文摘
大量的证据表明,母体代谢紊乱引发的异常子宫内环境营养不良、胎盘功能不全、糖尿病或肥胖,可能在胎儿以后开发项目敏感性慢性退化性疾病,如肥胖、高血压、心血管疾病和糖尿病。本文考察了葡萄糖耐受不良的发育编程/糖尿病干扰子宫内的代谢条件实验中获得各种啮齿动物模型的蛋白质限制,限制热量,营养过剩或糖尿病,专注于发展中β细胞质量的改变。在大多数情况下,无论初始母体代谢压力的类型,β细胞自适应增长通常发生在怀孕期间,没有发生在怀孕的后代,这导致妊娠糖尿病的发展。因此妊娠糖尿病会变成最终的侮辱针对β细胞质量和后代将糖尿病风险传播到下一代了。自发性糖尿病的病因学和传播遇到的GK / 2型糖尿病大鼠模型,讨论了这样一个观点。本文还讨论了non-genomic机制参与的安装程序的效果以及其代际传播。
1。围产期糖尿病的危险因素
2型糖尿病(T2D)是一个复杂的多基因疾病,常常体现年前最终临床诊断(1]。T2D发展由于未能充分增加β细胞功能和质量,以满足需求的主流胰岛素抵抗[2]。β细胞的贡献未能支持T2D胰岛的病理生理学病理学,揭示胰腺β-细胞赤字大约50 - 65%的患者空腹血糖受损和T2D,分别为(3]。与这些观察结果一致,大多数基因与全基因组协会T2D扫描已被证明影响β细胞生物学的某些方面,如调节β细胞分泌功能和胰腺β-细胞的发展和增长质量(4]。人们早就认识到营养的可用性在胎儿和出生后的早期生活是成人健康的一个重要因素5]。
表明T2D的双方都有强有力的论据是学科中更普遍,在子宫内暴露于母体糖尿病(iu)。T2D母体遗传的作用已经在大多数流行病学研究报告(6,7]。确定宫内糖尿病的作用环境本身,糖尿病的患病率比较皮马人核心家庭中孩子的兄弟姐妹至少有一人出生之前,一个接一个的母亲被诊断出患有T2D。后代出生后,他们的母亲显示糖尿病的风险要高四倍糖尿病和体重指数(BMI)高于发达糖尿病(全部兄弟姐妹出生之前,他们的母亲8]。这些发现表明子宫内暴露增加肥胖和糖尿病环境T2D归因于遗传因素之外,至少在皮马印第安人。规避的混杂效应和早发性有关的基因T2D T2D的母亲,怀孕和传播的效果评估胎儿暴露于近年来的成年子女缺乏近年来免疫标记。IGT患病率在33%的后代内转至母亲与之相比,近年来的后代没有父亲(对照组)9]。,这些发现表明,胎儿暴露于母体糖尿病确实与异常血糖稳态的后代,可能参与过度T2D的母婴传播。与正常糖耐量和成人皮马印第安人曾暴露于子宫内糖尿病环境,急性胰岛素静脉输液反应葡萄糖被发现在那些母亲的后代减少糖尿病怀孕之前虽然仍正常发达糖尿病母亲怀孕后,(10]。身体脂肪和胰岛素敏感性(euglycemic血糖钳)相似的两组受试者(10]。在相同的研究中,发现急性胰岛素反应减少后代的家长(父亲或母亲)T2D的早发性(10),这表明基因(s)与早发性糖尿病是(是)与胰岛素分泌减少响应葡萄糖(11]。近年来母亲的后代减少胰岛素的分泌,在IGT者更明显,但类似的脂肪量和胰岛素的行动相比,近年来列祖的后代(9]。也在非糖尿病患者的后代有年青的母亲T2D 50岁以下(诊断),β细胞功能(早期口服葡萄糖后的胰岛素释放)发现相比下降的后代的父亲年青T2D [12]。因此,人类的研究表明,胰岛素分泌缺陷参与葡萄糖耐量异常在成年子女受母亲糖尿病观察胎儿的生命。重要的是,他们甚至可以表明,胰岛素分泌减少在正常glucose-tolerant后代。然而,在儿童和青少年的后代,胰岛素抵抗参与建议,可能是相关的,至少在某种程度上,他们的体重增加。
