文摘
最近在动物模型中糖尿病的临床前研究表明,外生GLP-1R受体激动剂和DPP-4抑制剂有能力增加胰岛质量和保护β细胞功能,立即激活β细胞葡萄糖的能力,以及提高了β细胞增殖和再生,促进β细胞的生存。这些影响巨大的暗示治疗T2D因为他们直接解决T2D的基本缺陷之一,也就是说,胰腺β-细胞失败。在人类糖尿病,然而,证据表明,GLP-1-based药物改变胰腺β-细胞的功能还有待发现。周围几个问题的风险和益处GLP-1-based治疗糖尿病胰腺β-细胞的质量进行了综述,需要进一步调查。
1。糖尿病患者恢复β细胞质量的基本原理
1型和2型糖尿病的特点是在β细胞大规模赤字(~赤字长期存在的1型糖尿病,99% ~ 65%的赤字在长期的2型糖尿病1])。毫无疑问的重要性增加了谷蛋白β细胞死亡在1型糖尿病,2型糖尿病和最近的研究表明β细胞凋亡的频率也明显增加,虽然不能排除其他因素,如β细胞质量未能充分展开,以应对日益增长的分泌的要求调整β细胞复制和新生。损失的细胞在两种类型的糖尿病意味着恢复内源性胰岛素分泌和正常化高血糖患者可能通过胰岛细胞的补充。实际上,在这两种类型的糖尿病高血糖由胰腺移植逆转,孤立的小岛和intraportal移植暂时恢复血糖控制。不幸的是,更换由胰岛β细胞质量或胰腺移植手术发病率和相关慢性免疫抑制的副作用。的一些风险和副作用,包括缺血性和酶造成的损害胰岛分离和纯化协议以及血栓形成的担忧和门脉高压引起的肝门静脉移植胰岛,是胰岛移植过程本身固有2]。此外,有一个可用的胰脏器官供应不足越来越多的糖尿病患者,从而防止广泛实施干预。因此,需要选择方法恢复功能在糖尿病患者胰腺β-细胞质量。
可能的方法来实现胰腺β-细胞补充由恢复内源性源和/或植入自体或nonautologous-derived源。目前,有不同的策略在调查中:(1)产生的β细胞移植从nonautologous胚胎干细胞在体外,(2)移植的细胞生成从患者自身的成体干细胞,体外和体内(3)刺激β细胞再生患者自身的内源性细胞来源。
另外一个策略恢复糖尿病患者的胰腺β-细胞大规模培养体内β细胞再生病人的内源性细胞来源。现在有证据表明,β细胞质量是动态和发生适应性变化,以应对不同的分泌能力的要求。在人类中,胰腺β-细胞大规模增加~ 50%肥胖,胰岛素分泌和增加β细胞质量已被证明孕妇(3]。同样,啮齿动物的胰腺β-细胞质量增加怀孕末期~ 2.5倍,是通过增加细胞凋亡和减少复制产后迅速下降。在人类,整个胰腺β-细胞复制的能力远低于在啮齿动物,并很少复制β细胞(细胞之一~ 50 ~ 100细胞/截面)的小岛可以在成人胰腺(1]。然而,增加β细胞复制人类的能力:胰腺β-细胞复制据报道已经超过十倍人类胰腺毗邻gastrin-producing肿瘤(4),在一个古老的最近研究1型糖尿病患者的胰腺(5]。事实上,新兴的理解成人胰腺β-细胞增长,从前体细胞中发现胰腺导管或/和残余β细胞,持有的承诺开发新策略刺激β细胞再生。这种方法需要提供适当的生长因子,这些细胞获得完整的胰腺β-细胞表型。GLP-1可能是最有希望的候选人。以下部分回顾我们当前的治疗潜力的理解GLP-1受体(GLP-1R)受体激动剂对糖尿病胰腺β-细胞的人口。
2。信号通路的激活GLP-1R和β细胞功能
GLP-1补充β细胞胰岛素商店通过增加胰岛素mRNA稳定性、基因转录和生物合成。它稳定preproinsulin信使rna编码,从而稳定并上调其表达式(6,7]。GLP-1增加胰岛素通过激活基因转录和生物合成PKA-dependent和独立的信号通路。PDX-1,最广泛研究胰岛素转录因子,是一个关键效应GLP-1R信号通路胰岛素基因转录和生物合成以及分化、增殖,β细胞的生存。GLP-1已被证明,在体外和体内,参与调节PDX-1通过增加总蛋白质含量,及其核转位,紧随其后的是其绑定到一个盒子元素和GG2元素的老鼠和人类胰岛素启动子和合成的增加活动胰岛素基因启动子在β细胞(8- - - - - -13]。