胎儿胎盘血管内皮功能障碍的早期现象在成人疾病的编程对象从妊娠期糖尿病或肥胖生于怀孕

文摘

孕期妊娠糖尿病(GDM)和肥胖(OP)病理条件与胎盘血管功能障碍相关的追逐与胎儿胎盘macrovascular和微血管细胞代谢变化。这些变化被视为异常表达和活性的阳离子氨基酸转运蛋白和血管内皮一氧化氮合酶同种型,即“内皮精氨酸/一氧化氮信号通路。“几项研究表明,内生核苷腺苷与胰岛素和潜在的精氨酸酶,在GDM -因素,但是更少的信息问候他们的角色在OP-associated胎盘血管改变。有令人信服的证据,GDM和OP倾向胎盘内皮的“改变代谢状态”导致胎儿出生时就是编程,这种现象与未来发展相关的慢性疾病。本文建议这个病理状态可以被视为一种代谢标记,可以预测在成年后发生的疾病,如心血管疾病、肥胖、糖尿病(包括妊娠糖尿病)和代谢综合征。

1。介绍

怀孕是一种生理状态,母亲和胎儿之间复杂的解剖和功能相互作用[1]。当这种相互作用并不成功,母亲,胎儿,或者两者都表现出功能障碍。怀孕并发症的产妇死亡率的重要原因,在妊娠期糖尿病(GDM)和肥胖的母亲怀孕(OP)是主要的产科疾病。母婴可能导致代谢紊乱导致相互影响,例如,胎盘和内皮功能障碍2,3]。内皮功能障碍的定义是内皮的改变能力拿起和阳离子氨基酸精氨酸代谢的底物合成一氧化氮(NO)通过没有合成酶(NOS) [4,5]。有趣的是,据报道,GDM和OP与精氨酸改变运输和相关病理条件没有合成(即。“精氨酸/不信号通路”),可能由于腺苷(改变吸收和新陈代谢6,7),一个内源性核苷作为血管舒张药在大多数血管床(8,9]。这些病理生理特征被认为是关键在建立胎儿发育的“编程状态”(即。,“胎儿规划”)。这个概念是指异常的子宫内环境的影响在成年期疾病的发展,成为一个关键机制与未来发展相关的慢性疾病,包括心血管疾病(CVD)、糖尿病和代谢综合症(一个概念全球化临床肥胖协会,II型或非胰岛素依赖型糖尿病,高血压,和dyslipidaemia) (10- - - - - -12]。有趣的是,GDM是一个条件,还会增加儿童和青少年肥胖的风险(13),这一现象导致高发病率的2型糖尿病(T2DM)病人体内14]。OP还与新生儿代谢有关妥协,出生时已明显的后代,以降低胰岛素敏感性和更高浓度的炎症标记物(13]。令人惊讶的是,很少有研究报道关于潜在GDM与OP的母亲在怀孕期间的病理条件导致成年期疾病,后者最有可能在子宫内的生命周期(图编程1)。本文讨论了这些概念的fetus-placenta交互和GDM和OP的后果导致胎儿血管障碍。我们还表明,在观察,讨论我们的注意力应该肯定将对更好地了解妊娠期的一个关键介入目标在成人疾病的预防成人疾病的状态,“胎儿规划。

2。内皮功能障碍

内皮细胞发挥着至关重要的作用在调节血管张力释放血管活性的物质,包括一氧化氮(NO) (4,5,15]。在病理妊娠,如GDM [6,16)、宫内生长受限(IUGR) [2),或子痫前期17),合成和/或生物利用度的改变导致的人类胎盘血流量的变化导致限制胎儿生长发育(1,3]。没有气体合成的阳离子,semiessential氨基酸精氨酸代谢反应导致克分子数相等的L-citrulline并没有(图的形成2)[5]。这个反应需要没有合成酶(NOS)的活性,其中至少有三个亚型已确定,也就是说,神经元NOS (nNOS或I型),诱导NOS(间接宾语或II型)和内皮号(以挪士或类型III) [4,5,18]。内皮底层的不扩散层血管平滑肌细胞导致环磷鸟苷(cGMP)端依赖血管舒张5]。在没有神经支配的船只,如胎盘和脐带的远端部分(1,19),血管张力是由血管收缩剂和血管舒张药的合成和释放内皮(3]。这一组织的能力来刺激NO-mediated血管舒张称为内皮功能障碍(20.]。这一现象与心血管疾病(CVD)是强相关的风险因素(21)和高血压等慢性疾病的早期国家(22),高胆固醇血症(23)、糖尿病(24],hyperhomocysteinaemia [25),和慢性肾功能26)和心脏衰竭(27]。有趣的是,以挪士表达式和活动在人类胎儿胎盘微血管和高度监管macrovascular内皮,微分的影响这两个血管床;因此,内皮功能障碍和可能出现的风险增加慢性病在成年后还将取决于胎儿血管床的类型改变在怀孕的疾病(16]。