旁边iu种群的研究,产前营养不足导致低出生体重也与肥胖的风险增加发展,心血管疾病,T2D [13- - - - - -15]。低出生体重之间的关系和发展的经典研究中首次报道T2D黑尔斯等。15]证明增加几倍的葡萄糖耐受不良的发生率和T2D成年男性出生小相比那些出生在一个正常出生体重。这些开创性的观察,因为已经被众多的全球调查人员一直复制(16]。尽管流行病学证据表明低出生体重与二型糖尿病易感性强(16本协会),分子和生理机制仍在调查(17]。一直感激,低出生体重与成人胰岛素抵抗有关,可导致T2D的风险增加的发展(18]。然而,低出生体重对T2D易感性个体也被推测是由于胰腺β-细胞质量不足形成(15]。因为不可能测量β细胞体内,直接在人类这一假设还不能被测试。然而,证据表明,β细胞在子宫内形成不足可能是后续T2D易感性。首先,胎儿是内分泌胰腺发育的关键时期在啮齿动物和人类19]。第二,临床数据表明,与低出生体重儿童和成人展示与正常出生体重同行相比,β细胞功能受损(20.,21)和人类胎儿有严重生长迟缓,减少胰腺内分泌细胞群(22]。
在本文中,我们讨论β细胞功能障碍的证据iu(在子宫内暴露于母亲的糖尿病),IUEO(在子宫内暴露于孕产妇营养过剩)和IUGR动物模型(在子宫内生长受限),专注于各自的优势和限制,为了定义关键时期和类型的改变可导致胰腺β-细胞功能受损。我们还讨论一些潜在机制解剖相关的动物模型,开始解释这一结果。
2。受损的子宫内环境和糖尿病的风险
由于丰富的研究主要在啮齿动物的胎儿环境可以操作,具体的数据地址的机制参与葡萄糖耐受不良和T2D的发展规划。
iu模型
在老鼠,产妇糖尿病可能被链脲霉素诱导实验(STZ)注入选择性杀死细胞。轻微或严重的糖尿病发生取决于所使用的剂量。轻度糖尿病患者的后代出生时,母亲孕期体重正常或轻微的巨体和一个增强的百分比胰腺内分泌组织由于胰岛细胞的增生和肥大24,25),导致更高的β细胞质量hyper-vascularized [26]。胰腺胰岛素含量和胰岛素分泌生长在这些胎儿27]。另一方面,从大坝严重糖尿病胎儿出生时小,降低了胰腺重量(28]。他们的细胞几乎脱粒,导致胰腺胰岛素含量低和低血浆胰岛素(27]。类似的内分泌胰腺β细胞质量较低的/β细胞改变在胎儿已报告从自发糖尿病BB老鼠29日]或自发糖尿病GK大鼠(30.,31日]。后代的长期后果的评估这些模型。葡萄糖耐量观察轻度STZ糖尿病大鼠的后代由于低胰岛素分泌葡萄糖,胰岛素抵抗被报道在严重STZ糖尿病母亲的后代(32- - - - - -34]。葡萄糖耐量也损害后代的正常母亲在妊娠后期,接受葡萄糖输液,这是与减少glucose-induced胰岛素分泌(24,35- - - - - -37]。
最大的困难在大多数妊娠糖尿病的动物模型已经达到一个稳定程度的轻度妊娠高血糖。虽然有用,大多数技术用于实现模型妊娠糖尿病的一些缺点。母体葡萄糖输液限制在怀孕的最后三个月导致高血糖和高胰岛素血,不模仿妊娠糖尿病的胰岛素相对不足(38]。与糖尿病相关的多种脂质和蛋白质的异常可能在胎儿异常的诱导高血糖一样重要,但它们不是复制的母体葡萄糖灌注模型。关注研究孕期使用STZ毒素的可能性可能会穿过胎盘并直接对胎儿胰腺及其他有害胎儿组织,任何长期影响的分析,从而使高血糖在子宫内困难(39]。问题可以规避给女性新生儿STZ以后怀孕:这将导致中度妊娠高血糖(40]。最后它必须认识到,没有前面提到的模型将直接作为人类妊娠期糖尿病模型。
理想的动物模型来测试隔离的影响妊娠糖尿病会进入怀孕euglycemic状态,成为整个怀孕期间暴露于hyperglycaemic,产后恢复normoglycemic环境。这种模型还将允许研究糖尿病的长期影响独立于任何遗传因素的影响。最近提出怀孕GK大鼠的正常转移纯种(W)的大鼠胚胎代表一个更相关的范式在这样一个角度(41]。使用g·/ Par老鼠(图1)我们有W鼠卵母细胞转移到糖尿病GK / Par的女性,出生在W新生儿被非糖尿病患者W寄养母亲喂奶。在这些独特的条件下,我们发现糖尿病孕产妇负面印记基因正常(威)胰腺β-细胞的生长质量的侮辱方式仍然存在在成人年龄后减少胰腺β-细胞的数量(42,43]。不仅母亲糖尿病还宫内营养不良等手段引起的蛋白质(IUPR)或卡路里(IUCR)限制,或变更的可用性营养子宫/胎盘机能不全(UPI)引起的子宫动脉结扎,改变早期胰岛发展和在啮齿动物引发持久的后果。
