神经变性的视网膜体外实验1型糖尿病模型

文摘

糖尿病性视网膜病变,该疾病,被认为是血管疾病。然而,振荡电位(OPs)受损视网膜电流图(ERG)和视觉功能障碍严重的血管病变出现前记录。在这里,我们审查的分子机制的视网膜神经变性观察链脲霉素(STZ)——引起1型糖尿病模型。肾素-血管紧张素系统(RAS)和活性氧(ROS)引起OP障碍和synaptophysin水平降低,突触囊泡蛋白对神经递质释放,最有可能通过过多的蛋白质降解ubiquitin-proteasome系统。ROS也减少脑源性神经营养因子(BDNF)和内心的视网膜神经细胞。RAS和活性氧的影响synaptophysin表明RAS-ROS串扰发生在糖尿病视网膜。因此,抑制RAS或活性氧,如血管紧张素ⅱ1型受体阻滞剂或抗氧化剂叶黄素,分别是神经保护和预防潜在的候选人疗法改善视力预后。

1。介绍

糖尿病性视网膜病变,该疾病,长期以来一直被视为一个血管障碍,这是举行了临床上根据视网膜血管的增殖状态1]。障碍包括出血、血管闭塞和由此产生的新血管形成;这些事件随后引起纤维血管增生而产生视网膜脱离,其次会导致视网膜神经变性。然而,视觉功能受损是记录在大血管疾病出现之前(2]。此外,萎缩性外观和功能障碍的神经视网膜血管病变后继续恶化临床成为静止。因此,diabetes-induced视网膜神经变性可能独立于血管病变进展。

另一方面,当前治疗糖尿病性视网膜病变主要是为了调节血管变化介导的血管内皮生长因子(VEGF)的行动,通过激光治疗减弱产生VEGF的视网膜细胞缺氧,抗VEGF药物,以及血糖水平。预计未来一代的治疗目标神经组织,引起视觉预后更好。在视网膜上,光刺激激活phototransduction通路的感光细胞视网膜外层,并转换为电信号,然后通过突触网络系统处理的内层视网膜最后传送信号到大脑形成视觉功能。本系列电动反应在视网膜上可以记录为一个网膜电图(ERG),用于评估视网膜功能客观,在人类临床和动物实验(2,3]。糖尿病引起的变化出现在振荡势(OPs) ERG的人类患者;这些变化代表内心的视网膜功能障碍。OP的变化在糖尿病患者首次报道在1960年代(2- - - - - -4]。然而,背后的分子机制diabetes-induced视网膜神经变性和障碍仍然不是很清楚,并阐明它们是目前糖尿病研究领域的热门话题。在本文中,我们审查的分子机制的神经变性的视网膜透露链脲霉素(STZ)——引起1型糖尿病模型。

2。STZ-Induced糖尿病模型

链脲霉素是一种glucosamine-nitrosourea化合物最初认定为一种抗生素,但也是有抗癌效果。胰腺β细胞是细胞毒性后运输通过葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2) [5),因此用于生成1型糖尿病模型动物。可以诱发实验性糖尿病大鼠和小鼠的腹腔内注射STZ [6- - - - - -9]。在老鼠模型中,血糖水平达到超过500 mg / dL 1月后糖尿病,与大约100 - 120 mg / dL控制老鼠(6- - - - - -9]。

尽管上述方法经常被用来制作糖尿病模型,不会出现有病态的新血管形成血管闭塞造成的这些动物,这是典型的严重的糖尿病患者。然而,该模型显示了内部的细胞凋亡视网膜神经元,如神经节细胞和无长突细胞和穆勒在视网膜神经胶质细胞的激活(10,11),都可以引起内视网膜功能障碍检测作为OP ERG的变化。有趣的是,VEGF,发现在糖尿病视网膜(高水平7,12- - - - - -15),通常是保护神经元。因此,目前的治疗方法,目标血管损伤和VEGF,神经发病机制可能不是有效的。开发新治疗方法,因此重要的是阐明糖尿病性视网膜病变的神经退行性变化的分子机制。这些研究STZ-induced模型是有用的,因为它模仿diabetes-induced OP ERG的变化观察到人类(6,8,16,17]。

在下面几节中,我们描述了分子机制的神经变性的视网膜STZ-induced糖尿病模型,着重于肾素-血管紧张素系统(RAS) (6,7,18,19和氧化应激8,20.,21]。

3所示。RAS神经视网膜的糖尿病

RAS最初被认为是一个系统性的监管机构的血压。之一其主要效应器,血管紧张素ⅱ,最初报道要转换从一个前体肽、血管紧张肽原,这是产生于肝脏,然后按顺序由酶转化为血管紧张素ⅱ,肾脏肾素和血管紧张素转换酶(ACE)在肺,后进入循环。血管紧张素ⅱ促进血管收缩,提高血压,这被称为系统性RAS。另一方面,最近的研究显示,可以生成所有RAS组件在一个给定的组织或器官。这叫做组织RAS和存在于心脏、血管、肾、肾上腺、胰腺、中枢神经系统,生殖系统,淋巴脂肪组织(22),以及视网膜(23,24]。组织RAS可以独立监管系统性的RAS (22]。