NOS的活性可能取决于内皮细胞的能力拿起他们的特定的底物精氨酸通过一种各种各样的膜运输系统(2,28- - - - - -30.]。在人类内皮细胞,精氨酸是通过膜运输系统分组系统y⁺y⁺L b^0,+,B^0,+(31日- - - - - -33]。系统y⁺符合一个家庭的蛋白质称为阳离子氨基酸转运蛋白(猫)(以下简称“猫家庭”),与cat 1 CAT-2A, CAT-2B, CAT-3, CAT-4亚型(34)的表达和活动,这些现象,调节的机制都进行了广泛的描述(30.,33- - - - - -35在人类胎盘[],包括36- - - - - -38]。人类胎儿胎盘内皮占用腺苷通过equilibrative核苷转运蛋白(树人)[6,16,39- - - - - -41]。四个ENT溶质家族的成员航空公司(SLC29A基因)已克隆的人体组织,也就是说,hENT1, hENT2, hENT3 hENT4 [40,41]。小学文化的人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)、腺苷运输主要是(~ 80%)由hENT1剩下的运输(~ 20%)由hENT2 [39,42,43]。最近的报告显示,这些蛋白质也表达在人类胎盘微血管内皮细胞(hPMECs);然而,贡献hENT1和hENT2总腺苷交通在HUVEC细胞类型与腺苷类似运输(17,44]。hENT3而且hENT4似乎不扮演重要角色在内皮(见[16,45- - - - - -47])。有趣的是,腺苷被建议作为一种核苷增加精氨酸/不信号通路在HUVEC [39,48],hPMEC [17,49),大鼠心肌细胞的树人抑制剂双嘧达莫(41),在骨骼微血管内皮细胞在缺氧反应50]。这一现象被称为内皮“ALANO”信号通路(腺苷/精氨酸/一氧化氮)首次在HUVEC的特点从GDM孕妇6,16,48]。包括腺苷酸活化的机制腺苷受体和增加表达hCAT-1以挪士,通过激活的关键信号分子包括增殖42和44 kDa的蛋白激酶()和蛋白激酶C (PKC) (6,7,16,39,48]。因此,hCATs表达式之间的关系和活动,企图在HUVEC GDM已经建立(图3)[6,16,48,51,52]。

3所示。妊娠期糖尿病

妊娠糖尿病(GDM)是一种综合症,其特征是葡萄糖耐受不良导致产妇孕期高血糖症首先认可(53]。GDM与胎儿发育异常和围产期并发症、巨大胎儿和新生儿低血糖等(54]。改变与GDM由于葡萄糖的量的变化可用于胎儿由于胎盘的生理变化(例如,增加葡萄糖经胎盘的传输)或病障碍(例如,改变胰岛素信号),现象,可能导致异常生长的胎儿(巨体)和围产期并发症16,55,56]。GDM的临床表现主要是由于高血糖症的条件,hyperlipidaemia,高胰岛素血,胎儿胎盘内皮功能障碍(54,55]。各种器官结构和功能改变,包括微的内皮功能障碍和macrocirculation胎儿胎盘循环,在GDM [16,57]。没有增加合成也被报道在人类胎盘静脉和动脉(58和在HUVEC的主要文化7,51,59孤立与GDM孕妇(表1)。因此,血管功能障碍导致的这种综合症可能是功能分解的结果之间的合成没有其生物利用度和/或血管内皮和平滑肌在人类胎盘循环。即使GDM-associated内皮功能障碍方面改变内皮精氨酸/不信号通路,大多数研究关于这些GDM的影响背后的机制并不是决定性的。然而,可想而知,这些改变在多个改变的结果,而不是单一的,人类胎儿的代谢机制包括灵敏度内皮血管活性的分子如腺苷酸(39,48]或[胰岛素7,47]。

