表型变化引起糖尿病神经病变在糖尿病C57Bl / 6小鼠高脂饮食

文摘

新出现的证据表明,血脂异常是糖尿病神经病变的独立危险因素(DN)(由文森特et al . 2009年)。实验确定血脂异常是如何改变DN,我们量化的神经性症状糖尿病老鼠用高脂肪饮食喂养。体外糖尿病C57BL / 6小鼠喂食高脂肪饮食发达血脂异常和痛苦的神经病变(机械触诱发痛)而不是无生命的神经病变(机械不敏感),通常在这个应变发展。非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠还开发了血脂异常和机械触诱发痛。热灵敏度在糖尿病和非糖尿病的老鼠相比,显著降低由高脂肪饮食但没有恶化。此外,糖尿病高脂肪饮食的老鼠明显较慢的感觉和运动神经传导速度比非糖尿病的老鼠。总体而言,血脂异常造成的高脂肪饮食可能修改DN表型和/或增加发病的DN。这些结果提供了新的见解如何血脂异常可能改变糖尿病神经病变的发展和表型。

1。介绍

糖尿病性神经病(DN)是一个主要的慢性并发症1型和2型糖尿病和影响超过一半的糖尿病患者(1- - - - - -3]。远端对称性感觉运动多神经病,最常见的和公认的DN形式,是一种弥漫性病变,其特征是感觉和运动神经赤字;不过感觉功能障碍的主要特征是神经病变(4]。影响患者会出现大范围的感觉症状包括慢性麻木,改变对疼痛的敏感性或触摸,和本体感觉受损2,5,6]。没有明确的治疗这种衰弱疾病和症状性治疗显示有限的成功7]。

一个垂死back-type远端轴突退化是常见的基本特性与DN (8]。它认为,神经功能障碍和变性导致感觉运动赤字,减少神经传导速度,降低表皮神经支配,都是特色的迹象DN患者在人类和动物模型7,9]。尽管很明显,高血糖的开发和发展中扮演着重要角色的DN (4,9- - - - - -12),结合多种病因可能是负责轴突退化导致各种类型的神经病变在糖尿病患者4,10,11]。尽管拟议机制的广泛的研究,目前尚不清楚为什么有些患者出现无生命的和痛苦的症状以及潜在的病理机制确定DN发展和表型。

超重,肥胖的流行社会,缺乏身体活动继续增加从而影响生活方式有关的代谢变量已经成为越来越重要的DN风险和发展。几家大型临床试验的数据表明,血脂异常,通常定义为高血清低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)的水平,高甘油三酯和/或低水平的高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c) [13),是一个主要的独立的危险因素的发展DN(了1])。此外,血脂异常与神经病变的发生和进展有关1型和2型糖尿病(了14- - - - - -16])。身体质量指数也被独立与1型糖尿病神经病变的发生率相关科目(17]。大多数神经病变与前驱糖尿病患者痛苦small-fiber感觉神经病变,肥胖,血脂异常(12,18- - - - - -21]。此外,结果从一个横断面研究2型糖尿病的受试者显示,DN的患病率高出两倍在2型糖尿病患者代谢综合征(22),血脂异常、肥胖、高血糖(23]。临床证据支持,非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠表现出血脂异常(24),体重增加,而痛苦的神经病变的特点是机械触诱发痛、热痛觉减退,神经传导赤字(24,25]。

尽管饮食不评估在临床研究中,认为这是合理的饮食可能间接影响DN发展和表型因为血脂异常和肥胖成年人通常可以归因于多余的能量和脂肪摄入。综上所述,这些证据表明饮食可能调节DN的进展和表型,这些影响可能是介导的食源性血脂异常和/或多余的体重。虽然神经病变和糖尿病前期已经记录在C57Bl / 6小鼠喂食高脂肪的饮食24,25),高脂肪饮食的影响与1型糖尿病没有被研究过。在这里,我们报告的影响高脂肪饮食对神经病变进展和表型在链脲霉素(STZ)引起1型糖尿病小鼠。

2。方法

2.1。动物和饮食

已购买的雄性C57Bl / 6小鼠从查尔斯河(威尔明顿质量),每笼住两只老鼠在无菌条件下,和放在十二12 h光/暗周期的研究设施在堪萨斯大学医学中心的支持。所有的动物都随意获得食物和水和喂养标准饮食(8604;哈伦Teklad,麦迪逊威斯康辛州;千卡14%来自脂肪,32%的蛋白质、54%的碳水化合物)或高脂肪的饮食(07011;哈伦Teklad;千卡54%来自脂肪组成的猪油和玉米油,21%的蛋白质、24%的碳水化合物)。高脂肪饮食组的动物喂养1周之前的标准饮食链脲霉素(STZ)注入和高脂肪饮食3小时注射STZ后开始的。所有协议和程序批准堪萨斯大学医学中心动物使用和保健委员会。

2.2。糖尿病感应

一个腹腔注射STZ(180毫克/公斤体重;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)10毫米柠檬酸钠缓冲(pH值4.5)是管理8-week-old C57Bl / 6小鼠诱发糖尿病。八周大非糖尿病的C57Bl / 6小鼠注射400μL汽车(柠檬酸钠)缓冲区。3小时之前和之后的所有小鼠禁食STZ注入。体重和血糖(血糖诊断试剂,σ,圣路易斯,密苏里州)监控注射STZ后1周,每周。小鼠血糖水平> 300 mg / dL(> 16更易/ L)被认为是糖尿病。STZ-injected小鼠血糖水平低于300 mg / dL被排除在研究之外。治疗组中缩写如下:非糖尿病的标准饮食(NdStd);非糖尿病患者高脂肪饮食(NdHF);糖尿病饮食标准(DbStd);糖尿病高脂肪饮食(DbHF)。

2.3。行为测试

行为测试来评估特征DN的迹象包括机械敏感性、热灵敏度,和感觉运动能力(梁行走任务)进行注射STZ前1周,随后。每个行为测试之前进行第一次小鼠适应装置在两个单独的训练。每个行为测试之前,老鼠立即适应行为30分钟后跟一个30分钟的适应空间测试仪器(梁走除外)。

2.3.1。机械敏感性

老鼠被放置在一个网筛升高(55厘米以上表),单独封闭在透明塑料笼子里(厘米),和机械敏感性评估使用1.4 g·冯·弗雷单丝(Stoelting、木材Dale, IL)应用6次后爪拦路贼。合并意味着退出百分比共有12个应用程序计算每个鼠标和用于计算组的意思。