IUCR模型
全球限制(40 - 50%的正常摄入)上周(IUCR)大鼠怀孕导致低出生体重的后代与降低胰腺β-细胞质量。尽管这些动物可以在正常的产后恢复身体和胰腺重量喂养,他们仍然证明降低胰岛素β细胞质量和内容在成年期(44,45]。扩展这种级别的养分限制在乳儿导致永久性减少胰腺β-细胞质量(46,47)和随后的年龄相关性损失葡萄糖耐量的后代(48]。供料不足的老鼠的母亲在妊娠的前两周产生任何不良影响胰岛素分泌和胰岛素的行动在成年男性后代49]。
IUPR模型
母体蛋白质限制(5 - 8%比20%在正常饮食)(IUPR)模型一直是最广泛的研究模型。low-protein-fed母亲生growth-restricted后代(50- - - - - -54),当喂奶的母亲保持在相同的低蛋白,他们保持永久增长限制,尽管在正常饮食(断奶53]。减少胎盘重量和内分泌和代谢异常也观察到(50,55,56]。尽管年轻的后代low-protein-fed大坝展示改善葡萄糖耐量(56,57),葡萄糖耐量的男性后代接受年龄相关性损失,这样通过17个月大的时候他们开发T2D和胰岛素抵抗58]。雌性后代只有发展高胰岛素血症,葡萄糖耐量在更晚的时候(21个月)54]。这个模型的研究也证明减少胰腺β-细胞质量(51],骨骼肌质量[53重量(),中央脂肪沉积57,59)和胰岛素信号缺陷肌肉,脂肪细胞和肝(59- - - - - -61年]。这个IUPR模型的发展也伴随着高血压与肾脏和rennin-angiotensin系统发挥作用(62年]。
UPI模型
胎儿生长迟缓也可能造成实验性子宫胎盘机能不全(UPI)。胎儿UPI大鼠的葡萄糖水平降低,胰岛素,IGF1,氨基酸,和氧气63年- - - - - -65年]。晚年UPI后代患糖尿病(66年,67年)的表型类似于观察T2D改变人类胰岛素分泌和行动和β细胞功能和增长的失败68年,69年]。
IUEO模型
有几个报告高脂肪饮食的后果(仅在妊娠期或妊娠和哺乳期)成年后代。高脂肪饮食消费的雌性老鼠malprograms葡萄糖耐受不良的男性后代,在成年后体重增加(70年]。一些观察到的后果包括全身胰岛素敏感性下降,受损或正常的胰岛素分泌和胰腺的结构变化71年- - - - - -74年),有缺陷的肠系膜动脉内皮功能(75年)、高血压(76年,77年),肾脏功能改变(78年),增加身体肥胖(72年,76年],疯狂的血液血脂[71年,76年,78年],hyperleptinemia [72年],proatherogenic病变(79年]。没有很多报告胎儿胰岛适应由于高脂肪饮食修改的大坝。瑟夫et al。80年]表明,与高脂饮食喂养大鼠女怀孕导致β细胞数量显著减少,导致高血糖人数已经新生幼鼠血清胰岛素浓度没有变化。然而,报告胎儿高胰岛素血脂肪内老鼠胎儿(70年不符合这一发现。
母亲的肥胖老鼠,没有糖尿病,也可以在基因损害葡萄糖耐量正常后代。这是显示使用母亲带着刺(Ay)突变在C57BL / 6背景。在此背景下,Ay突变产生肥胖没有糖尿病。在成人年龄而保持正常饮食,基因正常,成年女性的后代Ay-positive母亲表现出减少glucose-induced体内胰岛素分泌(81年]。
雄性老鼠的母亲食用高脂肪的饮食也重,血糖不能容忍,胰岛素抵抗和第二代子女产生胰岛素抵抗,虽然不是肥胖82年]。是否这是一个父亲在子宫内暴露的结果或成人肥胖症和糖尿病的后遗症还不清楚。最近报道,慢性高脂肪饮食消费的父亲大鼠诱导增加体重,肥胖,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,在他们的后代83年]。相对于控制,其雌性后代胰岛素分泌和葡萄糖耐量受损的早期发病恶化随着时间的推移和正常的肥胖。基因差异表达胰岛,hypomethylation Il13ra2基因的证明。这个概念证明父亲的雌性接触项目在大鼠胰腺β-细胞功能障碍F1雌性后代。nongenetic这是第一个报告在哺乳动物中,代际传播代谢后遗症的高脂肪饮食从父亲的后代83年]。
