非诺贝特治疗提高抗氧化状态和变弱内皮功能障碍在糖尿病大鼠体外实验

文摘

糖尿病患者内皮功能障碍是伴随着增加氧化应激和调节促炎和血管炎症介质。激活过氧物酶体proliferator-activated receptor-alpha (PPAR -α)导致的抗氧化和抗炎作用。本研究旨在探讨非诺贝特的影响,PPAR -α活化剂,内皮功能障碍,氧化应激,炎症在链脲霉素糖尿病大鼠。糖尿病大鼠接受非诺贝特(150毫克公斤⁻¹一天⁻¹4周)。非诺贝特治疗恢复受损endothelium-dependent放松在糖尿病动脉和基底一氧化氮增加可用性,增强红细胞/肝脏超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平,改善异常血清/主动脉硫代巴比土酸活性物质,并阻止增加主动脉髓过氧物酶无显著改变血清总胆固醇和甘油三酸酯水平。这并不影响减少总同型半胱氨酸水平和增加的肿瘤坏死因子-α在糖尿病大鼠的血清水平。Fenofibrate-induced预防相关的内皮功能似乎对其潜在的抗氧化剂和抗炎活性。

1。介绍

糖尿病(DM)是一种常见的慢性组的代谢疾病相关的各种血管、神经、内分泌和免疫细胞改变,组织和器官水平(1]。宏观和微血管疾病,目前公认的最常见因素发病率和死亡率在DM (2]。然而,血管疾病的发展的确切机制尚未完全阐明,直到现在。

内皮功能障碍和氧化应激在糖尿病的发病机制发挥关键作用血管疾病(3]。在生理条件下,血管内皮中扮演一个重要的角色在血管平滑肌张力的形成通过释放放松的介质,如一氧化氮(NO)、内皮衍生超极化因子、内皮收缩因子,和prostacycline4]。endothelium-dependent减损放松已经证明在血管胰岛素依赖型糖尿病患者的5和noninsulin-dependent糖尿病6]。虽然这个障碍的原因并不完全清楚,一些理论假设。众所周知,DM的特点是高血糖和高脂血症,两个红衣主教生化特性与抑制内皮一氧化氮合酶(以挪士),从而减少生产增加活性氧的形成(ROS)内皮细胞和血管平滑肌细胞。此外,受损的表达式或某些抗氧化酶的活性,如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶导致内皮功能障碍在糖尿病的发展通过增加氧化应激(7]。

内皮功能障碍伴有调节促炎和炎症介质被认为是糖尿病血管并发症的发病机制的另一个因素。多种炎性细胞因子的影响像(il - 1)及肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),这导致凝血和炎症变化对血管内皮、在一些报告概述了(8]。最近有人建议,髓过氧化酶(MPO),“血红素蛋白来源于白细胞,扮演着一个重要的角色在leukocyte-mediated血管损伤反应炎症性血管疾病,如糖尿病血管病变和动脉粥样硬化9,10]。

在糖尿病患者中,半胱氨酸是一种macroangiopathy和死亡率的独立危险因素(11]。许多ROS生成自动氧化过程中同型半胱氨酸(Hcy)的糖尿病患者。这些oxygen-derived分子发起的细胞膜脂质过氧化作用是负责血管内皮损伤和减少生产(12]。

过氧物酶体proliferator-activated受体-α(PPAR -α)是一种激素核受体激活的过程中扮演着重要的角色很多血管疾病,如糖尿病,高血压,冠心病13,14]。在最近的出版物,它已经清楚地表明,激活PPAR -α导致了通过减少血浆TNF浓度-抗炎效应α。另一方面,它会产生一种抗氧化剂效果通过减少malonyldialdehyde的血浆浓度,氧化应激的主要指标,通过刺激SOD的表达,抗氧化防御的主要分子之一(15,16]。在这种背景下非诺贝特(FF),第三代神经纤维酸衍生物和PPAR -α受体激动剂,可以是一个有益的选择治疗糖尿病血管并发症的因为它的抗炎和抗氧化效果。此外,FF是一个有用的药物治疗患血脂异常,生产大幅减少triglyceride-rich脂蛋白的水平和增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。相比之下,几项研究表明,FF可显著提高血浆Hcy水平(17,18]。然而,强调机制FF增加总Hcy水平和他们是否有任何不良对内皮功能的影响是未知的。