血管紧张素ⅱ早就知道有作用,糖尿病并发症,如肾病和视网膜病变,有证据表明它会影响每一个器官或组织的血管系统(7,18,25通过组织RAS),以旁分泌的方式(25,26]。因此,这些并发症的共同机制被认为是血管紧张素ⅱ对血管系统的影响(7,18,25]。然而,最近的研究使用STZ-induced糖尿病模型揭示出血管紧张素ⅱ的影响在神经细胞(6,27]。

3.1。影响突触的RAS

STZ-induced糖尿病模型小鼠,血管紧张素ⅱ1型受体(AT1R)及其调节在视网膜上(6,7]。有趣的是,AT1R十分coexpressed synaptophysin,突触囊泡蛋白的关键神经递质释放,在正常小鼠视网膜内层(图1)[28),符合AT1R在调制信号作用在中枢神经系统突触活动(29日]。

栗原君等人分析的角色AT1R在糖尿病视网膜管理AT1R拮抗剂替米沙坦、缬沙坦STZ-induced糖尿病模型小鼠(6]。AT1R阻滞剂抑制OP改变在这个模型中,反映了内心的视网膜功能受损。因此,视觉功能障碍在这个STZ-induced糖尿病模型,至少部分由AT1R信号引起的。此外,AT1R synaptophysin表达在转录后的方式减少糖尿病模型小鼠的视网膜。这个观察是一致的视觉功能障碍在这个模型起源于视网膜内层,突触网络系统所在地。

3.2。直接影响神经元的RAS

synaptophysin蛋白下降背后的分子机制进行了分析使用神经细胞系来自嗜铬细胞瘤,PC12D。在这个细胞株,AT1R coexpressed synaptophysin这是转录后的减少了向培养基中添加血管紧张素ⅱ(6]。这种减少是抑制AT1R阻滞剂和AT1R使用shRNA击倒。下游AT1R ERK激活,这也证实了使用抑制剂和成分。转录后的减少synaptophysin蛋白质过度退化的结果通过泛素蛋白酶体系统(UPS) (6]。值得注意的是,在体外实验表明,血管紧张素ⅱ对神经细胞有直接影响。ERK激活体内糖尿病视网膜,这表明同样的途径参与神经视网膜STZ-induced糖尿病的发病机理模型。在另一份报告这些模型动物的血管紧张素转化酶抑制剂的影响,得出结论,是药物抑制视网膜变性降低血压和血糖水平(30.]。然而,栗原君等人的体内结果条件下得到的血压和血糖水平并没有改变,进一步支持这个想法,RAS体内神经元有直接影响。

血管紧张素ⅱ的作用在糖尿病性视网膜病变在糖尿病性视网膜病变坎地沙坦临床试验研究(指导)31日,32],AT1R拦截器的效果在糖尿病视网膜病变的发病和进展评估使用早期治疗糖尿病视网膜病变的研究(ETDRS)规模。虽然已经建立了这种规模评估血管病变的糖尿病性视网膜病变(33),药的效果还可能涉及到改善视网膜神经条件考虑来自动物模型的数据(6]。

3.3。RAS和联合包裹

血管紧张素ⅱ诱导病理UPS在各种组织活动,包括血管平滑肌(34]。血管紧张素ⅱ促进atrogin-1的表达,骨骼肌的E3泛素连接酶选择性浪费(35]。值得注意的是,另一个动物模型视网膜组织的炎症,endotoxin-induced葡萄膜炎,视网膜,RAS还负责其神经退行性变化(28),显示的参与UPS-mediated过度退化的视紫红质,视觉的物质,在视网膜的神经元功能障碍(36,37]。鉴于RAS有助于各种糖尿病并发症,UPS可能diabetes-induced发病机制有重要的作用,可能值得进一步研究。

4所示。氧化应激在糖尿病的视网膜神经

氧化应激是糖尿病并发症的另一个关键调制器(8,20.,38]。可以产生活性氧(ROS)在线粒体电子传递链(39,40]。线粒体活性氧的水平保持在正常水平通过药理方法防止蛋白激酶C的激活,形成先进的糖化终端产品,山梨糖醇积累和NF -κ激活,所有这些都加上diabetes-induced血管内皮细胞损伤(40]。在本节中,我们介绍了氧化应激机制神经变性的视网膜STZ-induced糖尿病模型(8]。

4.1。氧化应激对突触的影响

视网膜神经细胞受到活性氧的影响:在STZ-induced糖尿病模型小鼠,synaptophysin减少蛋白质和ERG损伤抑制常数政府下的一种抗氧化剂,叶黄素,抑制当地的ROS(图2在糖尿病视网膜()和ERK激活8]。这种影响,佐佐木等。所示,观察早在1月从糖尿病发病,同时RAS栗原市et al .叶黄素以来报告的影响也没有改变这一分析的血糖水平,但减少了ROS水平与糖尿病视网膜,叶黄素在视网膜的影响,至少在某种程度上,通过减少diabetes-induced当地ROS。