在许多类型的母体代谢压力用于生产IUGR、高胆固醇血症合并高脂肪饮食喂养以来最近添加零(LDLR LDL受体−−/)与高脂肪导致老鼠窝与显著的生长迟缓。LDLR的−−/高脂肪饮食的后代发展明显较大的动脉粥样硬化病变的90天相比,食物饮食后代(84年]。重要的是,产妇hypoaminoacidemia被证明是一个重要的先例在这个hypercholesterolemic IUGR鼠标(84年]在身上IUGR小鼠模型(84年)和一个iu鼠模型(85年]。它可能是一个重要的环节导致成人葡萄糖耐受不良的机制,肥胖和动脉粥样硬化。在这项研究中β细胞质量没有调查。
总结,结果清单,尽管不同的类型,时间,和持续时间的子宫内的侮辱,大多数动物模型iu, IUCR, IUPR或IUEO葡萄糖耐量或T2D(图的结果2)。
3所示。各种时艰难的生活压力,同样的目标:发展中β细胞质量
随着大量插图在动物模型中,许多早期的压力如孕产妇高血糖症,营养不良,营养过剩,高胆固醇血症,皮质类固醇治疗,子宫胎盘机能不全,或缺氧引发β细胞在胎儿(图质量适应性反应2、表1)。
3.1。适应性反应的关键窗口对早年生活的压力
内分泌胰腺的发展开始从池中常见的前体细胞,逐步成为致力于内分泌血统的控制下转录因子的层次网络。在胎儿和出生后的生活,胰腺β-细胞的质量是由未分化的前体细胞的招聘,以及复制和β细胞的凋亡率。显然,任何干扰内分泌细胞在特定的环境中发展的时间点,因为它发生在一个摄动子宫内的环境,可能会修改控制因素的平衡,从而导致一种适应性胰腺β-细胞增长响应适当新陈代谢在短期内。然而,这种适应性反应可能是有害的,如果长期保持,因为它可能促进β细胞衰竭和糖尿病在以后的生活中。我们在很大程度上是无知的编程时可以在开发过程中开始。
Preimplantatio
编程的早发性是表示,母亲低蛋白饮食期间只老鼠的胚胎植入前的时期发展(0 - 4天后交配),之前回到控制饮食的其余部分妊娠,诱导胚泡异常,和编程的产后增长率和高血压102年]。更确切地说它是表明,胚胎植入前的胚胎从大坝0 - 4天后收集孕产妇低蛋白饮食显示显著降低细胞数,内细胞团和滋养外胚层血统,显然是诱导细胞增殖的速度较慢。低蛋白饮食显著降低胰岛素和必需氨基酸水平和增加在孕产妇血清葡萄糖水平发展到了第四天。这些数据表明,轻度高血糖的和环境amino-acid-depleted孕产妇营养不良可以作为早期生成的编程机制,启动“代谢压力,”条件限制早期胚胎细胞增殖和适当大小的干细胞谱系的一代。化学或基因获得大鼠糖尿病模型中孕产妇血清胰岛素消耗和高血糖诱导,扩散的内细胞团或囊胚内细胞总数是抑制103年,104年]。因此,胚胎代谢特别敏感的修改可能编程后果(105年,106年),一种可能性是,胚胎本身是编程。
Postimplantation
胚胎移植实验也可能有助于分离的影响在早期(胚胎植入前的)和晚期妊娠孕产妇环境(postimplantation)。我们最近发现胚胎(囊胚)从非糖尿病的纯种菌株放入糖尿病GK / Par子宫开发减少胰腺β-细胞质量仍然较低的长期(42]。数据产前营养不足的老鼠模型(95年)也说明低能耗和低蛋白饮食,减少胰腺β-细胞质量的发展在这两种情况下行为在不同的关键的时间窗口。低能胰腺中的β细胞质量缺陷,因为这饮食减少新生,可能是因为高糖皮质激素的水平,而不是损害vascularisation和扩散。因此早期妊娠是一个非常敏感的时期在这个模型。相比之下,胰腺病变发生在稍后的胎儿阶段低蛋白模型,和胰腺β-细胞质量缺陷在这种情况下,因为这饮食减少胰腺β-细胞vascularisation和增殖不改变β细胞分化95年]。
产后与Prenata