3.1。在妊娠期糖尿病内皮功能障碍

3.1.1。精氨酸/不信号通路

在初级文化HUVEC的GDM,合成的(7,39,59)、精氨酸运输(39),其细胞内浓度(16(图)增加2)。GDM-associated增加精氨酸运输是由于更高的最大速度()运输,最有可能造成高hCAT-1表达式(39]。自通用活化剂的PKC增加精氨酸运输,因为激活增加的反应没有和PKC,精氨酸运输的机制被激活在GDM HUVEC似乎取决于这些细胞内信号分子。

PKC和也参与了精氨酸刺激运输通过hCAT-1 HUVEC的胰岛素(30.,33,47,60]。这种现象似乎是由于增加了SLC7A1(hCAT-1)启动子转录活动通过一个机制涉及锌指promoter-selective transcription-factor-specific蛋白1 (Sp1)绑定到多个共识序列识别之间的177年和105−−ATG的bp(这种基因的转录起始序列)(33]。胰岛素导致松弛的人类脐静脉环内皮,hCAT-like运输活动依赖性的方式(33]。因为这个发现血管反应使用生理血浆胰岛素浓度(~0.01 - -0.1海里),它是可行的SLC7A1表达和最有可能hCAT-1主音监管下活动生理胰岛素血症在人类脐静脉。Insulin-induced脐静脉放松是低船只从GDM与正常怀孕7]。这种现象可能是由于反应脐静脉,也许由于主音和基底由于overrelease增加血管舒张和/或积累腺苷在脐静脉的血液7]。此外,众所周知,在胰岛素抵抗患者胰岛素效果提高了输液的腺苷受体受体激动剂表明胰岛素生物效应可以促进对腺苷受体激活(61年]。这种机制也可能在人类胎儿胎盘循环,激活腺苷酸受体也很明显,促进insulin-increased精氨酸/不信号通路(47]。完全这些发现对胎儿可能是至关重要的胰岛素合成调制endothelial-derived没有人类脐船只从妊娠疾病与高胰岛素血症有关,如GDM和其他州的胰岛素抵抗6,7,16,30.,47]。

3.1.2。腺苷运输

GDM的HUVEC也表现出减少腺苷传输(图3)[6,16]。GDM对腺苷的影响提出了吸收由于hENT1运输能力较低(),由于减少了而不是改变(即内在属性。,改变明显)这种类型的核苷转运蛋白(7,51,59]。因为腺苷吸收效率(即。,adenosine molecules per transporter per cell per second) is unaltered in HUVEC from GDM [62年),降低GDM hENT1表达式可以解释这种效应。另外,低数量的nucleoside-binding网站/内皮细胞(~ 50%)估计在HUVEC GDM与细胞从正常的怀孕62年]。此外,一个明显的从质膜回收hENT1细胞核周围的位置已被证明在这个细胞类型(63年,64年]。因此,不仅减少了活动和表达,而且hENT1回收可能机制参与GDM改变腺苷运输在人类胎儿内皮(16,65年,66年]。也知道不抑制SLC29A1(hENT1)启动子的转录活动从GDM HUVEC,那里没有合成更高由于以挪士激活(磷酸化在Ser以挪士^1177年残渣)[39)以及增加总以挪士表达式(59据报道。的SLC29A1启动子区域跨度从2154−−从序列ATG包含1810个基点(s)抑制转录因子(s)的差别导致对这些基因表达在HUVEC GDM [59]。有趣的是,GDM效果需要一氧化氮压制性转录因子的激活复杂符合hC /元件结合蛋白同源蛋白10(切)-CCAAT / enhancer-binding蛋白质α(C / EBPα)(hCHOP-C / EBPα)[51]。hENT1表达的这些监管机制和/或细胞内的定位可能是关键事件了解最近报道GDM-increased血浆腺苷浓度(~ 600 nM)脐静脉血液中7)与正常妊娠(~ 350海里)7,67年- - - - - -69年]。减少表达和/或活动的目的是提高的现象,也可以解释细胞外腺苷浓度HUVEC的培养基中发现GDM (~ 900 - 2000 nM) (7)与正常妊娠(~ 50 - 500海里)(7,69年]。

