文摘
客观的。随机临床试验的数据与代谢的结果可以用来解决潜在问题的担忧的心血管安全性为2型糖尿病的新药。这个荟萃分析是用来评估心血管GLP-1受体受体激动剂的安全。设计和方法。MEDLINE、Embase,科克伦数据库搜索的随机试验GLP-1受体受体激动剂(与安慰剂或其他比较器)持续时间≥12周,在2型糖尿病患者。Mantel-Haenszel优势比和95%置信区间(MH-OR)计算主要心血管事件(MACE),在意向性治疗基础上,排除试验与零事件。结果。20报道,36试验中至少一个权杖。所有GLP-1 MH-OR受体受体激动剂是0.74 (0.50 - -1.08),(0.85 (0.50 - -1.45),和0.69 (0.40 - -1.22),、exenatide和liraglutide resp)。安慰剂对照相应的数据和活性比较研究是0.46 (0.25 - -0.83),和1.05 (0.63 - -1.76),,分别。结论。迄今为止,随机试验的结果不会显示任何不利影响GLP-1受体受体激动剂的心血管事件。需要专门设计的长期试验验证有益影响的可能性。
1。介绍
心血管安全越来越关心药物用于慢性疾病,如糖尿病。在降糖剂、磺脲类(1,2)、胰岛素(3,4],thiazolidinediones [5- - - - - -7),已涉嫌不良心血管效应,尽管一些当务之急不是被证实(8- - - - - -11]。这些问题后,美国食品和药物管理局发布了一份指导公司提交新的化学实体作为2型糖尿病的治疗,要求,要么在ii iii期试验,或在随后的第四阶段专门设计的随机临床试验,收集足够的信息,以排除(即风险增加了超过30%。,上层limit-two-sided-of 95%置信区间主要心血管事件,与安慰剂相比,和/或其他治疗,不应超过1.30;http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071627.pdf)。
两个GLP-1受体受体激动剂(exenatide和liraglutide)已获批准供人类使用,和其他几个人目前在临床开发。已经观察到,慢性刺激GLP-1受体可能产生有益影响几个心血管风险因素(12];此外,对人类的初步数据表明,GLP-1可能对心肌功能有直接影响13]。然而,任何重大试验评估GLP-1受体受体激动剂对心血管发病率和死亡率的影响迄今为止是可用的,也不会是几年。同时,事故情况下的信息记录为代谢不良事件在试验设计端点可以提供一些提示这些药物可能的心血管的状况。这一荟萃分析旨在评估GLP-1受体受体激动剂的影响,与安慰剂或活跃的降糖药物相比,在2型糖尿病患者主要心血管事件,作为来自随机对照试验。
2。研究设计和方法
2.1。数据源和搜索
广泛的Medline和Embase,和Cochrane数据库搜索“exenatide”,“liraglutide”,“albiglutide”,“taspoglutide”,“lixisenatide,”和“semaglutide”执行,收集所有随机临床试验对人类到11月1日,2010年。识别相关的抽象,选择研究基于上述标准,以及后续的数据提取进行由两个独立的作者(e . Mannucci和m . Monami),和冲突解决的第三个调查员(n .马尔基奥尼)。但仍未完成试验确定了通过搜索http://www.clinicaltrials.gov/的网站。食品和药物管理局(FDA,http://www.fda.gov/)和欧洲药品局(EMEAhttp://www.ema.europa.eu/)审查批准的药品,以及发布信息提供给FDA在回应查询在审批过程中,也寻找检索未发表的试验。
2.2。研究选择
进行荟萃分析包括所有随机临床试验的持续时间至少12周,有交叉或平行系列设计,招收2型糖尿病患者,比较glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂与安慰剂或活性药物(口服降糖药物或胰岛素)的其他类。试验招收非糖尿病患者,或1型糖尿病,受试者也排除在外。没有审查协议在其他地方发表。
2.3。数据提取和质量评估
未发表的试验结果(病人登记的特点,治疗,和主要心血管事件)被检索,如果可行的话,http://www.clinicaltrials.gov/,http://www.novonordisk-trials.com/website/content/trial-results.aspx,http://www.lillytrials.com/results/results.html,或http://www.clinicalstudyresults.org/;食品和药物管理局(FDA,http://www.fda.gov/)和欧洲药品局(EMEAhttp://www.ema.europa.eu/)审查批准的药品,以及发布信息提供给FDA在回应查询在审批过程中,也寻找未公开信息的检索。所有这些来源也被用来完成信息发布试验的结果,当没有报告在出版物。在论文发表的试验,结果报告被用作主要的信息来源,当可用。
试验的质量评估使用的一些参数提出Jadad et al。14]。分数并不是用作标准的选择试验而有些项目只用于描述性的目的。
2.4。数据合成和分析
主要结果是GLP-1受体受体激动剂的影响,与其他降糖药物或安慰剂相比,对主要心血管事件(MACE)中定义的FDA为此提供的列表(http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148659.pdf),包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和中风,和住院急性冠脉综合征和/或心力衰竭。