根据上述数据,本研究的主要目的是调查FF在糖尿病患者内皮功能障碍的作用,阐明其抗氧化和抗炎作用,评估的贡献FF-induced半胱氨酸在糖尿病血管并发症的链脲霉素(STZ)大鼠模型诱导糖尿病。据我们所知这是第一个研究在文学讨论所有这些参数在一个单一的研究方案。

2。材料和方法

2.1。动物

雄性Wistar鼠(体重200 - 250克,10 - 12周大)被用于这项研究。动物们被安置在单独的笼子里在一个恒定的温度(22°C)固定12:12 h光暗周期。本研究经伦理委员会批准的医学院大学大学(没有批准:2004 - 17)。

动物被随机四个实验组,每组:未经处理的控制,未经治疗的糖尿病患者,FF-treated糖尿病(150毫克公斤⁻¹一天⁻¹通过口服填喂法),和FF-treated控制。糖尿病是由一个单一的腹腔内注射STZ诱导(55毫克公斤⁻¹)。STZ溶解在1毫升冷新鲜盐水立即使用前。七天注射STZ后,血糖水平是决定使用一个Accu-Chek glucometer(罗氏、土耳其)。大鼠的血糖水平250毫克dl以上被认为是糖尿病。控制大鼠腹腔注射1毫升新鲜冷盐水。FF治疗开始后6周STZ或生理盐水注射和治疗持续了4周。

2.2。血管反应性研究

STZ或生理盐水注射10周后,大鼠被撤回的血液通过心脏穿刺麻醉。胸主动脉很快被移除到4°C Krebs-Henseleit解决方案,切成四个3 - 4毫米宽戒指。在一些戒指,内皮很快删除机械通过小钳插入腔和缓坡。在每个实验中,endothelium-intact和endothelium-denuded环(两个)水平在停牌2 g的静息张力20毫升机关室包含Krebs-Henseleit解决以下成分(毫米):氯化钠,118.30;氯化钾,4.70;MgSO₄1.20;KH₂阿宝₄1.22;CaCl₂2.50;NaHCO₃25.00;葡萄糖,11.10;ph值7.4;加油95%的O₂,5%的公司₂混合和维持在37°C。每个环都连接到一个位移传感器测量的等距力量不断在线显示和记录在个人电脑通过一个8路传感器数据采集系统(BIOPAC COMMATİletişim有限公司,安卡拉,土耳其)使用软件(BIOPAC MP35 COMMATİletişim有限公司,安卡拉,土耳其)也分析了数据。

经过15分钟的平衡,每个环系统达到最优的length-active张力接触增量的氯化钾浓度的关系。戒指被留给平衡在浴缸里总共30分钟,每15分钟洗。在最初的平衡段60 - 90分钟,endothelium-denuded环被用来评估引起的收缩反应通过去甲肾上腺素浓度增量(PE) (0.001 -30μ米)或一个氯化钾浓度(120毫米)。

松弛剂反应测定使用累积浓度的乙酰胆碱(0.001 -30μ0.001 M, ACh),钙离子载体A23187 (3μ0.1 M, A23187)、精氨酸(-300μ米),或硝普酸钠(0.0001 - -0.3μ米,SNP) endothelium-intact戒指订婚的轻快与高频苯肾上腺素的浓度。为了保持适当的precontractile紧张准备,submaximal浓度测定用PE的之前累积量效曲线。累积所产生的收缩反应浓度的PE (0.001 -30μ在这些戒指M)也被评估。

endothelium-intact戒指,基底的生产没有也评估通过计算额外的收缩引起的比例由一个集中的NG-Nitro-L-arginine甲酯(100μM, L-NAME) precontraction引起由一个集中的PE给定的半数有效浓度(EC₅₀)。