2.3.2。热敏感

老鼠放在哈格里夫斯装置和4.0 V辐射热源应用四次后爪拦路贼。时间撤离之前,动物的爪子被记录延迟撤军。结合意味着撤军延迟(秒)计算从共有8应用程序每个鼠标和用于计算组的意思。

2.3.3。梁走

老鼠训练来遍历1米长的,直径1.2厘米,木梁(改编自26,27])。因为每个动物穿过梁、左或右爪子的次数光束被算作footslip滑了下来。这个行为测试使用数码摄像机记录。footslips /鼠标的平均数计算总共3试验每个会话和用于计算组的意思。

2.4。神经传导速度

在8周post-STZ并立即在牺牲之前,老鼠深受腹腔内注射麻醉与三溴乙醇(1.25% v / v三溴乙醇(Sigma-Aldrich), 2.5%叔戊醇(Sigma-Aldrich), dH₂O;250毫克/公斤),运动和感觉神经传导速度记录根据史蒂文斯et al。28),如前所述,穆勒et al。29日]。体温是由直肠探头监控和维护在37°C。

2.5。血清脂质和胰岛素

在8周后注射STZ后立即和神经传导速度(NCV)研究中,麻醉老鼠牺牲。血液被收集到埃普多夫管,放在冰凝块30分钟,15分钟3000 xg离心机。血清摘除和冻结在−80°C。总胆固醇血清样本化验(和光诊断胆固醇总E工具包,kouichi)低密度和光诊断(l型低密度装备,kouichi),甘油三酯(甘油三酯工具包,开曼化学)和胰岛素(鼠标胰岛素Elisa, Alpco)。

2.6。免疫组织化学

麻醉老鼠牺牲,和组织解剖在注射STZ后8周。不固定的腰背根神经节(DRG)解剖和冷冻Tissue-Tek O.C.T.化合物(10月,樱花,加州托兰斯)。后解剖爪脚架和固定2小时在Zamboni的固定剂(4%甲醛,14%饱和苦味酸,0.1 M磷酸盐(PBS, pH值7.4)在4°C),沉浸在1% PBS (pH值7.4在4°C),最后浸4小时在30%蔗糖1 x PBS (pH值7.4在4°C)。在10月冻结后,DRG、脚架分段在低温恒温器在10μm和30μm,分别安装在Superfrost +幻灯片(费舍尔科学、匹兹堡、Pa),并存储在4°C。

在室温下解冻后5分钟,slide-mounted组织覆盖屏蔽解决方案(正常驴血清猪明胶0.5%,1.5%,和0.5% Triton-X超块缓冲区;皮尔斯)在室温下1小时。幻灯片在一夜之间被孵化在4°C主要抗体稀释阻挡的解决方案。幻灯片第二天洗了最小值与PBST其次是3小时孵化fluorochrome-conjugated二级抗体稀释在PBS和阻塞的解决方案。后分钟洗1 x PBS,幻灯片在去离子的蒸馏H冲洗₂啊,盖玻片和存储−20°C(拦路贼部分)或用Anti-Fade延长覆盖了黄金(表达载体,加州卡尔斯巴德),并储存在室温下(DRG部分)。

2.7。表皮内的神经纤维密度

兔子anti-PGP 9.5 (1: 400;Chemicon泰梅库拉,加州)和alexa - 488 (1): 2000;分子探针,尤金,矿石)用于标签和可视化真皮和表皮神经纤维。荧光从表皮区域获得的数字图像被使用Eclipse E800尼康显微镜。神经纤维的数量每部分交叉epidermal-dermal边界计算使用40 x目标为了形象化纤维组织切片的整个完整的深度。NIH图像J软件被用来测量每个表皮区域和表皮内的神经纤维密度(IENFD)表示为每毫米的纤维数量的表皮。的结合意味着IENFD 6图片/鼠标是用来计算组的意思。

2.8。氧化应激

主要抗体(兔子anti-nitrotyrosine [1: 1000;Chemicon泰梅库拉,加州)和兔anti-neurofilament H [Chemicon 1: 10000年,泰梅库拉,加州])和荧光二次抗体(Alexa 488和Alexa 555 [1: 2000;分子探针,尤金,矿石)用于标签和可视化硝化酪氨酸残基,神经元,分别在腰打钻。六个荧光数字图像从6 DRG部分/鼠标获得40 x使用Eclipse E80i尼康显微镜。所有的照片都被使用相同的曝光时间。Metamorph软件(MDS分析技术、唐宁敦Pa)用于圆单个神经元和量化的平均每个神经元硝基酪氨酸荧光强度和面积。确保每个细胞环绕的区域包括整个神经元,只有神经元可见中央核被包括在分析中。为每个图像、背景强度测量从一个地区毗邻组织。每个图像的背景强度减去从每个神经元的平均荧光强度图像。集团对每单元计算平均硝基酪氨酸荧光4不同的神经元大小基于以下方面:1 - 200μ米²,201 - 400μ米²,401 - 600μ米²,≥601μ米²。

2.9。统计数据

数据分析使用双因素方差分析(方差分析)或重复测量方差分析与费舍尔的最小平方差异事后测试比较。统计学意义是。

3所示。结果

3.1。体重、血糖和胰岛素

糖尿病小鼠显示糖尿病的常见症状,包括烦渴、多尿症注射STZ后1周内。这种模式的典型特征,糖尿病小鼠体重低于非糖尿病的同行。然而,high-fat-fed糖尿病小鼠体重增加(+ 3 g)相比,标准食物喂养的糖尿病患者失去了平均1.7克(图1(一))。非糖尿病的老鼠标准饮食逐渐在体重增加了5 g,而high-fat-fed非糖尿病的老鼠获得13 g /(图8周的课程学习1(一))。能量摄入并不是不同的非糖尿病患者人群(NdStd千卡/天;NdHF千卡/天,NdStd与NdHF)。相比之下,糖尿病小鼠标准饮食消费至少2倍千卡/天与所有其他群体(DbStd相比千卡/天;DbHF千卡/天,DbStd与NdStd、NdHF DbHF)。

在非糖尿病的小鼠高脂喂养导致轻微增加血糖水平比非糖尿病的老鼠在标准饮食,保持血糖水平约120 mg / dL整个研究(图8周1 (b))。早在1周注射STZ后,糖尿病小鼠血糖水平显著高于非糖尿病患者同行(图1 (b))。然而,糖尿病和高脂肪饮食导致显著降低糖尿病小鼠血糖水平与标准饮食,但血糖水平仍高于非糖尿病患者组(图1 (b))。胰岛素水平明显低于糖尿病组与非糖尿病患者相比组在饮食(图1 (c))。最后,在非糖尿病的小鼠高脂喂养诱导高胰岛素血症(图1 (c))。