进一步支持产前营养环境的重要影响是最近报道,产前营养限制在雄性和雌性老鼠导致产后β细胞质量的形成归因于不当减少胰腺β-细胞复制和β细胞再生的速度(93年]。相比之下,雄性和雌性大鼠暴露于产后营养仅限制(产前营养正常曝光)以减少胰腺和身体的重量,但是一个体重调整一下给胰腺β-细胞质量高于对照组(93年]。观察提供的另一个例子是在正常老鼠幼崽长大人为高碳水化合物奶粉(107年]:营养的改变,在哺乳期,诱导持续适应成年的能量代谢(肥胖,葡萄糖耐受不良和胰岛素分泌受损)。
3.2。分子机制调解围产期β细胞适应性反应对早年生活的压力
分子机制负责受损胰腺β-细胞质量形成IUCR或IUPR后受到调查。
首先,它提出了IUCR可以导致减少胚胎胰腺β-细胞祖细胞池导致不恰当的产后胰腺β-细胞的形成。斯坦格等。108年]表明,选择性基因大小的减少PDX-1 +胰腺祖细胞在胎儿时期导致受损的胰腺β-细胞形成与顺向发展产后期间的葡萄糖耐受不良在成年。与此一致的是,孕产妇食品限制导致显著减少PDX-1 +和neurogenin-3 +胰前体在老鼠胚胎发育期间,减少产后胰腺β-细胞的形成,和无法扩大胰腺β-细胞质量以应对怀孕(47,94年]。UPI模型也表现为一个永久减少胰岛PDX-1 mRNA的表达。这减少最近被证明是由于进步Pdx1基因的表观遗传沉默位点继发于近端启动子甲基化(69年,109年],它可能是负责胰腺β-细胞复制的下降率和不恰当的产后胰腺β-细胞大规模发展(69年,110年]。在相同的思维方式,研究表明,甲基化的维护组蛋白H3 Lys4 Set7/9,设置甲基转移酶家族的一员,对胰腺β-细胞行[Pdx1活动是至关重要的111年- - - - - -113年]。这导致了假设Set7/9可能代表小说chromatin-modifying蛋白质部分通过其招聘目标基因的功能特异性转录因子如Pdx1。从那时起,组蛋白甲基转移酶的作用,尤其是set7中也得到了证实慢性高血糖的持续的有害影响人类微血管内皮细胞(114年]。这种表观遗传变化可能参与高葡萄糖上的有害影响胎儿胰腺iu的模型。
另一个机制提出解释减少胰腺β-细胞形成后IUCR产前糖皮质激素暴露有关。管理地塞米松或生胃酮(抑制11β-hydroxysteroid脱氢酶2型)正常怀孕的老鼠也会导致胎儿生长迟缓和成年子女是高血压和高血糖的极为活跃的肾上腺轴(115年]。孕产妇营养不良显著增加胎儿和产妇在大鼠皮质甾酮浓度(116年]。随后,孕产妇和/或胎儿过度暴露于糖皮质激素(通过管理地塞米松)损害胎儿和出生后的β细胞形成在啮齿动物和非人灵长类动物(94年,117年- - - - - -119年]。塞克尔et al。115年)表明,胎儿肾上腺酮浓度与胎儿具有负相关性胰岛素含量和产后小鼠胰腺β-细胞的形成。证据表明,糖皮质激素可以施加直接影响发展中通过转录调节的转录因子参与胎儿胰腺β细胞的形成和分化117年]。糖皮质激素受体存在于啮齿类动物和人类的胰腺胚胎发育期间(117年),糖皮质激素可以绑定到Pdx1启动子,从而抑制胎儿的内分泌细胞分化[117年]。糖皮质激素治疗可以显著降低胎儿Pdx1等关键内分泌转录因子的表达和Pax6但同时增加表达的转录因子调节发展的外分泌胰腺119年]。
它也证明了UPI或低蛋白IUPR后代经验增加氧化应激和线粒体功能受损96年,120年]。线粒体功能障碍是不限于β细胞,从肝脏和骨骼肌线粒体表现出丙酮酸氧化减少,随后导致T2D常见的发展特性(One hundred.,121年]。怀孕前和怀孕期间也接触到西式饮食(一个IUEO模型)改变了氧化还原状态早在胚胎植入前的发展,导致轻度氧化应激与炎症有关。发现政府的抗氧化剂大坝逆转氧化应激,完全阻止葡萄糖耐受不良的发展和增加肥胖的成年子女表明氧化应激在肥胖的发展起着重要的作用,在这种情况下(122年]。低蛋白IUPR模型中的一些研究表明,氧化应激是不局限于线粒体DNA损伤,但也基因组DNA,影响细胞循环调控和基因表达(123年]。而DNA被活性氧,有针对性的在有特定地区已知ROS-mediated损伤更敏感,例如,端粒。发现端粒组成GC-rich重复,每个染色体的末端。他们与每个细胞分裂和缩短,因此,可以作为有丝分裂时钟,登记的数量复制的分歧发生在细胞内。调查使用IUPR模型确实报道减少寿命的后代(123年,124年]伴随着减少线粒体的抗氧化防御系统96年,125年)和端粒长度在小岛125年]。
