文摘
代谢和神经退行性疾病在西方国家越来越流行。可用的流行病学和神经生物学的证据支持这些条件之间存在的病理生理联系。Glucagon-like肽1 (GLP-1)的活动是减少胰岛素抵抗,已涉及中枢神经系统功能,包括认知、突触可塑性和神经发生。我们复习实验研究表明GLP-1功能障碍可能是一个中介因子与2型糖尿病(T2DM)病人体内神经退化。药物治疗提高GLP-1活动坚持希望治疗和预防阿尔茨海默病(AD)和认知能力下降。
1。胰岛素抵抗和认知能力下降
在过去几年,阿尔茨海默病(AD)和胰岛素抵抗相关的临床综合症日益增加在西方国家流行。这些条件对现在和未来人口构成巨大威胁的健康和代表两个残疾的主要原因和医疗支出。几个研究线在过去的十年里提出一个协会在2型糖尿病(T2DM)病人体内,胰岛素抵抗,和认知能力下降,在横向和纵向研究。
横断面研究发现,老年受试者与2型糖尿病的平均表现出比年龄组(贫穷认知能力1]。这种联系似乎独立于其他血管危险因素和来自不仅在更大程度上的白质病变,还更严重的皮质萎缩(2),尤其是在temporo-mesial地区(海马、杏仁核)3]。此外胰岛素抵抗有关,更糟糕的是在非认知能力(4]。另一方面横断面研究发现痴呆的一个重要协会,特别是广告,与2型糖尿病(5和胰岛素抵抗6]。
几个纵向研究也观察通络痴呆风险多年的协会(7]。而且已经观察到老年非糖尿病与代谢综合征和炎症标记物的水平增加后续的认知能力下降的风险增加(8]。最近公布的数据表明,在非糖尿病患者nondemented老话题,胰岛素抵抗与广告相关发病率几年后(9]。符合这一观察,胰岛素抵抗有关最近和更大程度上广告的神经病理学尸检(10]。老年受试者中,因此,它是合理的,无症状的广告,一个同时代的胰岛素代谢的障碍可以加速症状表现。
这种联系可能与不同的生物机制,首先大脑胰岛素抵抗的存在。事实上大脑胰岛素受体活动可能有几个神经保护效应,通过PI3K / Akt (phosphatidyl-inositol-3-kinase)和ERK1/2信号通路(11,12]:减少炎症和细胞凋亡,增加突触可塑性,并抑制糖原合成酶激酶- (GSK) 3,随后减少τ磷酸化,广告神经病理学的一个特点。它已被证明在体外胰岛素受体激活能够减少突触结合位点的淀粉样蛋白寡聚物产生有毒的活动,从而减少氧化应激和树突棘损失(13]。而且后期分析AD病人的大脑显示胰岛素和igf - 1受体信号的损伤,与神经原纤维缠结在神经元中特别明显,这表明退化神经元抗胰岛素/ igf - 1作用[14]。一些作者甚至提出“3型糖尿病”的存在,限制在中枢神经系统(CNS),作为广告的原因,因为他们能够产生一个广告在小鼠模型中神经退化intracerebroventricular注射链脲霉素后,胰岛素诱导的损耗CSF外周胰岛素代谢(没有任何变化15]。支持这一假说的试验研究,表明一个重要的认知改善鼻内胰岛素后,没有外周葡萄糖代谢的变化(16]。
另一方面,相关的实验数据有外周胰岛素抵抗与胰岛素在中枢神经系统的活动,减少由于减少激素运输通过血脑屏障17),增加了大脑β生产在小鼠模型的广告(18]。此外与euglycemic夹正常受试者的研究,高胰岛素剂量的输注,模仿胰岛素抵抗,引发了β-42年的水平,可能由于分解代谢降低,中枢神经系统炎症标记物(19]。
2。GLP-1代谢的影响,2型糖尿病,”Gut-to-Brain轴
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1),肠降血糖素家族的一员,是一个30-aminoacid肽,它来源于pre-proglucagon分子和被肠道内分泌上皮L-cells分泌。口腔glucose-induced最强有力的刺激胰岛素分泌,它被释放膳食摄入量和由dipeptidyl-peptidase-4[快速代谢和灭活20.]。GLP-1跨膜受体(GLP-1R)是一个G-protein-coupled受体表达不仅在胰岛细胞,也在胃肠道、肾、肺、血管系统,心脏和大脑21]。
GLP-1R刺激激活腺苷酸环化酶,形成环腺苷酸(营)和随后的蛋白激酶的磷酸化;此外它激活pi3激酶途径,激活下游的一种蛋白激酶激酶,MAP-kinases, src-kinases [22,23]。通过这些途径,GLP-1刺激胰腺β肽,激活胰岛素分泌和胰岛素诱导的基因表达21];此外,它已被证明,GLP-1刺激增殖和分化,并减少细胞凋亡β肽(23]。看起来有趣,至少在胰岛细胞,glp - 1在促进活动似乎协同与胰岛素的行动β细胞存活率(24]。