3.2。高脂饮食诱发血脂异常

非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠有更高的总胆固醇水平比非糖尿病患者吃普通食物的同类老鼠(图2(一个))。然而,糖尿病并没有显著改变总胆固醇水平或高脂肪饮食的老鼠比非糖尿病患者同行(图2(一个))。在非糖尿病的小鼠高脂肪饮食增加密度,反映的影响高脂肪喂养小鼠在非糖尿病患者的总胆固醇(数字2(一个)和2 (b))。糖尿病不改变标准饮食的老鼠体内的低密度脂蛋白水平比非糖尿病患者同行(图2 (b))。甘油三酸酯水平没有显著影响非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠(图2 (c))。糖尿病小鼠标准饮食稍高甘油三酯与非糖尿病的同行相比,而甘油三酯明显高于糖尿病high-fat-fed组与非糖尿病患者相比high-fat-fed组(图2 (c))。

3.3。感觉运动行为改变,高脂喂养

先前的研究的小鼠应变表明,STZ-induced糖尿病C57Bl / 6小鼠可以开发缓慢进步无生命的机械敏感性神经病变的特点是减少4周后出现糖尿病。然而,个体群老鼠的程度发展变量失去感觉,从27 - 50%变化的敏感性,我们从来没有观察到机械触诱发痛和这个模型中,鼠标应变和饮食。(30.- - - - - -35]。在当前的老鼠,机械敏感性降低了11%(图3(一个));然而,机械敏感性的模式仍然类似于之前的研究,文档STZ diabetes-induced机械痛觉减退。形成鲜明对比,高脂肪饮食增加机械敏感性在非糖尿病患者和糖尿病老鼠吃普通食物的同类与同行相比,35%和45%,分别为(图3(一个))。糖尿病显著降低小鼠的热灵敏度标准饮食但没有明显恶化的高脂肪饮食(图3 (b))。然而,糖尿病老鼠喂高脂肪饮食热灵敏度有显著低于high-fat-fed非糖尿病的老鼠(图3 (b))。梁行走任务是用来评估STZ后感觉运动能力在8周。的数量后爪滑鼠遍历一个木梁,用于评估感觉运动赤字,滑倒的数量并没有在任何人群中(图明显不同3 (c))。

3.4。神经传导和表皮神经支配

糖尿病和高脂喂养单独改变感觉神经传导速度(图4(一))。相反,糖尿病和高脂喂养的结合大大降低了感觉和运动神经传导速度比非糖尿病患者的高脂肪饮食的老鼠(数字4(一)和4 (b))。高脂喂养增加运动神经传导速度(MNCV)在非糖尿病的老鼠,但是MNCV并不影响糖尿病(图4 (b))。与先前的研究一致记录减少皮肤的神经支配与DN (30.- - - - - -32,36- - - - - -40],IENFD显著降低的后爪拦路贼8周后皮肤糖尿病(数字5(一个)- - - - - -5 (c))。然而,高脂肪饮食的结合和糖尿病也并未显著改变IENFD(图5 (c))。

3.5。氧化应激

免疫组织化学是用来量化硝基酪氨酸的丰度,氧化应激的标记,在腰椎DRG神经元大小。糖尿病和高脂肪饮食水平显著改变硝化酪氨酸残基的小(数字6(一)和6 (b)(图)或大型DRG神经元6 (d))。然而,硝基酪氨酸荧光在中型神经元显著增加糖尿病的标准饮食的老鼠相比,非糖尿病患者同行(图6 (c)和7)。此外,硝基酪氨酸荧光显著增加糖尿病标准饮食的老鼠相比,糖尿病老鼠喂食高脂肪饮食(图6 (c))。

4所示。讨论

最近的证据表明,血脂异常的风险可能会增加糖尿病患者的神经病变(了1),与高脂喂养在啮齿动物的研究(24,25,41),建议饮食可能发挥重要作用在调制DN发展和表型。在这里,我们的数据表明,高脂肪食物喂STZ-induced糖尿病C57BL / 6小鼠显著改变神经症状表型的诱导一个痛苦的神经病变(机械触诱发痛),而不是一个无情的神经病变(机械)的不敏感,经常在这些发展糖尿病小鼠(30.- - - - - -33]。此外,我们的研究结果支持临床资料(了1),这表明,血脂异常可能是一个独立的危险因素的发展DN。

在众多研究使用这种小鼠应变,STZ剂量,和标准的饮食,我们的实验室和其他报道,STZ-induced糖尿病C57Bl / 6小鼠发展缓慢进步无生命的机械敏感性神经病变的特点是减少糖尿病(4周后30.- - - - - -33,40]。重要的是要注意,我们的研究与此近交品系不同于其他报道机械触诱发痛(42- - - - - -45]。有助于解释这些差异的一个重要问题是,实验室报告机械痛觉减退了C57Bl / 6小鼠从查尔斯河和哈伦实验室30.- - - - - -35机械触诱发痛),实验室报告获得C57Bl / 6 j小鼠从杰克逊实验室(42- - - - - -45]。此外,老鼠从研究报告机械触诱发痛喂养一个未指明的标准鼠标食物营养国际(PMI)在研究而老鼠吃普通食物的同类研究报道机械痛觉减退的厂家(哈伦Teklad 8604或5001)。虽然都是标准的饮食、抗氧化以及供应商之间的大量营养素成分变化明显;因此有可能是饮食的差异在一定程度上可能导致这两个神经病表型观察到这只老鼠的压力。表明,糖尿病神经病变可能是似是而非的清单不同,由于不同成分的饮食对动物生长和维护。当前的研究结果是一致的这种差异并指向一个重要的角色相关的饮食机械敏感性和遗传背景。

在最近的研究中,我们观察到轻微的减少机械敏感性,尽管减少机械敏感性尚不具备统计学意义8周后糖尿病这类动物中。重要的是,然而,STZ-diabetic高脂肪饮食的老鼠显示机械触诱发痛,而不是无生命的表型之前观察到在这纯系小鼠品系。高脂饮食诱导一个健壮的机械触诱发痛机械敏感性增加了35%和45%,分别在非糖尿病患者和糖尿病老鼠吃普通食物的同类相比同行。这一发现非常重要,因为它表明,饮食调节DN表型在啮齿动物饮食操纵可以作为一个新工具来调查机制,导致一些病人经验无生命的症状,另外一些则会有痛苦的症状。此外,这一数据与之前的研究一致,报道称,高脂饮食诱发神经病变在非糖尿病的老鼠24,25]。