胰岛发展已被证明是受许多生长因子包括胰岛素样生长因子IGF-I和IGF-II的表达在子宫内是由营养和激素浓度。IUPR修改两个IGF基因的表达在不同的胎儿组织。在一个IUPR鼠模型减少胰腺β-细胞质量和β细胞复制和胰腺β-细胞凋亡率增加,基因表达IGF-II但不是IGF-I减少被发现的胎儿胰腺(126年]。不同IUPR模型与更严重的全球食品限制引起高胰岛素血症和增加β细胞质量在胎儿90年),胎儿表型出乎意料与增加胰腺癌IGF-I表达式,胰岛IGF-1R [91年],IRS-2 [92年]。在胎儿GK / Par鼠暴露于轻度妊娠高血糖(iu的模型),我们组的数据显示,胰腺β-细胞赤字(减少超过50%)开始早在胎儿时期E16天,反映了β细胞增殖,减少限制前体的β细胞再生,增加β细胞的凋亡及其前体(86年]。值得注意的是,Pdx1和Neurogenin3表达减少E18但通常表示E13 [86年]。缺陷信号通过Igf2 / Igf1-R通路可能代表的主要仪器自Igf2和Igf1-R蛋白表达异常已经在GK / Par降低胰腺癌E13雏形,在胰腺β-细胞质量(β细胞扩张的第一波)实际上是正常(31日]。低水平的胰腺Igf2与β细胞质量缺乏维护之后胎儿胰腺内(87年]。杂交W非糖尿病患者和糖尿病GK大鼠之间的协议显示,在妊娠后期(E18),胰腺Igf2蛋白表达在GKmother低/ GKfather和Wmother / GKfather十字架在GKmother / GKfather穿过[87年]。这些发现,而支持假说的胰腺Igf2异常GK糖尿病模型与遗传决定论。这种观点也符合有关的基因分析结果包含基因编码Igf2的轨迹在GK大鼠糖尿病(127年]。Igf2基因受到父亲的基因组印记。然而,由于Igf2表达式同样影响胎儿,无论父亲是W或星期87年),我们不能用一个简单的结论GK大鼠Igf2印迹基因的改变。
最后,我们理解底层机制减少BCM应对不当围产期营养快速增长。然而,许多内在和外在因素的相对贡献,有助于发展的适应性反应内分泌胰腺仍没有定论。
4所示。各种时艰难的生活压力:一个终极编程Inducer-Perinatal高血糖
大量插图在动物模型中,早期的压力如孕产妇营养不良,营养过剩,高胆固醇血症,皮质类固醇治疗,子宫胎盘机能不全,或缺氧程序代谢适应,最初支持生存,但最终是对成人健康有害。有趣的是,这些模型之间存在事实上一个至关重要的共性与不同病因:在大多数的情况下,改变母体/胎儿代谢似乎与致糖尿病的关联效应的成年子女无论男性或女性,导致永久性内分泌胰腺功能不足(F1)。女性,一个潜在的致糖尿病的倾向(低胰岛素反应)和怀孕的代谢压力促进妊娠糖尿病。F1妊娠糖尿病本身是一个诱发因素对葡萄糖耐量和妊娠期糖尿病又在下一代女性(F2)。
最后,相关的信息是,编程的内分泌胰腺最终来源于高血糖有经验在胎儿和/或产后早期生活,无论孕产妇高血糖症的病因,主要糖尿病母亲(F0)或二次(在F1糖尿病母亲发出F0母亲暴露于营养不良,UPI,或高糖皮质激素)(图2)。
5。继代遗传胰腺β-细胞大规模编程
而大量的动物研究表明营养不良的影响在围产期胎儿/开发的葡萄糖代谢的后代(F1)在成年后,多项研究表明,葡萄糖代谢也改变后代(F2)以及大的后代(F3)的胎儿营养不良的F1女性,即使在F1和F2女性滋养因为断奶(32,128年)(图1、表1)。,目的是解剖相对父母贡献导致这些模型F2后代结果孕产妇(F0)营养不良,这是最近报道,F1男性表现出温和的高血糖和IGT衰老和分子生物学胰岛素分泌受损,所有F2的后代F1雄性或雌性F1开发葡萄糖耐受不良(99年]。因此,葡萄糖耐受不良的代际发展可以来自父系和母系的线。这是一个实验证明了继代IGT的传播也可能出现通过父亲的血统,在更广泛的接受糖尿病孕产妇和grandmaternal继承(94年,99年,128年,129年]。