胰岛素也会降低hENT1-mediated腺苷在HUVEC运输正常怀孕但恢复GDM-associated hENT1表达减少和活动在这个细胞类型(7,70年]。拟议的机制之一占胰岛素腺苷交通的有益效果是激活的腺苷受体通过细胞外腺苷,由于减少了hENT1运输活动增加的细胞类型。此外,角色的微分表达式胰岛素受体亚型(IR-A)和B (IR-B)在HUVEC GDM提出(7]。在这种现象胰岛素作为因素,恢复一个潜在GDM-associated代谢表型(即。的优惠活动正常/ Akt通路),致有丝分裂的表现型(即。、优惠的一种蛋白激酶的激活在HUVEC通路)通过恢复IR-A表达式值从正常的怀孕7]。类似的发现最近报道了内皮细胞从人类胎盘微循环GDM孕妇,代替微分作用的胰岛素受体亚型在哪里玩的调制器hENT2-mediated腺苷运输(39]。

在最近的一项研究提出,糖尿病并不是引起实验动物中精氨酸酶活性增加,这一现象提出了减少是由于没有合成(71年]。这些发现强调counterregulatory精氨酸酶的影响的重要性和NOS在病态血管张力调节改变(72年]。精氨酸酶活性增加可能导致低精氨酸生物利用度以挪士损害没有合成内皮(见图4)。外生L-citrulline,有趣的是,但不精氨酸,精氨酸酶抑制诱导糖尿病小鼠表型(71年]。因此,它也是可行的,回收的L-citrulline精氨酸也可以参与这一现象。精氨酸的事实不诱发糖尿病可能意味着精氨酸等号区分在可用性程度,它不可能达到适当的浓度激活号(以挪士的精氨酸范围1 - 10μ米)(5),从而限制了使用这种氨基酸治疗GDM。将这些机制在胎儿胎盘循环的影响,以及这些机制是否会与编程有关的成年期疾病,是未知的。

3.2。Dyslipidaemia

GDM病理条件也表现为孕产妇dyslipidaemia,改变直接影响胎儿发育和成长56]。Dyslipidaemia被定义为高血脂水平(高甘油三酯血症)和血总胆固醇(高胆固醇血症),包括增加低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平降低、(73年]。这一现象与内皮功能障碍和动脉粥样硬化的发展(一种进步的疾病,其特征是形成脂质斑块在动脉)(73年,74年]。Dyslipidaemia是发展心血管疾病的主要危险因素73年,75年,76年]。此外,GDM显然是一个风险因素“胎儿规划由于代谢综合征(77年- - - - - -79年),因此,易诱发心血管疾病的加速发展成年生活(78年- - - - - -83年]。有趣的是,大多数与GDM与dyslipidaemia怀孕,从而使可行的病理环节(即。,最有可能的增强作用)之间dyslipidaemia GDM孕妇和心血管疾病的发展。事实上,GDM可以扮演一个角色在成人心血管疾病“胎儿规划不仅由胎盘内皮功能改变(主要由高胰岛素血症、高血糖症和核苷的浓度)变化也dyslipidaemia与此相关病理(79年,84年]。

3.2.1之上。高甘油三酯血症

怀孕是一种生理状态,其特征是累进周gestation-dependent增加(达到100 - 200%)母亲的血液中甘油三酯水平(85年,86年]。这些变化促进孕产妇积累脂肪储存在怀孕早期和中期,所以代谢并使用它在怀孕后期。极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯载体的类型,等离子体在高甘油三酯血症的主要比例的增加。这种现象的结果从一个增强的VLDL生产由肝脏和删除此脂蛋白降低循环由于乳激素的变化,包括胰岛素抵抗情况和血浆雌激素升高(85年,87年]。GDM的特色胎儿巨大胎儿也是一个现象与脂质代谢变化导致供应增加胎儿的营养支持经济增长[88年]。dyslipidaemia和巨体视高甘油三酯血症之间的关系超过高胆固醇血症;事实上,孕产妇甘油三酯和新生儿体重之间的正相关或脂肪量被发现在GDM86年,88年,89年]。此外,由于甘油三酯穿过胎盘(1),导致胎儿巨大症(87年],产妇血浆浓度的脂质在妊娠晚期妊娠,这可能导致脂肪酸来自母亲的三酰甘油的浓度越高,被认为是一个强有力的预测出生体重在GDM的女性90年- - - - - -92年]。这种现象与改变胎盘表达的关键蛋白质参与新创脂质合成(脂肪酸合酶和固醇调节元件结合蛋白2)(93年),甘油三酯代谢(胎盘脂肪酸结合蛋白)94年,95年),和基因与胎盘脂途径占胎盘脂质代谢和运输(例如,PLA2G5对磷脂酶₂,LPL脂蛋白脂肪酶,FACL3对于脂肪acid-coenzyme连接酶)96年]。认为调控这些基因在GDM改变胎盘和胎儿脂质代谢导致胎儿发育和大小改变,条件更容易胎儿高胰岛素血的生物效应,导致代谢综合征和心血管疾病的发展在以后的生活中(79年,96年]。