预定义的单独的试验分析不同GLP-1受体受体激动剂,只要有可能。
Mantel-Haenszel优势比和95%置信区间(MH-OR)计算上面定义的每个事件,在意向性治疗基础上,排除试验与零事件。使用随机效应模型,因为不可能可靠的异质性的评估,由于小数量的事件在每个试验(15]。发表偏倚评估,考虑到少数不良心血管事件在每一个研究是无关紧要的决定发表试验与代谢端点。主要预期偏差是由这一事实的试验包括设计noncardiovascular(代谢)端点;这意味着心血管事件被报道的不良事件,没有任何系统的筛选和预定义的诊断标准。棱镜后的荟萃分析报告清单(16]。所有分析使用综合分析版本2、生物抑制剂(美国新泽西州恩格尔伍德)和SPSS 16.0。
本研究进行了独立于任何资金,作为调查的机构活动的一部分。
3所示。结果
审判流程总结在图1。36试验3未发表,被检索。信息主要心血管事件被报道在33个试验中,20其中至少有一个事件。分析梅斯因此20日进行试验,招收6490年和3995年的病人(病人* 3.467和2.172年)GLP-1受体激动剂和比较器组,分别。检索试验的特点,和那些导致完成但不详,或不报告信息权杖,在表中进行了总结1,2,3。
事件患者的总数是65(0.01%)和49 (0.01%),GLP-1受体受体激动剂和比较器组,分别。与实验药物治疗不增加MACE发生率(MH-OR.0.74 (0.50 - -1.08);)。显著减少心血管事件的glp - 1在安慰剂对照试验观察受体受体激动剂而不是研究与活性比较器(图2)。不一致的模式表明exenatide和liraglutide出现差异分析。在比较胰岛素(5试验事件)和磺酰脲类药物(4试验与事件),MH-OR GLP-1受体受体激动剂为1.77 (0.91 - -3.44),和0.49 (0.22 - -1.10),,分别。
全因死亡率在33个试验报告,9的至少有一个事件(8 - 7)在GLP-1受体受体激动剂和比较器,分别;实验性药物MH-OR为0.67 (0.26 - -1.78),。
4所示。结论
减少心血管疾病发病率和死亡率的主要目的之一是长期治疗2型糖尿病的高血糖。因此,增加心血管风险的可能性与一些降糖治疗(1,3- - - - - -7几乎是矛盾的。虽然有些数据不利的特定药物的心血管效应没有确认后续调查(8- - - - - -11),卫生当局的担忧似乎对新化合物的安全性是合理的(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071627.pdf)。为了得出明确结论心血管安全的药物,大规模、长期试验之前应该进行销售;不幸的是,这一努力将为制药公司在经济上是不可行的。FDA接受妥协,允许组织这样的试验药物批准后,作为维护市场营销授权条件。这种方法的限制是心血管新药的安全性将成立只有几年后他们的批准,使临床医生没有可靠的信息在这个临界点。
荟萃分析心血管事件记录为不良事件的随机临床试验设计用于其他目的可以代表一个额外的信息来源。这种方法有一些局限性,尤其是缺乏预定义事件心血管疾病诊断标准及检测方法,误诊的危险和underdiagnosis。还应该认识到,在一些试验中,心血管事件被报道的不良事件,没有前瞻性裁决。此外,试验设计的有限的时间用于代谢会削弱他们的检测能力长期对动脉粥样化形成的影响。此外,小型试验的荟萃分析每个带来了一些特定的几个事件,和复杂,统计问题17]。所有这些限制影响的荟萃分析结果的可靠性(6,7[]心血管安全降糖药物10,17,18]。
那些考虑解释时应考虑目前的荟萃分析的结果,排除,至少在短期内,任何重大不利影响GLP-1受体受体激动剂的心血管发病率。有趣的是,这些药物,作为一个类,低于1.3阈值选择的FDA的上限95%置信区间建立心血管新药的安全性。
有趣的是,显著减少心血管发病率与glp - 1在比较观察受体受体激动剂与安慰剂。这个结果应该谨慎的讨论,考虑到上述局限性突出;事实上,一个荟萃分析的实验对不同的端点(noncardiovascular)提供可靠的信息安全,但没有效果。大胆的,有几个机制可以构成一个有益的GLP-1受体受体激动剂对心血管风险的影响。降低血糖、体重和血压,以及有利的对血脂的影响,都被报道。心肌GLP-1受体的影响直接刺激理论上可以减少心肌缺血的功能的影响(13),导致临床改善。然而,有益的行动的可能性GLP-1受体受体激动剂的心血管事件应该通过专门设计的随机临床试验来证实。
总之,GLP-1受体受体激动剂不会增加心血管发病率与安慰剂相比或其他活性药物。任何可能的有益的行动应该在进一步的试验评估。
作者的贡献
m . Monami组织临床数据的收集,准备和修改论文,并进行数据分析。f . Cremasco收集临床资料和协助研究设计和数据分析。c . Lamanna收集临床资料和修改。c . Colombi收集临床资料和协助研究设计。美国Zannoni收集的临床资料。即Iacomelli收集临床资料n马尔基奥尼审查/编辑。大肠Mannucci设计研究,准备和修改论文,参与数据分析。
利益冲突
相应的作者确认他已经完全访问所有数据研究中,最终的责任决定提交出版。m . Monami从礼来公司和赛诺菲-安万特已收到演讲费。f . Cremasco目前受雇于礼来。n马尔基奥尼已经收到礼来演讲费,诺和诺德、赛诺菲-安万特,研究经费和礼来,诺和诺德、赛诺菲-安万特。大肠Mannucci已收到咨询费用从礼来公司和诺和诺德公司,从礼来演讲费,诺和诺德、赛诺菲-安万特,研究经费和礼来,诺和诺德、赛诺菲-安万特。
确认
作者要感谢以下人参与了该组织的研究和数据的收集和管理:Ilaria Bracali, Rossella德尔·比安科,克里斯蒂娜•马奇,玛丽亚Vivarelli。