从概念上讲,继代遗传疾病的风险可能是由nongenomic机制,包括要么(1)表观遗传机制(130年- - - - - -133年)或(2)其他更广泛的间接机制与父母有关生理(134年]。首先,在开发过程中改变营养可以改变表观遗传标记,因此通过DNA甲基化和组蛋白基因表达调控的修改。有趣的是,这种表观遗传修饰可能进步与衰老产后生活期间,与代谢表型,最近观察到Pdx1和GLUT4位点UPI老鼠(109年,135年]。如果这些表观遗传变异发生在种系,他们可以通过减数分裂(被继承136年),从而提供一个合理的解释代际效应,传播通过母亲或父亲的线。此外,其他间接生物过程可能影响后代的表型。例如,物理约束可能改变出生尺寸通过母系血统:由于子宫大小是减少出生小并保持短的女孩,这可能影响胎儿生长和减肥的后代(134年]。
此外,孕妇的新陈代谢也可能影响两代人的表型(32]。母亲在怀孕期间营养不良(F0)在她的后代患糖尿病和肥胖的风险增加(F1)。当这些高危成人F1女性怀孕,怀孕的代谢压力可能导致高血糖和/或公开的妊娠期糖尿病,可能,反过来,导致缺陷F2的后代(β细胞质量和增加糖尿病风险32]。通过这种机制妊娠糖尿病可能从一代传给下一个。在这些最后的例子中,两代人之间传播的表型发生完全通过母系血统,而不是上面提到的表观遗传机制。这样的场景与GK / Par老鼠(图3),因为门将/ Par母亲轻度高血糖的通过他们的怀孕和哺乳期间。它提供了一个基本原理,阐明几个线索:(1)胰腺编程的启动第一个创始人的后代F1 (F0),因为门将行发出纯种雌性和雄性之间的交叉边缘IGT否则正常基底血糖水平(23];(2)IGT表现型的进展,直到一个稳定的轻度糖尿病患者表型之间达成了几代人(23];(3)缺乏衰减的糖尿病GK表型加班(超过20年和80代),因为门将的后代女性/ W男性十字架更比W高血糖的女性/ GK男性十字架(89年]。
6。表观遗传机制协调与β细胞大规模编程相关的糖尿病风险
了多方面的证据表明,表观遗传修饰可能是一个关键的统一协调机制风险与摄动子宫内的环境有关。首先,中断的生理反应和功能能力的多种组织中观察到国际单位或IUGR动物和人类,包括肌肉、脂肪,胰腺、肝脏、中枢神经系统可能与组蛋白修饰和DNA甲基化,从而改变相关的基因表达(133年]。
胚胎是特别敏感的表观遗传修饰可能永久改变成人的表型(105年,137年]。例如,在刺鼠模型,补充叶酸的孕妇饮食观念增加刺鼠基因的DNA甲基化和增加长寿的后代138年]。母体蛋白质限制已被证明的启动子的甲基化状态改变糖皮质激素受体(97年),PPARα(98年)和血管紧张素受体(139年]平行基因表达的变化。最近的研究表明,组蛋白修饰也可以受到早期的环境。改变组蛋白修饰也被卷入调停热量限制的影响在下半年怀孕期间对GLUT4表达式的程序减少后代(135年]。的UPI鼠模型和胰腺组织,Stoffers和他的同事们报告表达Pdx1在逐步减少,一个关键的转录因子调节胰腺发育和功能(69年]。Pdx1表达式是UPI胎儿下降了50%,80%成人UPI后代。值得注意的是,这些变化先于β细胞功能障碍的发生,建议主要致病作用。自从Pdx1启动子是表观遗传修饰的目标,因为它包含一个守恒CpG岛和与高水平的组蛋白乙酰化作用有关。有趣的是,绑定的乙酰化组蛋白H3和H4和转录因子USF1废除被发现在UPI胎儿109年]。尽管甲基化在UPI成年子女的多个论文认定,在UPI新生儿没有甲基化检测,表明甲基化不可能解释Pdx1镇压在生命早期。在一起,这些数据表明,进步的沉默基因表达在很大程度上是由早期的表观遗传变异和维护之后即使没有进一步实验侮辱在产后的生活。UPI PPAR的组蛋白乙酰化也会增加γ共激活剂PGC-1 carnitine-palmitoyltransferase我(CPT1)启动子在新生儿和年轻的老鼠,和这些变化与增加PGC-1 CPT1 mrna (101年]。最后,现在毫无疑问,表观遗传调控的基因表达也发生在人类作为响应早期营养侮辱:最近的一项研究显示,那些在子宫内暴露于饥荒在荷兰饥饿冬天Igf2基因的甲基化改变在成年后白细胞(140年]。