3.2.2。高胆固醇血症

怀孕也以进步和周gestation-dependent增加(40% - -50%)的产妇血胆固醇水平(85年,97年,98年]。这种现象被称为产妇在怀孕生理高胆固醇血症(英里/小时),被认为是母亲的适应性反应,以满足胎儿高脂质需求的增长(85年,86年]。然而,当胎儿的孕产妇misadaptation胆固醇的要求时,一群这些妇女发展病理条件称为孕产妇supraphysiological高胆固醇血症(MSPH)。这种情况的特点是产妇血胆固醇水平超过第95百分位或后建立切割点> 280 mg / dL (93年,99年- - - - - -101年]。胎儿代谢胆固醇来源以及通过胎儿组织包括经胎盘的母亲——内生生产来胎儿运输的胆固醇(93年,One hundred.- - - - - -106年]。虽然通过胎盘脂质流量限制,孕产妇和胎儿血液胆固醇之间的相关性在怀孕的最初的三个月和其后三个月已经建立(One hundred.,107年]。这些研究表明,产妇胆固醇水平改变胎儿的正常发育。事实上,有报道称,由于胎盘脂质代谢改变由于产妇血胆固醇高,动脉粥样化形成,临床并发症通常出现在成年人,开始在胎儿可能类似的因素改变了母亲,胎儿和胎盘(见图5)[One hundred.,108年- - - - - -111年]。这种现象是第一次被称为“动脉粥样硬化的胎儿假说”(One hundred.,112年]。有趣的是,很强的相关性之间的孕产妇cholesterolaemia怀孕前和怀孕期间,胎儿动脉粥样硬化病变的大小,儿童和年轻人已经证明(One hundred.,101年,111年,112年]。关于“胎儿规划CVD(这显然是至关重要的109年- - - - - -113年]。动脉粥样硬化的潜在临床意义这胎儿假说是进一步的裨益FELIC(“命运或儿童早期病变”)研究[101年)在治疗中应用的可能性与鸡蛋的母亲在怀孕期间补充描述致病性的见解在心血管疾病的一级预防,包括干细胞疗法(114年),建议作为一个潜在的方法来改善健康在他们的孩子101年]。另外,c反应蛋白血液水平高出描述为在母亲怀孕期间血胆甾醇过多,和这一发现提出了被用作预测儿童增加动脉粥样化形成的(115年];然而,即使这对预防医学信息的相关性,孕产妇cholesterolaemia似乎是一个更强大的预测。

胎盘血管功能障碍,包括改变宏观和微血管内皮功能改变,与更高的患心血管疾病的风险在成年期(16,57]。累积的证据表明,高水平的血液胆固醇修改内皮功能在不同血管床(116年),主要是与血管没有生物利用度,减少氧化应激升高(表1)。不幸的是,没有报道关于产妇血液胆固醇水平异常,是否包括MSPH,导致胎盘血管内皮功能障碍(109年,117年]。GDM与胎盘宏观和微血管内皮功能障碍16),也视为早期动脉粥样硬化的标志(77年]。新生儿与GDM孕妇的巨体显示显著增加主动脉内膜中层厚度和脂质含量较高,两种情况下认为是亚临床动脉粥样硬化的标志(110年,118年),可能会增加动脉粥样硬化过程。还没有可用的潜在影响在正常或MSPH GDM孕妇关于人类胎儿胎盘血管(动脉粥样硬化的发展16,118年]。我们组的初步结果显示,MSPH与减少(实际上几乎废除)人类脐静脉的血管舒张环响应胰岛素(图6),这一现象可能是由内皮功能障碍因为没有合成也改变HUVEC从这些患者119年]。因此,我们推测,MSPH成为GDM的病理条件触发势差现象影响胎儿心血管疾病的编程。