食源性神经病变的变化并没有统一的模式或症状。例如,糖尿病显著降低表皮神经支配如前所述[30.- - - - - -32];然而,高脂肪饮食单独或结合糖尿病没有进一步影响IENFD。同样,受损的热灵敏度不是STZ-diabetic加剧了高脂肪食物的老鼠。这表明糖尿病本身可能是背后的驱动因素减少IENFD和热痛觉减退在这个模型。

糖尿病和高脂肪饮食显著改变步态和平衡梁走评估的任务。体重差异由于高脂肪饮食似乎影响梁行走任务可能驳倒这个数据,增加了误差,减少了我们的检测能力在统计上有显著差异的后爪footslips。此外,步态和平衡赤字被梁行走任务被认为是,部分归因于改变肌梭集团Ia神经支配(29日),这可能只有8周后不影响糖尿病。

虽然感觉和运动中译减少糖尿病小鼠喂高脂肪饮食与非糖尿病的同行相比,糖尿病本身并没有显着影响的中译在当前的研究中。感觉和运动神经传导赤字是糖尿病啮齿动物的证据确凿的结果(28,43,44,46- - - - - -53)和一些研究报告diabetes-induced放缓感和MNCV STZ-diabetic C57Bl / 6小鼠。然而,报告diabetes-induced神经传导赤字可变量,从没有改变在感29日,34,35]或MNCV [54,55)削减大约30%和20%的感觉和运动中译,[分别52]。此外,时间点检查也很重要,据报道开始出现赤字STZ[早在3周后49STZ[]或直到3个月后56]。

目前还不清楚为什么专门从目前的研究结果不同于许多其他先前的报道的中译放缓STZ-diabetic年龄相仿的C57Bl / 6小鼠和糖尿病持续时间(43,44,49,50),但主要因素可能是小的动物数量检查,或不同的抗氧化剂和大量营养素成分标准的饮食,甚至鼠标供应商(查尔斯河与杰克逊实验室)。正如上面提到的,饮食条件可能会强烈影响神经病变表型。例如,先前的报道NCV放缓STZ-diabetic年龄相仿的C57Bl / 6小鼠和糖尿病持续获得老鼠从杰克逊实验室或其他供应商43,44,49,50]在C57Bl / 6小鼠在当前的研究中得到来自查尔斯河。此外,饮食的动物喂养在先前的研究[43,44,49)是一个未指明的标准鼠标chow PMI营养国际标准饮食在当前的研究是从哈伦Teklad(8604)和抗氧化剂和大量营养素成分很可能不同。

从当前的研究一致发现,其他之前的研究没有发现在感减少STZ-diabetic C57Bl / 6小鼠,但与当前结果,显示diabetes-induced MNCV放缓(29日,34,35]。然而,糖尿病病程长在先前的研究(10、12或16周)比当前的研究(8周)。符合我们目前的结果NCV STZ 8周后,Ramji等人报道无显著差异感和MNCV STZ后2个月,和重要感和MNCV赤字,直到3个月后,并未观察到STZ糖尿病小鼠(56]。

非糖尿病的老鼠喂食高脂肪的饮食MNCV与非糖尿病患者相比有了显著提高标准饮食的老鼠。相比之下,以前的研究已经报道重大感和MNCV赤字C57Bl / 6小鼠高脂喂养后(24,25,41]。然而,高脂喂养的持续时间长(12或16周)在先前的研究24,25,41)相比,8周高脂喂养在当前的研究中。尽管MNCV显著增加在非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠相比同行标准饮食,在high-fat-fed MNCV非糖尿病的老鼠在当前的研究中,类似于之前的报道MNCV(大约50 m / s)在非糖尿病患者吃普通食物的同类老鼠(29日,43,44,52]。尽管没有已知高脂喂养的报告显示MNCV增加非糖尿病的老鼠,有可能增加脂肪摄入量在一个重要的发展阶段分裂到8 - 16个周)(可能影响髓鞘形成和暂时性的增加MNCV在这个特定的发展阶段(16周的年龄)。

行为反应感觉运动测试包含来自多个在周围神经轴突纤维类型的输入。冯·弗雷的方法评估机械刺激的敏感性大的有髓鞘的a -β-淀粉样蛋白纤维对轻触敏感和小型无髓鞘的C纤维疼痛反应。哈格里夫斯测试刺激疼痛和温度传感C和δ纤维,而梁行走测试可能评估来自真皮a纤维和肌肉传入纤维支配肌肉纺锤波,这两者都是重要的步态,平衡,和本体感受。IENFD量化小纤维损失是一个很好的工具,通常是用于诊断DN人类,和已被证明与糖尿病持续时间在人类患者(9,29日,36,57]。放缓感一直认为反映传导赤字主要在大型纤维(29日),但报告记录diabetes-induced放缓感不同,一些研究报告减少(58)而其他报告没有变化(29日,54]。糖尿病环境影响每个人口不同的纤维和纤维的类型主要是随鼠标应变和对人类的影响。

在目前的研究中,高脂肪饮食诱导机械触诱发痛,但diabetes-induced赤字在热灵敏度没有显著恶化的高脂肪的饮食。糖尿病和高脂肪饮食显著改变步态和平衡梁走评估的任务。除了强劲的机械灵敏度高脂肪饮食的影响,没有其他的行为数据和解剖或生理评估执行这表明,高脂肪饮食会影响感觉运动行为或不同糖尿病神经的结构和功能。这将是重要的研究高脂肪饮食改变机械敏感性,以及这种选择性效应是否与特定的外围光纤类或机械敏感性在中枢神经系统中央处理。

在这里,我们报告,高脂肪饮食显著增加在非糖尿病患者和糖尿病小鼠体重与同行相比标准饮食,表明伴随食源性肥胖可能有害的代谢紊乱对神经纤维的影响函数,从而导致机械触诱发痛。

此外,总胆固醇和低密度显著增加high-fat-fed非糖尿病的小鼠相比,非糖尿病患者同行标准饮食,和甘油三酸酯水平明显高于STZ-diabetic高脂肪饮食的老鼠相比,非糖尿病患者同行高脂肪饮食。因为至少一个参数的血脂(血清总胆固醇,低密度脂蛋白或甘油三酯)是增加high-fat-fed非糖尿病患者和STZ-diabetic老鼠,两组可以被视为dyslipidemic。因此,食源性血脂异常可能是一个潜在因素驱动机械触诱发痛在啮齿动物。符合临床证据表明,血脂异常与DN发病和进展(了14- - - - - -16),我们的数据支持这样的观点,食源性前驱糖尿病的患者的血脂异常可能引起神经病变及调节DN发病,进展,和/或表型。