除了它的主要活动,GLP-1降低血浆胰高血糖素,抑制胃肠蠕动,促进饱腹感,减少食物摄入量(21]。而且它有一个广泛的葡萄糖代谢和心血管系统的功能。事实上,改善胰岛素敏感性,降低食欲,调节心率和血压,降低血管张力,改善内皮功能,增加心肌收缩性,初步数据显示在心力衰竭临床效益25]。
多年来它已经知道2型糖尿病的特点是严重减少肠促胰岛素的影响,定义为胰岛素口服给药和静脉注射葡萄糖反应的区别管理(26]。GLP-1水平降低混合餐后曾被观察到在2型糖尿病与控制(27),显著减少尤其是晚期响应(28]。此外改变GLP-1反应两种混合粉(29日和口服葡萄糖负荷30.一直在观察到胰岛素抵抗。
已经证明至少GLP-1代谢效应的一部分是由中枢神经系统(31日]。事实上大脑GLP-1R不仅食物摄入量控制负有部分责任,但也为控制葡萄糖体内平衡,以协调行动在胰腺和肝脏32]。已经观察到小鼠GLP-1分泌入肝门静脉血管迷走神经的放电频率增加,发送信号的脑干核束solitarius,另一方面释放GLP-1在下丘脑区域,诱导反射胰岛素分泌和肌糖原的合成33]。这些数据支持“gut-to-brain轴心”的存在,与核心作用GLP-1释放肠细胞和神经元,参与系统性葡萄糖代谢的调节,其活动似乎削弱了高脂肪喂养,胰岛素抵抗小鼠(33]。
另一方面,被假定GLP-1可以影响大脑的新陈代谢。事实上人类研究小正子(与18-fluorodeoxyglucose正电子发射断层扫描)显示GLP-1对大脑葡萄糖代谢的影响。在这项研究中glp - 1在normoglycemic注入条件减少葡萄糖运输跨越血脑屏障在特定的大脑区域,而脑代谢率下降的趋势也观察到,因此保持大脑葡萄糖浓度不变。据此,作者假设GLP-1可能发挥神经保护作用通过限制颅内在餐后血糖波动时期,当血糖增加(34]。
3所示。GLP-1、神经保护和阿尔茨海默氏症
超出其代谢作用,几项研究已经阐明GLP-1在中枢神经系统功能的作用。实验研究已经识别出一种普遍的表达GLP-1R在大量的老鼠的大脑区域,而不是直接参与代谢控制,包括海马、丘脑、纹状体、黑质、杏仁核、下橄榄核Meynert, subventricular区和颞叶皮层35]。GLP-1R表达式已经观察到特定的细胞亚型为记忆和学习功能是至关重要的,包括锥体神经元的CA地区和海马齿状回的颗粒细胞,和在大型皮层神经元36]。其他作者观察到GLP-1R表达式同样在胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞),提出一个角色的调节器的中枢神经系统炎症37]。
的神经营养作用GLP-1R已经被敲除小鼠的研究强烈建议GLP-1R (KO),展示一个上下文记忆障碍,被动回避试验,评估的衡量动物学习和记忆的能力,一种本能的行为会导致一种惩罚。KO小鼠记忆障碍是可逆与病毒载体(GLP1-R基因DNA转移后38]。这些数据被证实在随后的认知功能研究GLP-1R KO小鼠模型:降低识别记忆和空间记忆已被证明在其他行为参数,包括勘探和焦虑,保持不变。有趣的是小鼠海马CA1区神经生理学研究显示长期势差的严重障碍,这是长期记忆的突触过程相关的整合39]。
增加这些观察,表明GLP-1类似物,具有更大的比本机分子代谢稳定性,还跨越血脑屏障当管理周边地40]。只有少量的原生GLP-1到达中枢神经系统如果外围地管理,由于快速的分解代谢,药理研究主要集中在类似物的分子,更耐降解,同时保留对GLP-1R刺激的影响。
一些实验证据证明GLP-1及其类似物的神经保护作用。在培养的大鼠嗜铬细胞瘤细胞中,一些作者观察到GLP-1 exendin-4, (练习4)一个长效GLP-1模拟,刺激神经突产物以类似的方式对神经生长因子(神经生长因子)。除此之外,练习4能够增强NGF-induced神经元分化,明显减弱神经变性神经生长因子(撤出后41]。其他作者确认这些数据对培养神经细胞,发现GLP-1接触保护细胞免受死亡促进神经生长因子不足,通过抑制蛋白质proapoptotic Bim (bcl - 2相互作用的中介细胞死亡)42]。
神经保护作用的一部分GLP-1R受体激动剂可能是由于淀粉样蛋白代谢减少神经损伤有关。事实上练习4已经被证明可以减少amyloidogenic合成的β片段和保护细胞β淀粉样蛋白在培养的神经细胞毒性43]。此外intracerebroventricular注入GLP-1或练习4已被证明会降低控制老鼠的大脑淀粉样蛋白片段水平(44]。
外围地管理的功效glp - 1在实验模型类似物也已被证明。在正常成年大鼠练习4改善hippocampus-based认知能力,即空间学习和记忆,评估的“摇臂迷宫,它允许测量所必需的动物寻找食物的时候,把最后的几个等距间隔的手臂,辐射形成一个中央平台(45]。在同一篇论文中重复的管理练习4是有效改善心情和减少绝望,以固定的时间在“强迫游泳测试,”动物被迫游泳缸注满水,从他们无法逃脱45]。