减少血管没有生物利用度和高氧化应激改变胎盘的血管反应性(120年),以及儿童(121年,122年)和成人(120年,123年- - - - - -125年精氨酸差别)现象,包括对这些运输和内皮细胞的活动以挪士。一些变化引起的高胆固醇血症可以解释这些血管反应性的变化126年]。到目前为止,高(a)的食物(127年]或氧化低密度脂蛋白(oxLDLs) [128年)的差别导致转录后的对这些hCATsmediated精氨酸运输在人类内皮细胞在大鼠主动脉环和EAhy926行,(b)高胆固醇血症导致降低NOS表达在人类隐静脉内皮细胞,兔主动脉段,HUVEC [129年- - - - - -131年),后者可能由于以挪士mRNA的表达增加不稳定的胞质蛋白(130年,131年),(c)以挪士代数余子式四氢生物蝶呤(BH₄)表达式是减少在小鼠和兔主动脉环(132年,133年的差别)最有可能由于对这些鸟嘌呤核苷三磷酸cyclohydrolase我(GTPCH、关键酶参与了黑洞₄合成)[134年,135年]。此外,高胆固醇血症也与表达和精氨酸酶的活性增加有关导致减少在人类和小鼠主动脉内皮细胞(没有合成136年- - - - - -138年]。初步结果表明,事实上精氨酸酶II蛋白质丰度增加的HUVEC MSPH患者与正常妊娠(a·莱、p . Casanello和l . Sobrevia未发表的结果)。因此,我们推测,类似的机制可能引发或与直接影响会使MSPH胎儿胎盘内皮精氨酸/不通路(图4),这种现象不评估与GDM[怀孕追逐16,86年]。

4所示。肥胖在怀孕

肥胖是一种综合征估计现在流行的大部分儿童被诊断为肥胖,原因,除了出生后营养不良,还没有完全解释(139年]。肥胖是导致的病理misbalance之间的能量摄入和能量使用,overstorage的脂质在脂肪组织140年]。这也病理学课程系统性代谢misbalance导致多种并发症的发生,这样我们dyslipidaemia和胰岛素抵抗141年),而内皮功能障碍导致高血压疾病(图1)[142年,143年]。肥胖的发病率在世界上目前增加达到~ 12%的人口(143年]。令人担忧的是,肥胖发病率包括增加~29%的女性在生育年龄(144年]。多的证据目前涉及微分的贡献发展的遗传和环境因素肥胖、糖尿病或心血管疾病。因此,预防儿童和成人肥胖可能需要开始之前概念(145年- - - - - -147年]。

怀孕与肥胖胎儿死亡率和发病率,先天性畸形、巨大胎儿,[剖腹产手术的发生率增加148年- - - - - -151年),从而使这种综合症中声明的一个条件,一旦怀孕改变胎儿的生长和发育。即使炎症在胎盘组织从肥胖女性被描述152年- - - - - -154年),OP对胎儿胎盘血管功能的后果,包括内皮细胞的表达和功能精氨酸/没有信号通路,仍然主要是未知的(图2、表1)[16]。即使GDM [6,16,56,155年和肥胖142年,156年,157年)症状与人类血管功能改变,没有研究解决在GDM胎盘功能障碍之间的潜在联系,相机会但是,众所周知,OP与发展GDM的风险更高(158年),结果显示,支持的可能性OP与杂草丛生的胎儿(149年)、宫内生长受限(154年],子痫前期(159年- - - - - -161年]。这些结果说明,OP是妊娠和胎儿发育的关键风险因素,条件,可能导致疾病的成人(图的编程1)。

4.1。内皮功能障碍在孕期肥胖

一些研究把肥胖和慢性炎症由于血液标记,如促炎细胞因子白介素6 (il - 6)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α),这些患者的增加(162年- - - - - -166年]。内皮细胞系首次暴露于这些细胞因子(167年- - - - - -170年)导致改变以挪士表达式和活动和没有生物利用度降低171年- - - - - -174年]。此外,胎盘从OP患者表现出更高的炎症概要增加白介素1 (il - 1)的表达,引发,和化学引诱物蛋白1,相比之下,女性(153年]。这些发现旁边还有报告显示肥胖相关增加的il - 6和TNFα异构较高的水平,在人类胎盘巨噬细胞浸润(152年]。此外,在OP的绵羊模型描述这种炎症,物和NFκB信号通路参与胎盘组织报道(175年]。因此,OP可能成为一个条件改变胎盘内皮功能与胎儿出生时和潜在后果的成年。