在最近的研究中,非糖尿病的高脂肪饮食的老鼠表现出糖尿病前期以葡萄糖水平升高和高胰岛素血。正如所料,葡萄糖明显高于糖尿病组与非糖尿病患者同行相比。然而,血糖水平低high-fat-fed糖尿病患者糖尿病小鼠相比标准饮食上最有可能解释为低比例的总卡路里来自碳水化合物高脂肪饮食(24%)和标准饮食(40%)。STZ选择性β胰岛细胞毒素,杀死胰腺的胰岛素生产细胞因此,正如所料,胰岛素水平显著降低糖尿病组与非糖尿病患者同行相比。虽然高脂肪喂养诱导机械触诱发痛在非糖尿病患者和糖尿病老鼠,非糖尿病的小鼠糖尿病小鼠血糖而保持hypoinsulinemic后8周高脂喂养。此外,糖尿病小鼠高脂饮食血糖水平明显高于非糖尿病的同行,但机械敏感性不是这些团体之间的不同。因此,我们的数据表明,葡萄糖和胰岛素水平可能不是关键因素驱动高脂肪食源性机械触诱发痛在当前的研究中观察到。

高脂肪饮食和糖尿病就一直被证明能增加氧化应激在啮齿动物(24,41,59- - - - - -61年],提出了增加氧化应激机制,导致发病的DN(了10,62年,63年])。文森特和他的同事报道,血脂异常导致高水平的氧化低密度脂蛋白(ox-LDLs)在小鼠和在体外,oxLDLs导致严重DRG神经元氧化应激和神经元损伤,从而确定一个潜在的机制,血脂异常可能导致DN的发展(24]。

此外,自由基的nitrosative分量和oxidant-induced受伤STZ糖尿病已经研究的很透彻和几个以前的研究报告增加DRG硝基酪氨酸水平或脊髓神经元和/或在STZ-diabetic小鼠坐骨神经43- - - - - -45,50)和大鼠(51,64年,65年]。在最近的研究中,硝基酪氨酸水平中等DRG神经元(401 - 600年μ米²显著提高糖尿病标准饮食的老鼠比非糖尿病的同行。此外,硝基酪氨酸荧光显著增加糖尿病的标准饮食的老鼠相比,糖尿病的高脂肪饮食的老鼠,这表明高脂肪饮食没有加剧硝基酪氨酸水平升高以外影响糖尿病神经人口。在小型或大型神经元硝基酪氨酸水平没有显著改变糖尿病。尽管先前的研究已经不是衡量硝基酪氨酸对神经元大小,我们的研究结果支持目前的文献表明nitrosative压力增加的DRG神经元STZ-diabetic老鼠(42- - - - - -45]。

虽然糖尿病中型DRG神经元硝基酪氨酸含量明显增加,高脂肪喂养本身并没有显著改变硝基酪氨酸水平在非糖尿病患者或糖尿病老鼠。相比之下,以前的研究报告,硝基酪氨酸显著增加在坐骨神经经过16周的C57Bl / 6小鼠高脂喂养(25,41]。然而,应该注意的是,这些先前的研究评估了硝基酪氨酸在坐骨神经后16周高脂喂养的25,41)在当前的研究中测量了硝基酪氨酸DRG神经元只有8周后高脂喂养。它是合理的建议,在短期高脂肪喂养(即。,8weeks), compensatory mechanisms to mediate high-fat diet-induced oxidative stress are upregulated but these mechanisms become overwhelmed as high-fat feeding becomes longer term. These results should be interpreted with caution because we only quantified one oxidative stress marker in one tissue (DRG), and this was a short-term study that lasted only 8 weeks. Although nitrotyrosine levels were not affected by the high-fat diet alone in the DRG, it is possible that the effects of diabetes and/or the high-fat diet may have been more apparent if we had quantified additional oxidative stress markers (i.e., hydroxyoctadecadienoic acid, 4-hydroxynonenal, dityrosine) in the DRG or other tissues such as plasma, isolated LDLs, or sciatic nerve.

是知之甚少的机制导致脂肪食源性机械触诱发痛,但最近的一项研究表明,艾属植物的提取(以其抗炎和antinociceptive属性)减轻高脂食源性机械触诱发痛和减少12/15脂氧合酶(调节促炎细胞因子的产生)upregulation,表明炎症可能发挥作用在高脂肪食源性神经病变(41]。促炎细胞因子和趋化因子广泛参与慢性疼痛和被认为有助于中枢敏感化,导致机械触诱发痛(66年- - - - - -69年]。重要的是,肥胖是慢性低度炎症相关(70年,71年),而高脂饮食增加了促炎细胞因子摘要意思-β肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、c反应蛋白(CRP)和IL1-6和刺激炎症信号脂肪,血清、肝脏和大脑(72年- - - - - -76年]。神经胶细胞和巨噬细胞(77年- - - - - -82年),脂肪是一种促炎细胞因子的重要来源,可能上调细胞因子的生产由于高脂肪饮食导致的脂肪增加(72年,73年]。因此,脊髓的促炎的环境可能是一个关键机制机械触诱发痛与糖尿病相关的发展和/或高脂肪的饮食。未来的研究将在高脂肪脊髓炎症的作用进行调查食源性机械触诱发痛。

5。结论

这些结果表明,高脂肪饮食喂养STZ-induced糖尿病C57BL / 6小鼠显著改变神经症状表型的诱导一个痛苦的神经病变(机械触诱发痛)而不是无生命的神经病变(机械)的不敏感,我们以前观察到的近交品系。此外,我们的研究结果支持先前的研究[24,25]表明高脂饮食喂养非糖尿病的老鼠可以诱发糖尿病前期和神经病变。总之,导致血脂异常高脂肪饮食可能修改DN表型和/或增加发病的DN。此外,代谢紊乱伴随食源性肥胖可能会对神经纤维功能有害影响从而导致机械触诱发痛。这些结果可能会提供一些深入了解为什么一些患者出现疼痛而无情的神经病变。

虽然高脂饮食诱导的能力机械触诱发痛是小说,是知之甚少的机制负责这个健壮的痛苦的DN表型在这个模型从而进一步研究是必要的。积极成果从未来的研究可能会导致饮食修改和/或增加使用的治疗,改善血脂异常(即。补充ω- 3脂肪酸,他汀类药物,或运动)作为痛苦的糖尿病神经病变患者的治疗干预。