的规定PDX-1通过营地/ PKA-dependent GLP-1主要发生信号通路(10]。然而,GLP-1触发器表达式和核本地化PDX-1包括磷酸化FoxO1通过transactivation EGFR和PI-3K / PKB的通路,导致失活和核排除FoxO1和顺向抑制解除Foxa2-dependent PDX-1基因启动子活性(14,15]。此外,FoxO1和PDX-1离原子核相互排斥的β细胞14]。GLP-1R信号通路介导胰岛素通过基本region-leucine拉链转录因子基因转录相关的转录因子分子结构,而这些直接绑定到CRE网站胰岛素基因启动子。这种效应是独立于Gsα营/ PKA, PKC和可能由90 kda核糖体S6激酶和有丝分裂原,压力激发了蛋白激酶家族分子激酶(16,17]。
GLP-1是其中一个最有效的物质刺激glucose-induced胰岛素分泌(GIIS),和它的刺激活动施加通过绑定到它对β细胞的受体。这个绑定结果与顺向激活腺苷酸环化酶的生产营和随后的PKA激活和Epac家庭。GLP-1-mediated激活的PKA导致磷酸化SUR1通道亚基通过ADP-dependent诱导机制,促进其关闭(18]。这是紧随其后的是膜去极化,引起的胰岛素分泌途径。治疗PKA抑制剂8-bromoadenosine-3′, 5′循环mono-phosphorothioate, Rp-isomer [19),或H89 [18)废除GLP-1-induced抑制诱导的通道。SUR1(−−)胰岛胰岛素分泌缺乏响应GLP-1营地,但表现出正常上升暗示cAMP-dependent PKA-independent信号转导通路(20.,21]。现在清楚的是,营地的行动由GLP-1信号被PKA介导不仅,而且通过Epac2 [22,23],Epac2还能抑制atp敏感性钾通道功能在啮齿动物和人类细胞通过与SUR1互动(24,25]。最近的一项研究也表明,支架蛋白,β-arrestin-1,促进GLP-1-stimulated营地生产通过互动GLP-1R [26]。GLP-1信号也对抗压敏电阻器K+(Kv)通道通过营地/ PKA-dependentβ细胞通路,从而防止胰腺β-细胞复极化通过减少Kv电流(27]。然而,麦克唐纳et al ., (27)确定PI-3K与随后的PKC激活的作用ζ对立的GLP-1 Kv电流。这发生通过表皮生长因子受体(EGFR) transactivation,不是通过p110 G protein-regulated对碘氧基苯甲醚γ(27]。l型钙2 +渠道也被PKA磷酸化,从而导致增加开放概率和增强的Ca2 +涌入(28- - - - - -30.]。细胞内钙激活GLP-1R也增加2 +通过Ca2 +从内质网释放通过肌醇1、4、5三磷酸腺苷受体激活PKA和阿诺定受体激活Epac2 [31日,32]。最近的一项研究表明,GLP-1提升细胞内Ca2 +通过对烟酸的刺激腺嘌呤二核苷酸磷酸浓度和循环ADP-ribose生产(33由循环ADP-ribose],催化环化酶,刺激glucose-induced Ca2 +动员(34]。直接影响insulin-containing GLP-1信号的囊泡也被描述。莱斯特et al。35)提出了一种机制,通过这种机制的改变胰岛素分泌与磷酸化的蛋白质vesicle-associated synapsin-1 PKA其次是由钙调磷酸酶去磷酸化(35]。PKA也可能通过RIM蛋白质的磷酸化调节囊泡启动(36]。众所周知,RIM蛋白质绑定Rab3a,用来泡的质膜(37)并结合Munc13-1突触囊泡之间创建一个链接拘束和启动38]。RIM蛋白质也Epac2绑定,绑定参与对接和融合的规定insulin-containing囊泡的质膜(39,40]。此外,Epac2与Picollo, RIM2-interacting insulin-containing囊泡蛋白,在Ca2 +端依赖的方式(41]。