瘦素,一种激素的循环水平增加肥胖(176年),提高系统传输活动通过激活JAK-STAT STAT3和激活的信号通路在人类胎盘绒毛(177年]。然而,hyperleptinaemia在肥胖的孕妇也显示与减少活动的系统,影响最有可能由于增加了瘦素抵抗的胎盘组织(178年]。关于核苷运输,没有研究解决这一现象,包括捕获活动和/或表达式,在肥胖受试者,包括孕妇142年]。有趣的是,肥胖受试者没有水平较高(179年)和大鼠(180年),和转录因子复杂hCHOP-C / EBPα的差别,导致一氧化氮对这些SLC29A1表达在HUVEC GDM孕妇(见上图)51),是人类脂肪细胞也表达了和其他的表达差别参与对这些膜转运蛋白,如SCL2A4(GLUT4) (181年]。此外,肥胖也涉及改变胰岛素信号在多个组织和激活MAPK信号级联增强胰岛素抵抗[182年]。即使上述hENT1表达差别机制参与对这些在人类胎盘血管内皮GDM,没有报道关于OP效应这一现象。

4.2。产后结果在后代肥胖怀孕

孕前肥胖和妊娠体重增加过多而被卷入一个两代人之间的“恶性循环”肥胖,因为超重或肥胖的女性生macrosomic女孩,谁更有可能成为肥胖的自己和交付大型新生儿(183年]。事实上,妊娠期体重增加和出生体重与身体质量指数相关联的直接和青少年肥胖的风险184年,185年]。独立于父母的特征描述的关系,可能调解peripartum因素,儿童肥行为,和体重出生时,表明子宫内环境的作用对长期后代体重管理。有趣的是,母亲在怀孕期间的体重增加之间的联系与更大的肥胖的风险增加后代已被证明在年龄阶段早在7 (186年)或3岁(187年]。考虑到OP及其潜在的高患病率与GDM [158年),有一个越来越浓的兴趣考虑潜在负面影响的孕产妇营养过剩和出生体重在童年和成年期疾病的风险(148年,183年,188年]。儿童的肥胖妇女妊娠期间表现出增加糖尿病的风险在今后的生活中更容易患胰岛素抵抗[189年)(图1)。产妇在怀孕期间体重增加与怀孕前体重与后代的心血管风险因素提出了9岁儿童(的“埃文亲子纵向研究和儿童,ALSPAC) (190年]。这项研究表明,妇女在怀孕期间体重增加量超过推荐更容易与更大的身体质量指数,后代的腰,脂肪量,瘦素,收缩压、c反应蛋白、白细胞介素- 6水平但降低低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白的水平比女性生理体重增加。此外,更大的独立孕前体重与更大的后代肥胖和不良心血管危险因素,同意先前的研究[191年- - - - - -195年]。流行病学研究表明,OP会增加儿童代谢综合征的发病率(188年]。有趣的是,OP与新生儿代谢妥协已经明显在出生时,以减少胰岛素敏感性和增加血清炎症标记物(13]。自从OP对后代对肥胖易感性的影响显然是独立于GDM,肥胖与增加肥胖妇女血糖正常的婴儿(196年),OP和过度的产妇在怀孕期间体重增加是独立的因素导致肥胖的风险增加,胰岛素抵抗,和心血管疾病的早期征兆的后代。这一切证据转移我们的注意力转移到妊娠期作为一个极其关键的介入目标的预防肥胖和相关的后果,如胰岛素抵抗和心血管疾病的风险。