活性氧相关神经元活动的另一个影响是对脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。这个因素调节轴突生长和突触活动以及神经元生存(41]。BDNF水平在糖尿病视网膜却降低了8,42),但叶黄素治疗防止减少(8]。BDNF水平是由神经元突触活动(43),这表明其保护机制在糖尿病大鼠视网膜的叶黄素管理可能涉及保护synaptophysin蛋白质和神经元突触活动的后续保护。

除了促进BDNF表达(43),突触活动促进神经元生存通过细胞膜去极化,增加神经细胞的胞内钙水平(44]。因此,突触改变观察糖尿病视网膜的影响,至少在某种程度上,视网膜神经元生存和视觉功能。佐佐木等人表明,视网膜内层的厚度,包括视网膜神经节细胞和无长突细胞在糖尿病模型小鼠减少糖尿病发病后4个月(8),与前面的报告显示类似的变化一致,模型大鼠糖尿病发病后7.5个月(10]。然而,在lutein-administered老鼠,synaptophysin和BDNF水平保存1个月后糖尿病,厚度是保存,神经细胞存活的持续治疗(8]。因此,叶黄素的抗氧化治疗似乎保护神经细胞凋亡。

抗氧化剂,叶黄素,目前正在研究其预防效果年龄相关性黄斑变性(AMD)的进展,该人群的疾病,如微量营养素补充剂。这是一个黄色的颜料,可以过滤蓝光,有高能级是有毒的视网膜。然而,有趣的是,叶黄素的预防效果观察视网膜的STZ-induced发生的糖尿病模型减少ROS而不是过滤光的能量。此外,叶黄素是生理上交付给视网膜神经元(45)表明,它可能直接作用在视网膜上,不仅作为一种抗氧化剂。进一步的研究,旨在阐明是否叶黄素的影响涉及途径除了抗氧化途径应该执行。

4.2。其他影响视网膜的氧化应激

糖尿病视网膜神经细胞的影响也从其他角度分析。在糖尿病条件下,增加超氧化物阴离子在视网膜神经导致减少一氧化氮的生物利用度原诱导的视网膜组织保护;减少一氧化氮行动增加了过氧硝酸盐的形成,抑制下游信号的神经保护因子,神经生长因子(神经生长因子)和神经元生存46]。

穆勒胶质细胞,造成视网膜的体内平衡,也受到氧化应激(47,48]。这些细胞起源于一个常见的视网膜祖细胞与神经视网膜神经细胞和填充。因此,这些细胞的损害也可以影响视觉功能。氧化应激的影响在穆勒胶质细胞钾离子通道的差别涉及对这些基因,Kir4.1,水通道,水通道蛋白4 (48),和矩阵metalloproteinase-7 (MMP-7)转换的不良因素神经元,pro-nerve生长因子(pro-NGF),神经保护因子,神经生长因子(47]。因此,有多个通路的下游氧化应激会导致视网膜神经细胞损伤和减少视觉功能。

5。血管紧张素ⅱ和ROS信号之间的串扰

Synaptophysin蛋白质减少STZ-induced糖尿病模型的视网膜通过AT1R-ERK轴和ROS-ERK轴,说相声的参与糖尿病视网膜血管紧张素ⅱ和ROS信号之间(图3)。血管紧张素ⅱ可以激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NAD (P) H)通过AT1R刺激并产生活性氧,如图所示在动脉粥样硬化的发病机制49- - - - - -51]。此外,血管紧张素1 - 7,裂解从血管紧张素ⅱ和作为其负面的监管机构,减少与糖尿病视网膜(52),他们的超表达减少diabetes-induced氧化应激在视网膜上,表明他们的减少也可能与相声。

事实上,血管紧张素ⅱ的影响发生在糖尿病视网膜leukostasis至少部分是通过NAD (P) H oxidase-related ROS生成,如图所示使用apocynin NAD (P) H氧化酶抑制剂,N乙酰半胱氨酸(NAC),抗氧化剂(53]。AT1R的ROS生成下游进一步上调多种炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α摘要意思- - -β和干扰素-γ,进一步诱导活性氧(51]。总的来说,这些研究结果支持这样的设想,即RAS-ROS相声中有很大作用diabetes-induced变性的神经组织。

相声的另一个结果在糖尿病视网膜VEGF的表达。穆勒胶质细胞是负责细胞VEGF诱导的糖尿病视网膜,这感应受低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)[54),可由氧化应激激活(55]。VEGF诱导的糖尿病视网膜也受拉(7),这表明相声穆勒胶质细胞可能发生。

还需要进一步的研究来评估的贡献RAS-ROS交互在糖尿病视网膜变性,导致视觉功能受损和损伤治疗目标的可能性。

6。总结

视网膜神经细胞损失涉及视觉赤字糖尿病的一个主要原因,考虑到视网膜神经组织最终调节diabetes-induced血管疾病(54),有必要了解视网膜神经细胞的病理分子机制建立下一代的疗法。我们所知,目前血管紧张素ⅱ修饰符和抗氧化剂是未来最有前途的候选人神经保护和预防治疗旨在改善神经细胞生存和正常化微环境,如细胞因子在神经组织生产,在糖尿病视网膜。

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