文摘
Glucagon-like肽1 (GLP-1)是一种激素主要由远端小肠和结肠分泌和释放在肠内营养。GLP-1-based疗法现在广泛应用于2型糖尿病的管理和有潜力成为有效的各类典型代理。尽管广泛称为肠促胰岛素的激素,也有越来越多的证据表明GLP-1充当肠抑胃素,与深刻的对胃肠运动系统的影响。此外,GLP-1对胃肠蠕动的影响似乎是关键的影响降低餐后血糖远足,可能代表的主导机制。综述总结了目前GLP-1的肠抑胃素性质的知识,关注其对肠道蠕动的影响生理和药理的浓度,和incretin-based的运动行为疗法。而潜在的重要性,GLP-1在胃酸分泌的抑制作用是超出了本文的范围。
1。介绍
胃肠肽的作用(或因素)在维护哺乳动物葡萄糖稳态推测了超过100年。寻找这些肠肽分泌素的发现Bayliss最初的刺激和八哥(1902年1和先进的其他人的工作2- - - - - -5失宠之前)。它被观察,随后恢复Elrick et al。6麦金太尔]和et al。7]1964年,口服葡萄糖负荷导致胰岛素反应更大比静脉注射葡萄糖负荷尽管导致类似血糖concentrations-the所谓“肠促胰岛素效应”(8]。Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)被发现在1980年代后proglucagon基因的测序,并显示后不久的时间完成生理条件的规定“肠促胰岛素”根据大量(9),也就是说,一种激素释放后肠细胞营养负荷,导致葡萄糖依赖胰岛素的反应。GLP-1第二肠促胰岛素后特征glucose-dependent insulinotropic多肽(吉普赛人),已发现十年前。
GLP-1,然而,不符合以及GIP内根据大量的肠促胰岛素的定义10]。例如,在健康受试者(11)和2型糖尿病患者(12),餐后(而不是禁食)的胰岛素和C肽水平减少由外生GLP-1,而不是刺激(图1),当减缓胃排空引起GLP-1由prokinetic逆转药物红霉素,血糖降低的效果是减毒13]。GLP-1作为肠抑胃素的性质(即。,a factor that slows gastric emptying and inhibits gastric acid secretion) have also been appreciated [10,14,15]。事实上,有人建议的行动GLP-1减缓胃排空,从而营养进入小肠延迟他们的吸收,可能大于其insulinotropic和glucagonostatic效应(16]。GLP-1相比,GIP对胃排空的影响不大(17]。如果有的话,有证据表明,GIP可能小幅加速从胃排空18]。
(一)
(b)
一些研究报道了glp - 1在2型糖尿病患者(水平18,20.- - - - - -24),虽然这并没有发现一致的情况下25,26]。值得注意的是,然而,GLP-1-based疗法的疗效并不依赖于内源性肽的不足。药理GLP-1的“替代”不是简单的由于其半衰期很短。GLP-1由酶迅速降解dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4),使它适合大多数临床应用。这提供了发展的基本原理,随后的广泛使用,合成longer-acting类似物,如exenatide和liraglutide(两个批准GLP-1类似物),和DPP-4抑制剂,如sitagliptin和vildagliptin,改善2型糖尿病患者的血糖控制(27]。
2。胃肠蠕动的生理
胃肠蠕动的生理是有用的概述在理解GLP-1在肠道功能的作用和重要性。胃排空,高度监管流程的食糜从胃到小肠,包括胃肠道平滑肌之间的复杂的相互作用,胃起搏细胞网络,所谓卡哈尔间质细胞,和内分泌系统,尤其是抑制性反馈产生与小肠营养物质之间的相互作用。胃和小肠蠕动predominutesantly两种类型:(一)蠕动,interdigestive或禁食阶段,在美联储和(b)分段收缩,或餐后状态。Interdigestive运动性由三个连续的阶段(第一阶段或静止的,持久的~40 minutesutes,二期或间歇性的,持久的~50 minutesutes,第三阶段或有规律的收缩,在大约3 / minutesute在胃和小肠10 - 12 / minutesute,和持久的~5 - 10 minutesutes)和被称为“迁移运动复杂”(MMC) (28]。交通难消化的固体主要发生在第二阶段和第三阶段的后期MMC (29日]。