前面提到的行为影响是平行的几个“体外观察组织化学的变化。“腹腔内管理练习4增加了增殖细胞的数量和在成年大鼠海马神经元分化标记的表达和subventricular区45,46]。
的神经保护作用练习4最近观察到的实验模型退化。在转基因AD-mouse三倍,这是一种人类疾病实验模型,与链脲霉素诱导糖尿病是与增加有关β淀粉样大脑负荷,始终与广告神经病理学,证据表明2型糖尿病和皮下的管理练习4避免增加(43]。这项研究的结果表明练习4在广告可能有治疗作用,单独或与2型糖尿病。此外在帕金森病动物模型,在其中练习4能够增加在黑质多巴胺能神经元的数量,减少了当代观察锥体束外的标志(46]。
另一个长效GLP-1模拟用于2型糖尿病,liraglutide (Lir),能够穿过血脑屏障47,表明实验模型的神经保护作用。这也是其他GLP-1模仿,Asp (7) GLP-1 N-glyc-GLP-1, Pro (9) GLP-1,像Lir,能够增加突触可塑性,衡量长期potentation CA1老鼠的海马区域(47]。
这两个练习4和Lir最近测试的二型糖尿病小鼠模型的神经保护作用。在这项研究中GLP-1类似物被注入皮下注射三个糖尿病小鼠模型(ob / ob老鼠,db / db老鼠,老鼠和high-fat-diet-fed)。组织化学分析大量增殖的神经元在糖尿病小鼠海马齿状回被发现与非糖尿病患者控制相比,这个数字是由这两种药物(进一步加强48]。增加了神经发生2型糖尿病模型解释了作者作为响应增加脑细胞死亡与疾病关联;这种补偿过程会受到GLP-1模仿。这个解释是由同一作者,发表的另一篇论文关于认知的影响Lir在high-fat-diet-induced肥胖的小鼠模型。与代谢变化(减肥、葡萄糖耐量增加),老鼠接受Lir皮下注射显示改善学习和记忆能力,与“对象识别测试评估。“测试措施探索性活动的程度之前介绍的对象,预计将降低相比,新提出的对象,因此被视为衡量识别记忆。此外,Lir减少高脂肪饮食的负面影响海马长期potentation [49]。
GLP-1的另一个模拟,瓦尔(8)-GLP-1(7-36),对老鼠的研究,其intracerebroventricular注入逆转诱发的小鼠空间记忆的损害β淀粉样蛋白片段的β1-40。此外预处理与Val8-glucagon-like peptide-1防止损伤诱导的海马长期势差现象的存在β1-40 [50]。这些数据符合不同的研究,对广告进行相同的分子,双突变的小鼠淀粉样前体蛋白(APP)和presenilin 1 (PS1)。有益效果观察长期势差,在年轻的(9个月)和(18个月),而年长的动物β淀粉样斑块和炎症小胶质细胞激活持平在对待动物51]。这些数据支持了假设GLP-1R受体激动剂可能一定程度上防止毒性作用β淀粉样蛋白沉积,明显的兴趣可能AD的治疗。
与前面讨论的临床前数据的背景下,练习4现在正在研究用于治疗AD和PD在第二阶段研究(看到了吗http://www.clinicaltrials.gov/,NCT01255163 NCT01174810)。的注意,glp - 1在normoglycemic类似主题的降糖效果看起来很小(52,53),不应构成主要关心非糖尿病患者的治疗。
4所示。结论
可用的证据强烈支持的假设观察到胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的联系和认知能力下降/痴呆介导不仅是著名的血管改变,而且通过直接毒害神经的葡萄糖代谢障碍的影响。
肠促胰岛素的活动,特别是GLP-1,减少在胰岛素抵抗的情况下,代表一个可能的病理生理代谢紊乱和神经退化之间的联系。减少GLP-1水平,二型糖尿病的特点,减少神经保护可能是相关的,这似乎特别相关的海马区域(39),广告神经病理学是最明显的。人们很容易推测,glp - 1在促进神经元存活和胰岛素有协同活动,因为它已被证明在胰腺β肽,对本地GLP-1 [24)和GLP-1合成类似物(54,55]。人类研究评估GLP-1水平和认知功能之间的关系,控制胰岛素抵抗状态,需要支持肠促胰岛素的直接神经保护作用的假说。
GLP-1类似物可以提高认知功能在控制动物(38,45),以防止认知障碍模型的2型糖尿病(48,49),来抵消β淀粉样蛋白毒性的模型广告(43,51]。这些实验数据支持的努力测试分子认知下降2型糖尿病的预防和治疗AD患者的随机对照试验。