4.2.1。准备产后不良机制的结果

分子介质和信号途径的代谢表型(即母亲计划。、肥胖和胰岛素抵抗)后代的发展还没有完全阐明。激素,如瘦素和胰岛素,或营养物质,如葡萄糖、游离脂肪酸和甘油三酸酯,多个炎性细胞因子可能牵涉其中。在正常子宫内的生活,母亲胰岛素不穿过胎盘,而孕产妇葡萄糖是积极转移到胎儿197年]。发展中胎儿胰腺响应葡萄糖负荷增加合成和释放胰岛素,它充当一个胎儿的生长激素。这是基本概念“皮德森的hyperglycaemia-hyperinsulinism假说”(在胎儿的生长,由于高胰岛素血反应经胎盘的增加葡萄糖转移,提出了最近回顾(224年])解释观测显示,糖尿病母亲的后代表现出高出生体重[225年]。进一步分析了这一理论,包括其他胰岛素促分泌素的可能性,包括游离脂肪酸、酮体、氨基酸(197年]。孕产妇营养过剩产生高血糖症,导致胎儿增加胰岛素分泌以类似方式见GDM [226年]。因此,二次参与子宫内的胎儿高胰岛素血被认为是肥胖和糖尿病的编程(188年]。前瞻性研究表明,出生时和6岁的最大的体重增加身高的关系(相对肥胖)是儿童经历了胰岛素的最大风险敞口子宫(根据羊水胰岛素浓度)197年]。

瘦素也涉及编程肥胖。在人类中,瘦素在OP和产妇增加糖尿病和减少在宫内生长受限(227年]。尽管胎盘瘦素的转移已经证明在活的有机体内(228年),相信脐血液水平的循环肽标记的新生儿肥胖超过相关调制器的胎儿生长(227年]。此外,一些炎性细胞因子水平升高在肥胖的孕妇229年),提出了改变,作为潜在的代谢编程的介质。因此,改变代谢表型,如肥胖和胰岛素抵抗在OP的后代,部分可以解释为多个介质的参与。可能是营养的多因子的贡献(如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸)和激素(如胰岛素、瘦素)触发信号之间的肥胖的母亲和胎儿发育会更好的描述机制。最近的研究表明,严格的代谢控制与GDM的母亲为了克服这对胎儿病理结果的不利影响(46,230年- - - - - -232年]。然而,GDM环境的不利影响在胎儿组织持续时间,和多个研究表明患代谢综合征的风险增加后代的GDM孕妇(70年,169年,192年]。最近这是表明个人来自GDM孕妇容易发展肥胖和葡萄糖不耐受而后代从正常的怀孕198年,199年]。然而,这还需要进一步的研究来理解代谢编程的具体机制,以应对改变子宫内环境来自OP和GDM。

5。结束语

胎儿胎盘内皮功能障碍是一种常见的几种疾病的特征在妊娠胎盘血管的功能限制导致改变胎儿的生长和发育。这些现象包括改变能力的内皮细胞的基本功能之一,也就是说,血管活性的分子的合成,包括没有。现在证实GDM和OP病理条件改变hCAT-mediated精氨酸的运输和eNOS-synthesis没有(即。“内皮精氨酸/不信号通路”)在人类胎儿胎盘血管。这种现象导致内皮功能异常精氨酸/不信号通路导致改变血管反应性和脐带血管血流量的变化与严重后果和胎儿的增长。内皮异常精氨酸/不信号通路也依赖几个监管机制,包括上调造成的激活腺苷受体在微观和macrovasculature紫河车的GDM(也许在OP)由于积累减少造成的细胞外腺苷企图表达和活动。有趣的是,GDM孕妇与dyslipidaemia(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)和心血管疾病的病理联系这个条件和发展在以后的生活中是可能的。GDM和OP的有效管理将有利于实际的新生儿的健康状况和对疾病的发展中至关重要的成年。胎儿出生时内皮功能改变是一个“代谢改变状态”与GDM和相机会我们假设这一现象是一个潜在的特征(或“在出生时代谢标记”)可以被视为预测成年疾病(如心血管疾病、肥胖、糖尿病、代谢综合征)造成的程序由于怀孕的疾病状态。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究由洋底Nacional de Desarrollo Cientifico y学府(FONDECYT 1110977, 1080534, 1080534),智利、项目Investigacion Interdisciplinario (PIA) Comision Nacional de Investigacion en Ciencia y Tecnologia (CONICYT) (Anillos法案- 73)、智利、和Direccion de Investigacion (di - 4061 - 08年,di - 340 - 09年,vra - 2009)和Vicerrectoria Academica (Anillos行动- 73 MA CMPL-PRL拉米雷斯博士后研究员,智利天主教大学)从大学de Antofagasta智利。作者感谢太太Ninoska穆尼奥斯优秀秘书援助和医院的人员Clinico智利天主教大学劳动力供应的病房胎盘。

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