7所示。影响公共卫生
尽管大多数研究的焦点在代谢编程领域一直在描述减少孕产妇营养的影响,现在有一个越来越感兴趣的角色孕产妇营养过剩的编程糖尿病风险。,世界各地的肥胖率持续增加,与代谢T2D的风险的增加。事实上,最近的一项研究估计,全球糖尿病患者的人数将从1.71亿年的2000人增加到3.66亿年的2030如果肥胖的流行率保持不变(141年),主要对全球公共卫生策略(142年]。这种全球趋势增加肥胖是反映在越来越多的女性在孕期肥胖(143年]。鉴于肥胖母亲的后代患肥胖的风险增加,T2D自己(144年,145年)的潜在影响的代际影响孕产妇肥胖是关心的公共卫生政策制定者。
此外,产妇高血糖本身增加青少年肥胖和未来T2D的概率。孕产妇高血糖在多大程度上加剧全球肥胖和T2D是未知的,但其贡献是非常重要的。高血糖的精确程度,这一效应,具体时间在妊娠高血糖是易受影响的胎儿编程是未知的。需要识别和治疗妊娠糖尿病妇女都在很大程度上取决于我们懂得这个道理。同时,实现严格的血糖控制糖尿病妊娠的女性仍然是一个重要的治疗目标。
一些干预措施(饮食或药物),以减少早期的编程的长期后遗症影响已用于动物模型。例如,政府与低蛋白饮食的叶酸在怀孕期间防止老鼠的后代的表型改变和epigenotype [97年,富含甲基捐助者的饮食管理防止肥胖增加继代刺黄老鼠(146年]。重要的是,这种干预的时机可以是至关重要的。例子包括新生儿瘦素治疗逆转编程的产前营养不良的影响(147年]。UPI鼠模型中,表观遗传沉默Pdx1基因能够逆转在新生儿期生长发育的关键窗口,使用trichostatin, hdac抑制(109年]。在同一模型中,暴露在新生儿期exendin-4扭转了不利胎儿胰腺β-细胞的编程质量和预防成年人糖尿病的发展:这是恢复pdx1表达密切相关,β细胞增殖率(69年]。GLP-1或exendin-4治疗局限于新生儿前驱糖尿病的时间也推迟安装和限制的严重性T2D的GK / Par模型(88年]。在这样的背景下,重要的是要注意,GLP1-derived药物目前用于治疗患者T2D可能目标染色质重塑。治疗β细胞从INS1细胞系或分散的小鼠胰岛细胞GLP-1增加全球乙酰化组蛋白H3和浓度的方式增加了磷酸化148年]。这样的组蛋白修饰增加协会与转录因子phospho-CREB和cAMP-response分子共激活剂2。作为一个整体,这些数据可能引发的乐观情绪可能会有潜在的窗口产后治疗干预措施预防/修改“编程”糖尿病风险。
缩写
| m: | 妈妈。 |
| f: | 胎儿 |
| 外国游客1: | 第一代动物生育由家长(F0)女性在怀孕期间提交实验干扰新陈代谢 |
| F2: | F1代动物生育的女性暴露于intrauterine-disturbed新陈代谢 |
| 国际单位: | 在子宫内暴露于母亲的糖尿病 |
| IUCR: | 在子宫内暴露于孕产妇卡路里限制 |
| IUPR: | 在子宫内暴露于母体蛋白质限制 |
| UPI: | 子宫胎盘机能不全 |
| IUEO: | 在子宫内暴露于孕产妇营养过剩和肥胖 |
| BCM: | β细胞质量。 |
确认
我们实验室的研究和本文所提到一直由法国ANR (2006 - prograbeta规划理疗- ref。anr - 06 -理疗- 028),EGIDE (PHC franco-espagnol毕加索2008年- 2009年),和内协会。a . Chavey收到CNRS博士后奖学金,被授予NESTLE-France和Alfediam /陕西林业局。