确认

本文得到了奖项。T32HD057850从尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所(B.L.G.),青少年糖尿病研究基金会,NIH RO1NS43314 (D.E.W)。此外,所提供的支持是堪萨斯智力和发育障碍研究中心NICHD HD 002528 e和NIH NIH R01NS43313和格兰特P20 RR016475卓越的想法网络生物医学研究(INBRE)计划的国家研究资源中心。一些数据从这个研究之前提出了抽象/海报形式40神经科学学会的年会上,圣地亚哥,加利福尼亚州,13 - 17 2010年11月,美国运动医学学院的综合生理运动,迈阿密海滩,佛罗里达州,2010年9月22日至25日。作者感谢赖特实验室的成员深刻的讨论和评论文章,博士Hiroshi Nishimune使用他的显微镜和图像分析和帮助,和电生理学技术援助。卡拉Muller博士。

引用

1. a . m .文森特·l·m·阻碍r . Pop-Busui和e·l·费尔德曼,“高脂血症:一种新的治疗糖尿病神经病变的目标,“外围神经系统》杂志上,14卷,不。4、257 - 267年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. d . w . Zochodne”,糖尿病多神经病:更新”,目前在神经病学的意见,21卷,不。5,527 - 533年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s . b . Rutkove,”52岁的妇女禁用周围神经病变:糖尿病多神经病的审查,”美国医学协会杂志》上,卷302,不。13日,1451 - 1458年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·l·爱德华兹,a·m·文森特·h·t . Cheng和e·l·费尔德曼,“糖尿病神经病变:机制来管理。”药理学和治疗,卷120,不。1,猴,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c . Quattrini和美国Tesfaye理解痛苦的糖尿病神经病变的影响,”糖尿病/代谢研究和评论补充1卷。19日,S2-S8, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r .男爵,t·r·Tolle Gockel, m . Brosz r . Freynhagen,”2100年的一个横断面调查患者痛苦的糖尿病神经病变和postherpetic神经痛:人口数据的差异和感觉症状,”疼痛,卷146,不。1 - 2,34-40,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d . w . Zochodne“糖尿病周围神经系统:表现和机制,“肌肉和神经,36卷,不。2、144 - 166年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g说,g . Slama j .热带雨林“进步心变性小纤维轴突的糖尿病多神经病。临床和病理的研究”大脑,卷106,不。4、791 - 807年,1983页。视图:谷歌学术搜索
9. m . Sinnreich说道,b . v .泰勒和p . j·b·戴克“糖尿病神经病变:分类、临床特征、病理生理学基础上,“神经学家,11卷,不。2、63 - 79年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c . Figueroa-Romero m . Sadidi和e·l·费尔德曼,”机制的疾病:糖尿病神经病变,氧化应激理论”评论在内分泌和代谢紊乱,9卷,不。4、301 - 314年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e·l·费尔德曼“糖尿病神经病变”,目前的药物靶点,9卷,不。1、1 - 2,2008页。视图:谷歌学术搜索
12. c·j·萨姆纳s Sheth j·w·格里芬·d·r·Cornblath和m . Polydefkis”的神经病变在糖尿病和葡萄糖耐量,”神经学,60卷,不。1,第111 - 108页,2003。视图:谷歌学术搜索
13. m . Syvanne和m . r . Taskinen“脂质和脂蛋白作为非胰岛素依赖型糖尿病冠心病危险因素,”《柳叶刀》补充1卷。350年,20,1997页。视图:谷歌学术搜索
14. l·a·莱特“糖尿病糖尿病微血管并发症的预防:有降血脂的作用吗?”糖尿病的研究和临床实践补充2卷。68年,S3-S14, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p . Kempler s Tesfaye:查图尔维迪et al .,“自主神经病变与增加心血管风险因素:EURODIAB IDDM并发症的研究中,“糖尿病药物,19卷,不。11日,第909 - 900页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . j .年轻,A·j·m·博尔顿,A·f·麦克劳德·d·r·r·威廉姆斯和p h . Sonksen”的多中心研究糖尿病周围神经病变的患病率在英国医院诊所的人口,”Diabetologia,36卷,不。2、150 - 154年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 美国Tesfaye:查图尔维迪,s e m .伊顿et al .,“血管危险因素,糖尿病性神经病。”新英格兰医学杂志》上,卷352,不。4、341 - 431年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . r .单例a·g·史密斯,j·拉塞尔·e·l·费尔德曼,“与葡萄糖耐量多神经病:影响诊断和药物治疗”当前神经病学的治疗方案,7卷,不。1,33-42,2005页。视图:谷歌学术搜索
19. j . r .单例,a·g·史密斯和m . b:“患病率的增加葡萄糖耐量感觉神经病变患者的痛苦,”糖尿病护理,24卷,不。8,1448 - 1453年,2001页。视图:谷歌学术搜索
20. s p中篇小说、s e . Inzucchi和j·m·戈尔茨坦”的频率未确诊的糖尿病和葡萄糖耐量特发性患者感觉神经病变,“肌肉和神经,24卷,不。9日,第1231 - 1229页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·罗宾逊Singleton, a·戈登·史密斯和m . b:“痛苦的感觉与葡萄糖耐量相关多神经病,”肌肉和神经,24卷,不。9日,第1228 - 1225页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. b .中华m . Henricsson p . Almgren t . Tuomi m . r . Taskinen和l .国内“代谢综合征患者慢性并发症的风险影响II型糖尿病,”Diabetologia,44卷,不。9日,第1154 - 1148页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . i Cleeman“执行概要的第三份报告国家胆固醇教育计划(NCEP)专家小组检测、评价和治疗高血胆固醇的成年人(成人治疗小组III),“美国医学协会杂志》上,卷285,不。19日,2486 - 2497年,2001页。视图:谷歌学术搜索
24. a . m .文森特·j·m·海耶斯l·l·麦克莱恩a . Vivekanandan-Giri s Pennathur和e·l·费尔德曼,“Dyslipidemia-induced小鼠神经病变:oxLDL / LOX-1的角色,”糖尿病,卷。58岁的没有。10日,2376 - 2385年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. i . g . Obrosova o . Ilnytska诉诉Lyzogubov et al .,“高脂肪食源性前驱糖尿病和肥胖的神经病变:影响“健康饮食和醛糖还原酶抑制,“糖尿病卷,56号10日,2598 - 2608年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m·d·泰勒,a . s . Holdeman s . g . Weltmer j·m·瑞尔斯和d·e·莱特”调制的肌梭神经支配neurotrophin-3神经损伤后,“实验神经学,卷191,不。1,第222 - 211页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m·d·泰勒,r . Vancura j·m·威廉姆斯,j . t . Riekhof b·k·泰勒,和d·e·赖特,“过度的neurotrophin-3骨骼肌改变正常和创伤性肢体控制,”躯体感觉和运动的研究,18卷,不。4、286 - 294年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·j·史蒂文斯Obrosova, x曹,c . Van Huysen d·a·格林,DL -的影响α-酸在周围神经传导,血液流动,能量代谢,和氧化应激在糖尿病神经病变实验。”糖尿病卷,49号6,1006 - 1015年,2000页。视图:谷歌学术搜索