一旦食品(固体、液体、或混合)到达胃,MMC餐后运动模式所取代。固体或混合吃,胃近端和远端部分有不同的功能。近端胃关注食物的储存和提供餐摄入减少其基调(30.,31日),使它的体积增加而大幅增加在胃内的压力31日,32]。相比之下,胃是关心的远端部分的混合和磨碎。窦的收缩粉碎消化的固体内容对幽门关闭,直到他们取得了1 - 2毫米的大小(33]。阶段和紧张性收缩本地化幽门胃排空的监管发挥着重要作用因此食物残渣送到十二指肠幽门的开幕后,predominutesantly脉动的方式(34]。胃排空的速度和模式是依赖于组成(固体、半固体或液体)、渗透性、热量的内容和大小颗粒的食物摄入。液体固体之前优先转移到小肠。Nonnutrient液体空在整体指数模式,而更多的线性速度是观察到液体食物的营养和热量增加。食物在胃里的存在会降低食欲,和腔的扩张,而不是近端胃,似乎更与餐后饱腹感的感知密切相关35,抑制后续能量摄入(36]。
曝光的小肠营养触发一个强大的抑制性反馈减缓胃排空和小肠运输网级的反馈是依赖于类型的营养(37),以及两个长度(38- - - - - -40)和地区(40- - - - - -42小肠的暴露出来。GLP-1和肽YY (PYY组),与GLP-1 coexpressed entero-endocrine L细胞predominutesantly(但不仅限于)远端肠道,似乎所谓的“回肠制动”的有力调停者(43]。这小肠反馈机制导致胃排空的营养受到严格监管,包括碳水化合物,从胃小肠整体速度1到4千卡/分钟(44,45]。从小肠释放GLP-1极度依赖于碳水化合物负载在健康受试者和2型糖尿病患者(45- - - - - -48]。当葡萄糖注入intraduodenally 1千卡/分钟的速度minutesimal,瞬态,释放GLP-1而有实质性的,和持续,GLP-1回应注入4千卡/分钟的速度(49),可能反映出大小肠的长度接触(38]。脂肪(由游离脂肪酸)、蛋白质(50),胆汁酸(51]也GLP-1从L细胞释放的有力刺激。碳水化合物,有人建议,刺激肠道“甜味”受体触发GLP-1释放(52),虽然在人类,人造甜味剂,三氯蔗糖,不诱发GLP-1分泌(53]。然而,分泌的GLP-1蔗糖反应增加当吸收不良引起的α葡糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,据推测是由于接触的L cell-bearing远端肠道大量的碳水化合物(54]。
胃肠道的terminutesal方面,冒号,特点是袋的存在(由nonpropagated阶段收缩),compartmentalise luminutesal隔间和有利于粪便形成的水和电解质的吸收。结肠运动是不连续的,大多是缓慢的,这可以确保长时间保留的内容,虽然偶尔会快速活动允许大量残留在结肠内被转移秒。周围是受驱逐的内容。
3所示。的相互关系与餐后Glycaemia胃排空
餐后高血糖症正在日益被视为一个独立的心血管死亡率的预测在糖尿病和非糖尿病患者的数量(55,56]。胃排空的速度影响餐后血糖远足,反之亦然:情况类似“鸡和蛋”的关系(57]。胃排空是餐后血糖的主要determinutesant远足在健康受试者45)以及1型和2型糖尿病患者(46]因此减缓胃排空与降低血糖,尤其是餐摄入后的第一个小时(58,59)(图2)。相反,胃肠运动机能对血糖的变化高度敏感状态(57]。例如,在1型(60)和2型糖尿病患者(61年),餐后血糖水平的增加与比例有关减缓胃排空。甚至在生理餐后血糖范围内变化(即。,4 mmol/L versus 8 mmol/L) affect gastric emptying in healthy as well as uncomplicated type 1 diabetic patients [62年]。减缓胃排空的急性高血糖症反映了幽门运动性的刺激(62年,63年),抑制窦的能动性(64年],降低近端胃基调(65年]。急性高血糖症的能力也会变弱,红霉素(66年,可能其他prokinetic药物,加速胃排空。与高血糖症的影响,insulin-induced低血糖大幅加速胃排空,可能代表一个反调节机制(67年]。