细胞内营水平长期以来被公认为正常GIIS至关重要(glucose-competence) [42]。因此,受体与营生产,如GLP-1R控制细胞营水平发挥重要作用。最近提出,生物过程受GLP-1控制β细胞葡萄糖的能力依赖于IGF-1R表达式和IGF-2分泌的水平(43]。最后,由于GLP-1也刺激GLUT2转运蛋白的表达和活性,确定糖酵解的速度,它有助于赋予β细胞葡萄糖的能力,从而提高功效(最大效应)和能力(阈值浓度)的葡萄糖刺激胰岛素分泌(44]。然而,这种解释是可疑的最近大量的数据表明GLP-1几乎影响胰腺β-细胞中间代谢,代谢信号不明显导致GLP-1 GIIS的增强作用45]。
3所示。药理的激活GLP-1R Glucose-Insensitive糖尿病β细胞信号通路
增强的GIISβ细胞是主要目标之一T2D患者的治疗。因为insulinotropic行动的机制glp - 1在体外模型,在一个glucose-unresponsiveβ细胞(分散鼠β细胞)已被证明参与激活腺苷酸环化酶和营地生产(42),我们调查的影响glp - 1在门将刺激营地生产和GIIS / Par有自发T2D的老鼠[46]。糖尿病GK / Par小岛能够放大他们的营地内容针对GLP-1在高葡萄糖的存在,这是与一个强大的胰岛素释放他们对葡萄糖胰岛素分泌能力的恢复(47]。GLP-1-stimulated营地一代在以来GLP-1-triggered胰岛素释放在高葡萄糖胰岛素释放时变得不再被动GLP-1 AC交流非常被拦截器dd-Ado亚型。因为我们也证明了GK /β细胞受到某种程度的cAMP-resistance,可以得出这样的结论:GLP-1在药理剂量,能够生成在GK /β细胞,营水平高到足以应付对营地的有效性47]。此外,我们的报告从n-STZ glp - 1在小岛也规范化GIIS老鼠(另一个公认的大鼠糖尿病模型glucose-unresponsiveβ细胞)(48]。这表明,恢复了glp - 1在糖尿病的葡萄糖响应性β细胞并不局限于GK模型,但可能是一个更通用的机制。
4所示。信号通路的激活GLP-1R和β细胞生长和存活
胰腺β-细胞的修复或扩张人口可通过刺激β细胞增殖和/或新生,和胰腺β-细胞凋亡的速度放缓。丰富的体外和体内研究表明,GLP-1,及其类似物如Exendin-4(例4)能够诱导正常啮齿动物胰岛β细胞增殖和胰岛瘤细胞系49- - - - - -52]。这增生性似乎包括立即早期基因的激活,如c-jun junD, nur77, c-fos [53),不同的中介信号分子如PI3K的含义,PKB / Akt, PKCzeta [53,54]。INS-1细胞的研究也表明,betacellulin——(BTC)表皮生长因子受体的介导transactivation / erb-B1 GLP-1-induced增殖效果的先决条件在这些细胞(49]。然而,BTC未能诱导扩散在不同的胰岛瘤细胞系,RINm5F和胎儿人类β细胞(55]。Pdx1转录因子的重要性在调停GLP-1在β细胞的增殖效应演示了使用小鼠β特异性Pdx1基因的失活。Ex-4-mediated扩散被从这些小鼠在孤立的小岛,表明Pdx1expression Ex-4-induced增殖效果[至关重要51]。有趣的是,练习4诱发Pdx1表达在人类胎儿胰岛细胞培养和促进功能成熟和扩散下的人类胰岛细胞培养移植鼠肾胶囊(56]。显而易见,通过Gs GLP-1行为α和PI-3K / PKB刺激β细胞增殖和生存。一个beta-cell-specific Gsα老鼠缺乏导致糖尿病的特点是胰岛素分泌减少和β细胞质量的主要缺陷是在β细胞增殖能力下降57]。