29. k·a·穆勒j·m·瑞尔斯·e·l·费尔德曼和d·e·莱特”异常肌梭神经支配和large-fiber神经病变在糖尿病老鼠,”糖尿病卷,57号6,1693 - 1701年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m . s . Johnson, j·m·瑞尔斯和d·e·莱特”的早期损失肽能的表皮内的神经纤维在一个STZ-induced小鼠模型的无生命的糖尿病神经病变,“疼痛,卷140,不。1、形成反差,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·a·克里斯蒂安森j . t . Riekhof d·e·赖特,“恢复的影响生成治疗diabetes-induced皮肤的轴突丧失在老鼠身上,“实验神经学,卷179,不。2、188 - 199年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·a·克里斯蒂安森,j·m·瑞尔斯m . s . Johnson, r·t·Dobrowsky d·e·赖特,“有髓神经营养调制的皮神经支配和机械感觉损失糖尿病老鼠,”神经科学,卷145,不。1,第313 - 303页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d·e·赖特,j·m·瑞尔斯k . e . McCarson和j·a·克里斯蒂安森”Diabetes-induced表达激活转录因子3在小鼠初级感觉神经元,”外围神经系统》杂志上,9卷,不。4、242 - 254年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. c . m . j .城市c . Li Yu et al .,“抑制热休克蛋白90逆转的感觉在糖尿病小鼠痛觉减退,“ASN神经,卷2,不。4、189 - 199年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j·f·麦奎尔,鲁昂,e . Siegfreid d·e·赖特和r·t·Dobrowsky”Caveolin-1调节和改变信号有助于糖尿病周围神经病变的病理生理过程,”糖尿病,卷。58岁的没有。11日,第2686 - 2677页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d·n·赫尔曼,j·w·格里芬,p . hau d·r·Cornblath和j·c·麦克阿瑟“表皮神经纤维密度和腓肠神经形态测量学在周围神经病变,“神经学,53卷,不。8,1634 - 1640年,1999页。视图:谷歌学术搜索
37. w·r·肯尼迪·g·Wendelschafer-Crabb, t·约翰逊“表皮神经糖尿病神经病变的定量”神经学卷,47号4、1042 - 1048年,1996页。视图:谷歌学术搜索
38. m .削减p . j . Albrecht c·j·诺托et al .,“微分肥大和萎缩在所有类型的皮肤无毛皮肤的神经支配猴子的手在衰老和自然发生的2型糖尿病,”比较神经病学杂志》,卷501,不。4、543 - 567年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c . t .避开y . c . Chang惠普吴et al .,“皮肤去神经在2型糖尿病:相关性糖尿病持续时间和功能障碍,”大脑,卷127,不。7,1593 - 1605年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·a·克里斯蒂安森,j·m·瑞尔斯k . e . McCarson d·e·赖特,“有益的行为生成治疗diabetes-induced痛觉减退在老鼠身上,“杂志的痛苦,4卷,不。9日,第504 - 493页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. p . Watcho r . Stavniichuk d . m . Ribnicky拉斯金,和i . g . Obrosova“高脂肪食源性前驱糖尿病和肥胖的神经病变:pmi - 5011,效果的ethanolic提取艾dracunculus L,”炎症介质文章ID 268547卷,2010年,10页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. v . r . Drel p . Pacher i Vareniuk et al .,“过氧硝酸盐分解催化剂抵消感觉神经病变在streptozotocin-diabetic老鼠,”欧洲药理学杂志,卷569,不。1 - 2,48-58,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. v . r . Drel p . Pacher i Vareniuk et al .,“评估过氧硝酸盐分解催化剂铁(III) tetra-mesitylporphyrin octasulfonate周围神经病变在1型糖尿病小鼠模型,”国际分子医学杂志》上,20卷,不。6,783 - 792年,2007页。视图:谷歌学术搜索
44. Vareniuk, p . Pacher中情局巴甫洛夫,v . r . Drel和i . g . Obrosova“周围神经病变在神经元一氧化氮合酶基因缺陷的小鼠,”国际分子医学杂志》上,23卷,不。5,571 - 580年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. Vareniuk,中情局巴甫洛夫,i . g . Obrosova”诱导一氧化氮合酶基因缺陷抵消多发性周围神经病变的表现在体外实验小鼠模型的糖尿病,”Diabetologia,51卷,不。11日,第2133 - 2126页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. n e·卡梅伦和m . a .销”在糖尿病大鼠神经功能障碍。潜在的贡献自然氧化和自由基检查使用过渡金属螯合剂,”临床研究杂志,卷96,不。2、1159 - 1163年,1995页。视图:谷歌学术搜索
47. n e·卡梅伦m . a .销诉阿,k . c .进餐和e . k . Maxfield”抗氧化剂,氧化剂对神经传导速度的影响,endoneurial血流量和氧张力在非糖尿病和streptozotocin-diabetic老鼠,”Diabetologia,37卷,不。5,449 - 459年,1994页。视图:谷歌学术搜索
48. d . w . Zochodne和l . t . Ho”糖尿病性神经病变实验体外苏灵大的影响,”加拿大神经科学杂志》上,21卷,不。3、194 - 202年,1994页。视图:谷歌学术搜索
49. o . i . i g . Obrosova f . Li Abatan et al .,“保利(ADP-Ribose)聚合酶激活的角色在糖尿病性神经病,”糖尿病,53卷,不。3、711 - 720年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. i . g . Obrosova j·g . Mabley z Zsengeller et al .,“角色nitrosative强调糖尿病神经病变:证据从研究过氧硝酸盐分解催化剂,”美国实验生物学学会联合会杂志,19卷,不。3、401 - 403年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. i . g . Obrosova p . Pacher c。萨博et al .,“醛糖还原酶抑制抵消oxidative-nitrosative压力和聚(ADP-ribose)聚合酶激活组织网站的糖尿病并发症,”糖尿病,54卷,不。1,第242 - 234页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. i . g . Obrosova r . Stavniichuk v . r . Drel et al .,“不同的角色的12/15-lipoxygenase糖尿病大型和小型纤维外围和自主神经病变,“美国病理学杂志》,卷177,不。3、1436 - 1447年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m .将m·玛塔·j·戈斯et al .,“长期保存小鼠糖尿病神经病变的神经功能单纯疱疹virus-mediated基因转移,”Diabetologia,50卷,不。7,1550 - 1558年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j·g·r·杰弗瑞和t . Brismar链脲霉素糖尿病大鼠周围神经功能的分析,“神经科学杂志》上,48卷,不。3、435 - 444年,1980页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. s·j·怀特利·d·r·汤姆林森,“运动神经传导速度和神经多元醇与短期遗传或体外实验小鼠糖尿病,”实验神经学,卷89,不。2、314 - 321年,1985页。视图:谷歌学术搜索