4所示。对胃运动的影响
完善,GLP-1减缓胃排空。以下部分回顾了GLP-1和incretin-based疗法对胃运动的影响。
4.1。外生GLP-1
外生glp - 1在健康[减缓胃排空16,19,68年,肥胖69年2型糖尿病(),12),和危重科目(70年]。注入GLP-1减慢胃排空的固体和液体的组成部分一顿饭和改变胃内的食物分配,这样更大比例的这顿饭是保留在远端胃(19)(图3)。即使在“低”剂量(0.3 pmol /公斤/分钟,旨在反映“生理”餐后GLP-1等离子体浓度)静脉adminutesistration glp - 1在大部分深刻地减缓胃排空健康受试者进入“gastroparetic”范围19]。在健康受试者(16,19,71年)和2型糖尿病患者(12、外生GLP-1对胃排空的影响似乎剂量相关。此外,反比关系之间的早期的餐后血糖上升和胃排空的速度,外生GLP-1注入后,表明胃运动行为的重要性的GLP-1的降糖效果(19]。将预测的减缓胃排空,外生glp - 1在剂量依赖性的方式放松近端胃(72年),降低窦的十二指肠蠕动,增加幽门语气在禁食和美联储州(71年]。
4.2。内源性GLP-1
虽然许多研究采用注入的外生GLP-1“低”利率,旨在反映生理餐后GLP-1浓度,更有效的方法来评估内生GLP-1的角色是使用特定GLP-1拮抗剂如exendin(9-39)酰胺。看来内生GLP-1减缓胃排空有适度的影响,从而延缓碳水化合物的吸收,给予足够的热量负荷(73年)的机制,包括窦的抑制和刺激幽门运动性(34]。其他三个研究使用exendin(9-39)未能显示一个内生GLP-1对胃排空的影响(86年- - - - - -88年),但这可能反映了方法论的差异,包括使用一种次优技术(等离子D-xylose)测量胃排空在一项研究[87年]。此外,在这些研究[88年]虽然在观察胃排空没有区别,exendin 9-39做这顿饭的胃内的分布变化,支持内源性GLP-1调节胃蠕动的作用。
4.3。GLP-1-Based疗法
吉普赛人的insulinotropic财产明显diminutesished在2型糖尿病患者89年- - - - - -91年),可能在一定程度上作为高血糖症的效果。另一方面,GLP-1保留其属性(supraphysiological剂量)在2型糖尿病患者的影响胃蠕动和餐后血糖控制12]。因此,这种激素一直在制药行业的一个重要目标的治疗糖尿病(12,81年,92年]。这刺激合成GLP-1类似物的发展,对快速降解,和酶抑制剂DPP-4(增加浓度的活性部分内生GLP-1)。这两类药物现在广泛应用于2型糖尿病的管理。
4.3.1。GLP-1受体受体激动剂
有许多glp - 1在开发市场上受体受体激动剂或。建立代理,exenatide liraglutide,前者一直最好的研究关于运动的影响。看来,一个重要的机制导致exenatide的作用,在降低餐后glycaemia,是通过减缓胃排空81年,93年]。Exenatide,来自毒蜥的唾液毒蜥属suspectum,已被证明诱导剂量依赖性减速的胃排空在健康受试者80年)和2型糖尿病患者(82年,94年]。Exenatide减慢胃排空的固体和液体成分的一顿饭,无论建立自主神经病变的存在(81年]。然而,在2型糖尿病患者(81年)和患者重要疾病(70年],GLP-1或incretin-based疗法的影响似乎依赖于之前的胃排空率,所以几乎没有进一步放缓在那些延迟清空基线。的相关性选择最合适的患者治疗exenatide和其他GLP-1受体激动剂仍有待澄清,但它显然是一个重要的问题进行进一步的研究。在动物研究长代理exenatide(守护神exenatide)未能表明急速免疫法(即。随着时间的推移,减少药理反应)[95年),最近的一项试验表明,2型糖尿病患者在胃排空可能更强烈降低每日exenatide不止一次每周两次守护神exenatide [96年),这表明连续glp - 1在diminutesution的暴露可能导致药理反应,可能反映受体激活的变化和/或迷走神经功能的变化。