它也已经表明,GLP-1抑制FoxO1转录活动通过phosphorylation-dependent核排斥在β细胞(15,练习4增加β细胞质量的能力被削弱了在转基因小鼠表达既定的核FoxO1β细胞(15]。FoxO1失活的影响中发挥着重要作用GLP-1表达式的两个重要的转录因子PDX-1和Foxa216]。GLP-1激活PI-3K / PKB促进急性现有PDX-1核易位。事实上,老鼠beta-cell-specific失活PDX-1不显示增生性反应练习4治疗(51]。GLP-1激活PI-3K通过GLP-1R-mediated激活介导的transactivation EGFRs c - src反过来激活膜结合金属蛋白酶,与相伴释放的可溶性配体BTC是举的受体激动剂(49]。这也是紧随其后的是激活PKC的细胞核和易位ζ,导致增强的刺激GLP-1对β细胞增殖的影响53]。GLP-1也发挥其刺激对β细胞增殖的影响通过CREB-mediated Irs2基因表达,导致激活PI-3K / PKB [58]。GLP-1R激活已被证实移植细胞周期蛋白D1的表达(59,60),这种影响可能是由PKA-dependent激活的分子60,61年]。最近的一项研究表明,GLP-1R信号通过营地/ PKA激活β连环蛋白/ t细胞因子以2 - (TCF7L2)依赖Wnt信号通过upregulation增殖的细胞周期蛋白D1 (62年]。一个突出的作用β-cateninTCF7L2-dependent Wnt信号现在承认后GSK-3的报告β超表达小鼠诱导β细胞群限制和糖尿病的发展63年),遗传GSK-3中断β在细胞导致β细胞质量和增加可促进β细胞再生GSK-3的系统性管理β抑制剂体外新生儿糖尿病大鼠(64年]。出乎意料,GLP-1最近相关的增殖效果IGF-1R IGF-2的表达和自分泌分泌β细胞,抑制这种效应以来IGF-1R基因失活和IGF-2 immunoneutralization或可拆卸的43]。
GLP-1R激活减少在纯化啮齿动物和人类胰岛β细胞凋亡以及胰腺β-细胞行后暴露在许多细胞毒性药物,包括活性氧,葡萄糖,游离脂肪酸,细胞因子,肿瘤坏死因子-棕榈酸酯α(肿瘤坏死因子-α)、免疫抑制试剂和地塞米松(66年]。内源性GLP-1预防胰腺β-细胞死亡的作用是通过增加GLP-1R对体外细胞凋亡易感性基因敲除小鼠;相反,体外细胞凋亡明显减少共同练习4 (67年]。练习4也可以减少胰岛生化标记物的ER应激体内和ER跟压力胰腺β-细胞死亡PKA-dependent的方式(68年,69年]。GLP-1类似GLP-1-inducedβ细胞增殖,凋亡的影响在β细胞是由促进FoxO1核排斥和顺向upregulation PDX-1和Foxa2表达通过表皮生长因子受体- PI3K-dependent激活PKB和营地/ PKA-dependent分子活化,导致upregulation IRS2 PKB蛋白表达和激活。也类似于扩散的感应,igf - 1受体的表达和激活IGF-2分泌参与GLP-1-induced保护β细胞对细胞因子诱导的细胞凋亡,通过(43]。GLP-1保护作用的β细胞glucolipotoxicity也可能由PKB激活和其下游靶核因子-κB (70年]。此外,最近的研究表明,GLP-1R受体激动剂保护β细胞的促炎细胞因子诱导的细胞凋亡抑制c-Jun NH2-terminal激酶途径通过upregulation islet-brain 1,一个强有力的拦截器的c-Jun NH2-terminal激酶途径(71年),和激活的细胞外signal-regulated激酶1/2-dependent通路(72年]。