56. n . Ramji c·托斯j·肯尼迪和d . w . Zochodne“糖尿病目标运动神经元吗?”疾病的神经生物学,26卷,不。2、301 - 311年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. k . k . Beiswenger: a . Calcutt, a . p . Mizisin“表皮神经纤维量化的评估糖尿病神经病变,“Acta Histochemica,卷110,不。5,351 - 362年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a . p . Mizisin: a . Calcutt d·r·汤姆林森a·加拉格尔和p人“Neurotrophin-3逆转神经传导速度赤字streptozotocin-diabetic老鼠,”外围神经系统》杂志上,4卷,不。3 - 4、211 - 221年,1999页。视图:谷歌学术搜索
59. t·d·维京m . Kretzler s Pennathur k·a·沙利文·c . Brosius和e·l·费尔德曼,”罗格列酮治疗可以减少糖尿病神经病变治疗链脲霉素- DBA / 2 j小鼠,”内分泌学,卷149,不。10日,4928 - 4937年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. i . g . Obrosova v . r . Drel p Pacher et al .,“Oxidative-nitrosative压力和聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP)激活在实验性糖尿病神经病变:关系的重新审视,“糖尿病,54卷,不。12日,第3441 - 3435页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. a·库马尔·r·k . Kaundal s艾耶和s . s . Sharma“白藜芦醇对神经功能的影响,氧化应激和DNA碎片在实验性糖尿病神经病变,“生命科学,卷80,不。13日,1236 - 1244年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. a . k .赛,a·库马尔和s . s . Sharma“预防和治疗药物对神经功能和氧化应激的影响在实验糖尿病神经病变,“欧洲药理学杂志,卷568,不。1 - 3、164 - 172年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. a . m .文森特·j·w·罗素,p .低,和e·l·费尔德曼,“氧化应激在糖尿病神经病变的发病机制,“内分泌检查,25卷,不。4、612 - 628年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 程c和d . w . Zochodne”,感觉神经元激活caspase-3生存长期实验性糖尿病,”糖尿病,52卷,不。9日,第2371 - 2363页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. i . g . Obrosova v . r . Drel c . l . Oltman et al .,“nitrosative压力作用在早期神经病变和血管功能障碍streptozotocin-diabetic老鼠,”美国生理学杂志》上,卷293,不。6,E1645-E1655, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. ”,s·h·费雷拉白细胞介素和一氧化氮的作用的中介炎性疼痛和由外围止痛剂,其控制”药物,46卷,不。1、1 - 9,1993页。视图:谷歌学术搜索
67. 诺伊曼,t . p . Doubell t·莱斯利和c·j·伍尔夫“炎性疼痛过敏由表型开关在有髓初级感觉神经元,”自然,卷384,不。6607年,第364 - 360页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 文澜m . j .,“痛苦的感应:一个综合审查,”神经生物学的进展卷,57号1、1 - 164、1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. c·j·伍尔夫和m .科斯蒂根,“转录和转译后的可塑性和炎性疼痛的一代,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷96,不。14日,第7730 - 7723页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. h .徐g·t·巴恩斯,杨问:et al .,“慢性炎症在脂肪中扮演着关键角色在肥胖相关胰岛素抵抗的发展,“临床研究杂志,卷112,不。12日,第1830 - 1821页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. j . Warnberg a·马科斯,“低度炎症和代谢综合征在儿童和青少年中,“当前舆论Lipidology,19卷,不。1,11 - 15号,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. j . Todoric m . Loffler j·胡贝尔et al .,“脂肪组织炎症的高脂肪饮食诱导肥胖糖尿病小鼠由n - 3多不饱和脂肪酸可阻止了,“Diabetologia卷,49号9日,第2119 - 2109页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b . p . Sampey a . m . Vanhoose h . m .温菲尔德et al .,“食堂饮食是一个健壮的人类与肝脏脂肪代谢综合征炎症模型:高脂肪饮食相比,“肥胖,19卷,不。6,1109 - 1117年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. c . l .白色,p . j . Pistell m . n . Purpera et al .,“高脂肪饮食对莫里斯迷宫的影响性能,氧化应激,炎症在老鼠:产妇饮食的贡献,”疾病的神经生物学,35卷,不。1,2009页。3日到13。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. d . Bunout c·穆尼奥斯m·洛佩兹et al .,“白介素1和肿瘤坏死因子在肥胖酗酒者与正常体重的患者相比,“美国临床营养学杂志》上,卷63,不。3、373 - 376年,1996页。视图:谷歌学术搜索
76. d·e·e·m·西摩·k . Lewis Urcuyo-Llanes et al .,“常规酸樱桃摄入改变腹部肥胖,脂肪基因转录,和炎症容易肥胖的老鼠喂食高脂肪的饮食,”杂志的药膳,12卷,不。5,935 - 942年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. t·j·康纳和b·e·伦纳德”抑郁,压力和免疫激活:细胞因子在抑郁症的角色,”生命科学,卷62,不。7,583 - 606年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. 英国Hanisch,”小神经胶质细胞因子的源和目标,“神经胶质,40卷,不。2、140 - 155年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 嘌呤和嘧啶k .井上,“小胶质激活,“神经胶质,40卷,不。2、156 - 163年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. k .井上,”小胶质细胞的功能通过purinergic受体:神经性疼痛和细胞因子释放,”药理学和治疗,卷109,不。1 - 2、210 - 226年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 神经胶质和神经元之间a . Vernadakis“交际法和突触可塑性,”神经生物学的进展卷,49号3、185 - 214年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. j·d·v·约万诺维奇,j·a·迪•巴蒂斯塔Martel-Pelletier et al .,“IL-17刺激生产和促炎细胞因子的表达,IL -β和肿瘤坏死因子-α由人类巨噬细胞,免疫学杂志,卷160,不。7,3513 - 3521年,1998页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2011 b·l·吉尔福德等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。