的主要副作用exenatide和liraglutide恶心和呕吐。虽然这些可能涉及对胃运动机能的影响,尤其是窦的膨胀(35,36,97年),副作用的发生似乎不是胃排空延迟的关系紧密81年,96年),它是可能的,中央机制是重要的。对胃排空的影响尚未全面建立了incretin-based exenatide以外的疗法,但liraglutide也减缓胃清空大小是不确定的(83年,84年]。评估这方面的药物作用是一个重要的研究这些代理的优先事项。
4.3.2。Dipeptidyl Peptidase-4抑制剂
Dipeptidyl peptidase-4抑制剂,包括sitagliptin和vildagliptin,导致增加循环活跃GLP-1浓度(27,98年),但似乎,胃排空影响不大(27]。一些减速观察胃排空的研究肥胖胰岛素抵抗猴子对待vildagliptin [85年),但迄今为止还没有发表的人类研究演示了一个DPP-4抑制剂对胃排空率的影响(82年,99年,One hundred.),可能是因为海拔在活跃GLP-1浓度相对温和。应该注意的是,上消化道不良反应如恶心和呕吐并不常见DPP-4抑制剂比GLP-1受体受体激动剂,和相对缺乏前对胃排空的影响很可能在这方面相关的。
5。对小肠运动的影响
GLP-1在小肠蠕动的影响还没有被广泛的研究。外生、静脉GLP-1已表现出抑制小鼠禁食和美联储小肠蠕动剂量依赖性的方式,似乎有累加效应结合静脉GLP-2禁食状态(74年]。Exendin(9-39)块的抑制小鼠小肠蠕动引起intraduodenal注入胨(75年]。禁食小肠蠕动的抑制外源性glp - 1在健康的人类,同样明显的是那些有肠易激综合症,表现为减少剂量依赖性的方式间的频率(76年]。事实上,GLP-1模拟,玫瑰- 010,据报道是比安慰剂更有效缓解abdominutesal肠易激综合征患者的疼痛(101年]。没有一个人类研究迄今为止评估GLP-1或其类似物的影响在餐后小肠蠕动,但这可能是一个额外的降糖通过这些代理的模式,考虑到药物抑制小肠流事件已经被证明可以减少小肠在健康人体内葡萄糖的吸收(102年]。
6。对结肠运动的影响
只有少数动物研究专门评估的影响GLP-1(外生或内生)结肠蠕动。的Adminutesistration intra-cerebroventricular GLP-1据报道,增加大鼠粪粒输出,这是GLP-1受体拮抗剂逆转,exendin (9-39) [77年]。证据的角色glp - 1在人类结肠运输的监管一直局限于GLP-1分泌肿瘤及其协会的报告有严重便秘和显著延迟结肠运输(78年,79年]。
7所示。GLP-1和Incretin-Based疗法的作用机制在肠道蠕动
GLP-1的机制,或者incretin-based疗法,对肠道造成的运动行为尚未完全阐明,但似乎很复杂。大量的研究已经表明迷走神经的神经参与调解这些影响GLP-1 [103年- - - - - -105年]。胃放松(68年,105年和餐后胃住宿68年),针对外生GLP-1,由迷走神经胆碱能通路;antro-pyloro-duodenal运动性显然不是[103年]。抑制禁食大鼠小肠蠕动的外生GLP-1通过内源性一氧化氮(NO)是介导,而抑制美联储的能动性是独立的106年]。啮齿动物的研究十二指肠和结肠表明glp - 1在肠神经兴奋胆碱能神经传递可以减少系统通过突触前GLP-1受体调节没有释放(107年]。
一些胃肠运动的影响似乎GLP-1集中mediated-GLP-1可以通过血脑屏障(容易分散77年,108年)获得glp - 1在circumventricular器官受体,subfornical器官,区域postrema [109年];特别是后者控制呕吐。Albiglutide(或Albugon)是一种新的GLP-1受体激动剂不容易扩散到区域postrema和低患病率的胃肠道副作用,可能因为这个原因(110年,111年]。
8。结论
充分利用GLP-1的属性用于治疗需要深入了解,不仅肠促胰岛素的影响,而且其影响肠道蠕动。尽管过去十年半了一些重要的步骤在这个方向上,尤其是在理解GLP-1和incretin-based疗法对胃排空的影响,这显然是一项正在进行中的工作(表1)。还需要进一步的研究来更好地了解GLP-1的行动和incretin-based疗法在小肠蠕动,程度的内生GLP-1对肠道功能的作用,以及强烈的运动影响GLP-1-based疗法与长期使用维护。的影响对胃排空和小肠蠕动的影响血糖控制糖尿病是临床上重要的,前者通常是在长期无序糖尿病。