他们可以保护胰岛功能从而减少二次失败的风险。他们限制目前缺乏长期的经验在耐用性和安全性21]。
5。未来的角度
一些一对一的临床试验比较不同incretin-based药物作为附加治疗。Scheen等人glycaemia显示相似的疗效和耐受性saxagliptin和sitagliptin之间加入二甲双胍在2型糖尿病患者控制不足70年]。Liraglutide提供了大量更好的血糖控制的改善,特别是在禁食条件下,相比exenatide每天两次(49]。Exenatide一旦每周与更大的糖化血红蛋白明显减少(1.5%、95% CI 1.7−−−1.4与−0.9%,1.1−−0.7)和减肥(−2.3公斤,95% CI 2.9−−1.7和−1.5公斤,95% CI 2.4−−0.7)相比,sitagliptin作为附加治疗二甲双胍(71年]。
这个概要文件GLP-1受体受体激动剂和DPP-4抑制剂的作用表明一个实际的可能性减少心血管疾病的风险,需要大的长期临床试验,证实了和β细胞保护,到目前为止只在动物模型证明(72年]。肠促胰岛素的使用建议2型糖尿病的早期历史,但一些研究表明潜在的使用也在肥胖病人和前驱糖尿病的患者(73年,74年]。此外,最近liraglutide疗效评估肥胖病人的管理。这种治疗20周期间良好的耐受性和相关显著更高的体重相比安慰剂和奥利司他73年]。
目前,GLP-1受体受体激动剂需要由皮下注射每日一次或两次。几个曾经每周glp - 1在3期临床试验受体受体激动剂是发展exenatide一旦每周,taspoglutide, albiglutide, LY2189265, cjc - 1134电脑。更大的降低糖化血红蛋白和空腹血浆葡萄糖被发现一次每周GLP-1受体受体激动剂与exenatide报价相比,虽然对餐后高血糖的影响不大。糖化血红蛋白的减少在大多数研究相比更大的口服抗糖尿病的药物和胰岛素。减少的重量没有短期和长效受体激动剂之间的不同。每周1次的胃肠道副作用较小受体激动剂与exenatide报价相比,除了taspoglutide。抗体似乎最常见exenatide一旦每周,而过敏被描述在几个taspoglutide患者。的发展taspoglutide已经停止,因为安全问题。注射部位反应中不同长效GLP-1受体受体激动剂,观察比exenatide出价和liraglutide更频繁。曾经每周GLP-1受体受体激动剂是有前途的候选人为2型糖尿病的治疗虽然他们的功效可能不是优于每天一次模拟liraglutide [75年]。
高血糖在微血管的发展中起着重要作用,macrovascular糖尿病并发症。除了二甲双胍,传统药物用于治疗2型糖尿病可以提高血糖,但是他们的使用往往是有限的治疗引起的副作用,包括低血糖、体重增加和水肿和他们没有任何积极的影响胰腺β-细胞的质量或功能。这种肠促胰岛素疗法代表一个新颖的治疗策略,因为这些药物不仅改善血糖以最小的低血糖的风险,但也有其他extraglycemic有利影响。在临床研究中,两个exenatide liraglutide, sitagliptin等vildagliptin, saxagliptin,改善β细胞功能和血糖最小的低血糖。所有这些药物在动物研究营养对β细胞质量的影响。使用这些药物也与体重减少或中性的影响和改善血压、糖尿病血脂异常,肝脂肪变性标记,和心肌功能。这些影响有可能减少心血管疾病的负担,这是一个糖尿病患者死亡的主要原因。