GLP-1R被确认在胰腺导管在老鼠,老鼠,和人类73年,74年]。GLP-1R存在于AR42J腺泡的细胞系来源于鼠胰腺肿瘤和治疗与glp - 1在细胞内营和或练习4原因增加Ca2 +水平(75年]。激活GLP-1R信号在导管和腺泡的细胞系或体内的啮齿动物导致分化向一个胰岛细胞表型的一小部分,与激活PKC和MAPK和转录因子所必需的一种内分泌PDX-1等表型,以及glucose-sensing因素葡糖激酶和GLUT2 [76年]。GLP-1R激活这些细胞也会影响转化生长因子-β信号通路,导致减少Smad活动(77年,78年]。AR42J细胞,即使没有GLP-1R激活,有可能被转换成内分泌(79年),但对胰岛激素和不利他们的成绩单在通常的文化条件下(76年]。这些细胞暴露于GLP-1或练习4时,大约20%的细胞中胰岛素蛋白和有能力的释放胰岛素glucose-mediated模式(76年]。这样GLP-1效应也观察到Capan-1细胞系(80年)和老鼠ARIP和人类PANC-1细胞系。类似于AR42J细胞,GLUT2和葡糖激酶成绩单在这些细胞系诱导81年]。特别是differentiation-promoting GLP-1活动需要PDX-1的表达,因为PANC-1细胞,缺乏内生PDX-1,区别只有当转染PDX-1,而老鼠ARIP细胞表达PDX-1容易发生分化为分泌细胞(81年]。Capan-1细胞系,胰岛素生产细胞分化也看到当他们与PDX-1转染,和PDX-1反义完全抑制这样的转换(80年]。在人类胰腺导管也GLP-1受体大量表达,练习4治疗体外胰岛素生产细胞的数量增加。这表明GLP-1 /练习4有助于促进β细胞再生在成人胰腺导管74年]。
5。药理GLP-1R信号通路的激活胰腺β-细胞质量不足的模型
急性或慢性治疗糖尿病啮齿动物GLP-1R受体激动剂刺激β细胞增生和新生β细胞凋亡的速度放缓,导致β细胞大规模的扩张。体内GLP-1管理局、练习4或其他degradation-resistant类似物被证明能增加β细胞在不同前驱糖尿病的质量和糖尿病啮齿动物模型(11,65年,82年- - - - - -86年]。管理glp - 1在刺激扩张或几天练习4导致β细胞质量和增加β细胞增殖老glucose-intolerant老鼠(84年),成人db / db老鼠,Zucker老鼠,pancreatectomized老鼠和老鼠,或宫内growth-retarded老鼠87年]。短暂治疗glp - 1在STZ-treated新生大鼠或练习4导致持续改善β细胞质量通过增加β细胞再生和复制(83年)(图1)。nSTZ模型中我们获得了类似的结论后体内DPPIV抑制剂(图的管理2)。此外,糖尿病Lepdb / Lepdb小鼠治疗2周的练习4显示增强表达的PDX-1导管(支持GLP-1R在导管细胞的存在,正如上面提到的)和外分泌组织11),这意味着GLP-1R受体激动剂帮助胰岛新生,因为导管细胞被认为是内分泌新生的主要来源(88年]。
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利用自发T2D的门将/ Par鼠模型,我们提出了关于什么是GLP-1或练习4治疗的影响,胰腺β-细胞的质量增大和长期改善葡萄糖体内平衡。为了解决这个问题,我们调查的能力glp - 1在年轻或练习4治疗促进β细胞增殖GK / Par的老鼠在前驱糖尿病的阶段,从而防止T2D的病理进展当动物成为成年人。门将/ Par老鼠提交GLP-1或练习4注入从产后2天6只84年]。7天,治疗增强胰腺胰岛素含量和总β细胞质量通过刺激β细胞再生和β细胞再生。后续的生物学特性从7天到成人年龄(2个月)显示,治疗对长期有利影响胰腺β-细胞质量和血糖控制在成人年龄。比未经处理的GK / Par的老鼠,丽江GLP-1或Ex-4-treated GK大鼠表现出改进的分子生物学胰岛素分泌,静脉注射葡萄糖负荷后体内或体外使用隔离灌注胰腺。此外,血浆葡萄糖消失率增加治疗GK / Par组相比,治疗GK / Par组(84年]。这些发现模型表明GLP-1或练习4治疗局限于前驱糖尿病的时期,在安装延迟,和限制的严重性T2D的GK / Par模型。
GLP-1R激活也促进β细胞质量的保护和发展2型糖尿病动物模型中通过保护β细胞的有害影响糖尿病环境(即。、毒性细胞因子增加葡萄糖毒性,lipotoxicity)。练习4治疗Lepdb / Lepdb小鼠减少激活caspase-3,防止通过PKB和MAPK[β细胞凋亡85年)和注入GLP-1大大减少糖尿病大鼠胰岛β细胞凋亡的Zucker [65年]。
总的来说,迄今为止的研究上述表明,GLP-1R受体激动剂可能有助于扩大人类β细胞体外培养、移植后,持续治疗糖尿病受试者体内。
6。挑战当前问题的有利影响GLP-1R为β受体激动剂治疗
6.1。胰腺肿瘤形成的风险接受GLP-1R受体激动剂的患者补充
如果GLP-1R受体激动剂不断被用于治疗糖尿病、β细胞增殖失控会成为一个问题,除非有刹车系统。科林格等。89年]阐明细胞机制,可能确实限制GLP-1在细胞的增殖效应:GLP-1提供自己的刹车,因为它导致的迅速和强烈表达四个胞内信号的负调控:RGS2 (G蛋白信号2)调节器,Dusp14 (dual-specificity磷酸酶14,也称为MAP激酶磷酸酶6,一个负面的反馈调节器的增殖蛋白激酶信号级联),冷藏工人(早期抑制因子诱导营),和Crem -α(营响应要素调制器α)。然而,一个显而易见的问题是需要进一步研究的β细胞增殖可能导致GLP-1放松的影响这些β细胞增长的负调控,在长期治疗。
6.2。胰腺炎的风险接受GLP-1R受体激动剂的患者补充
另一个问题关于临床使用glp - 1在有些病人长期与胰腺炎的报道处理长效GLP-1受体受体激动剂(90年]。然而,淀粉酶水平和胰腺炎症标志物发现减少Ex-4-treated老鼠,和练习4没有增加胰腺炎的严重程度在小鼠模型的条件(91年]。此外,没有证据表明增加胰腺炎发病率患者群体的exenatide或者sitagliptin,相比之下,那些接受二甲双胍和格列本脲(92年]。尽管如此,最近的一篇论文在臀部糖尿病鼠模型处理sitagliptin报道导管在所有sitagliptin-treated动物细胞增生,腺泡的导管上皮化生一些,和出血性胰腺炎在一个孤立的案例中93年]。胰腺腺泡的炎症组织学证据也被发现在老鼠接受练习4和腺泡的细胞异常在外观和有一个更大的细胞死亡的频率(94年]。胰腺导管复制人类增加2型糖尿病与肥胖和/或(95年),提供了一个可能增加胰腺炎的风险之间的联系与肥胖和/或T2D个人。与臀部的糖尿病大鼠模型,胰腺导管复制也增加了人类与肥胖和T2D [95年]。诱导的机制,增加胰腺导管复制肥胖和/或2型糖尿病患者是未知的。胰腺脂肪堆积过多会诱发炎症(95年]。增加β细胞凋亡在2型糖尿病也与炎症和增加当地相关细胞因子(96年]。这样的组合可能通过duct-related祖细胞激活胰岛再生,与过程提出了在慢性胰腺炎组织腺泡的。GLP-1疗法可能放大导管增生一直以来报道激活胰腺再生努力增加管细胞阳性PDX-1 [74年]。鉴于胰腺炎的临床重力,更好的理解这个问题是很重要的。
6.3。相关性GLP-1R受体激动剂近年来补充
虽然再生和抗凋亡的行为glp - 1在normoglycemic和或练习4演示了糖尿病动物模型,大多数的这些研究的动物模型进行了T2D [83年- - - - - -87年]。相比之下,更了解GLP-1R受体激动剂的行为是否设置的保持一个持续的自身免疫攻击,NOD小鼠一样,BB的老鼠,在人体与1型糖尿病(近年来)。Zhang et al。97年]表明,持续交付glp - 1在前驱糖尿病的老鼠点头通过渗透微型泵导致β细胞质量和复制率明显增加,与胰腺β-细胞凋亡率显著降低。因此,似乎可能GLP-1R激活可以提高胰腺β-细胞质量即使在自体免疫性攻击的存在,如果治疗高血糖的发生之前启动。练习4也被管理点头老鼠单独或结合不同的免疫调节剂,lisofylline [98年),抗淋巴细胞血清(99年),或anti-CD3免疫疗法One hundred.]:糖尿病缓解的最高频率是观察到动物接受联合治疗,建议有益免疫调制剂和练习4再生剂之间的协同效应。此外,最近的研究报告说,增加的水平循环GLP-1通过抑制dipeptidyl peptidase-4导致胰岛移植延长生存和降低糖尿病NOD小鼠胰岛炎(101年),例4体外降低干扰素-γ全身的多种炎症介质的表达在人类胰岛和MIN6细胞(102年),例4体内诱导β细胞增殖在最初阶段的复苏的胰岛炎BB /伍斯特鼠[103年]。例4的发现的抗炎作用可能影响治疗这两种类型的糖尿病、免疫细胞在小岛从人类存在以来T2D T2D的糖尿病患者和动物模型已经报道(96年]。
6.4。没有可靠的方法来评估β细胞质量接受GLP-1R受体激动剂的患者补充
证明GLP-1R受体激动剂的生物学行为,不是产生了更多的兴趣,增强β细胞生长和存活啮齿动物的发现糖尿病模型(104年]。肠促胰岛素治疗的可能性可能不仅改善β细胞功能,而且增加β细胞质量T2D患者,因此,创造了许多惊喜。决心成功的治疗策略,旨在提高β细胞再生需要可靠的β细胞质量的评估方法。在动物模型中,胰腺β-细胞质量可以很容易地计算产品的胰腺重量和分数来自不同地区的胰腺β细胞在横断面图。在人类,没有直接措施目前确定降糖药有能力改变T2D的课程通过增加β细胞质量(复制、新生)或衰减胰腺β-细胞凋亡。非侵入性成像技术,可以评估胰岛质量目前正在探索,但尚未达到所需的灵敏度用于人类,和胰腺组织进行组织学检查不能道德采购仅用于研究目的。这使得没有直接意味着测试直接影响GLP-1-based药物在糖尿病患者的胰腺β-细胞的质量。
6.5。的意义Islet-Derived GLP-1来源及其调制GLP-1R受体激动剂的补充
在生产和分泌的GLP-1 enteroendocrine L细胞在肠道上皮细胞,现在有越来越多的证据表明,在某些情况下,胰岛β细胞是一个extraintestinal网站GLP-1生产,也许是为了支持功能和/或邻近细胞的生存。虽然proglucagon表达胰岛β细胞,PC2是主要的处理在这些细胞酶,裂开proglucagon屈服胰高糖素而不是GLP-1。然而,在某些情况下,α细胞表达PC1/3和解放GLP-1 proglucagon代替。几个模型胰腺损伤与胰岛GLP-1生产有关。增加治疗新生儿与STZ大鼠胰腺GLP-1内容(105年]。STZ治疗成年老鼠增加PC1/3表达glucagon-immunoreactive胰岛细胞,增加glp - 1在小岛和等离子体水平(106年]。它最近已被证明,孤立的鼠标用PC1/3-expressing胰岛腺病毒治疗诱发GLP-1释放α细胞,增加GIIS,促进胰岛存活(107年]。此外,移植PC1/3-expressingα细胞增加血浆glp - 1在啮齿动物模型水平并改善葡萄糖稳态的1型和2型糖尿病108年]。因此,操纵proglucagon处理的α细胞产生GLP-1可以wiewed作为startegy增强胰岛功能和生存。自glp - 1在小岛似乎表达了在某些情况下,可能需要修改我们的了解这种激素调节β细胞分泌和增长。我们当前视图依赖于网络的神经和内分泌信号源自食物摄入后肠道刺激胰岛素分泌。还我们现在应该考虑的可能性intraislet GLP-1信号可能调节胰岛素分泌和/或影响胰腺β-细胞的生存。确定的生理重要性islet-derived GLP-1源在糖尿病及其调制期间管理外生GLP-1R受体激动剂是一个临床相关问题。
确认
这项工作是支持部分由国家de la研究中心(CNRS), Servier Merck-Serono。没有潜在的利益冲突与本文相关的报道。