2.3。生化测量

通过心脏内的穿刺获取肝素化后血液样本,血清立刻分开,红细胞hemolyzates准备。为此,拥挤的红细胞被洗两次9 g / L纳希用冰冷的水解决方案和红细胞溶解(1/5,v / v)。红细胞超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活动在hemolyzates立即决定。Drabkin血红蛋白值测定的方法。测定红细胞SOD活动基于自然氧化的抑制肾上腺素的SOD在480海里,与一个LKB Ultraspec 2分光光度计(LKB Biocrom,剑桥,英国)。分析校准用纯化SOD,和完成单位的酶被定义为酶的数量,抑制50%的自然氧化的肾上腺素。描述的测定红细胞过氧化氢酶活动Sozmen et al。19]。根据这种方法,过氧化氢降解的记录spectrophotometrically 240 nm吸光度。一个单位的过氧化氢酶被定义为酶的数量,也分解1μ摩尔在特定条件下过氧化氢/分钟。

此外,主动脉和肝组织样本均质磷酸盐缓冲剂(0.5 M;pH = 7.0), (1/10 w / v)。匀浆是离心5分钟在700×g在4°C到沉积物的细胞和细胞碎片。在上层清液测定SOD、过氧化氢酶活动,如上所述,和脂质过氧化的决心立即进行。脂质过氧化是短暂的硫代巴比土酸测定活性物质(TBARSs),是由组织匀浆的孵化TBARS解决方案(0,12米硫代巴比土酸15%三氯乙酸和1%盐酸混合)30分钟在95°C。TBARS水平计算1,1,3,3 tetramethoxypropane标准曲线。所有生化参数规范化的总蛋白质含量的heamolyzate Lowry方法使用牛血清白蛋白作为标准(20.]。

2.4。测量MPO和TNF -α水平

根据修改后的组织MPO活性测定格里森姆法等。21]。短暂、均化后的主动脉组织匀浆离心机在10000 rpm,持续15分钟。颗粒在0.5毫米rehomogenized HETAB (hexadecyltrimethyl溴化铵)在磷酸缓冲(50毫米,pH = 6.0)。三个冻结和解冻周期,样本在10000转离心10分钟。上层清液被添加到反应的解决方案包含0.5 o-dianisidin(磷酸盐缓冲剂)。后添加双氧水(20 mM),样品的吸光度被记录在492 nm标3分钟15秒的时间间隔。MPO活动使用标准曲线计算。

血清TNF -内容α决心spectrophotometrically根据指令的商业化酶联免疫试剂盒(大鼠肿瘤坏死因子酶联免疫试剂盒BD Biosciences Inc .)。

2.5。测量血清总胆固醇和甘油三酸酯水平

血脂水平测定空腹血清样本中通过使用现成的胆固醇试剂盒(波兰卢布林Cormary很多:304 - 1910)和甘油三酯工具包(Cormary很多波兰卢布林301 - 141409)912年日立自动分析仪的机器。

2.6。测量血清Hcy水平

心脏穿刺获得的血液样本是离心机(1000 g×10分钟)和血清分离。血清Hcy总被荧光偏振免疫分析法测定使用IMx自动分析器(雅培、诊断部门,艾伯特公园,美国)。

2.7。药物

链脲霉素、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、精氨酸、钙离子载体A23187,硝普酸钠_l从σ- name获得化工有限公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。FF从诺贝尔提供药品有限公司(Interlab有限公司土耳其)。

2.8。统计分析

数据作为均值±SEM。浓度响应曲线与非线性回归分析配置之前EC的评价₅₀和(−日志EC₅₀)通过Graphpad Prism 4.0程序。每个主动脉环的收缩反应,苯肾上腺素在毫克利用BIOPAC Mp35软件程序。放松反应评估precontraction去氧肾上腺素的比例。重复测量单向方差分析(方差分析)进行重复分析浓度响应曲线,确定重要性,事后用Bonferroni试验进行了分析。Nonrepetitious数据(,电子商务₅₀Hyc TC, TG,血糖)被使用非参数Kruskall-Wallis测试评估。对于所有的结果的价值被接受的重要。

3所示。结果

3.1。代谢参数

体重、血糖浓度、血清总胆固醇和甘油三酸酯水平表1。与STZ诱导糖尿病导致显著降低体重和血糖水平大幅提高控制老鼠相比。FF治疗影响高葡萄糖水平和糖尿病动物的体重。尽管糖尿病是与总胆固醇和甘油三酸酯水平明显增加,FF治疗没有显著改变血清脂质水平。

3.2。血管功能的研究

3.2.1之上。收缩反应

体育(1 nM-10μ米)诱导浓度endothelium-intact主动脉环的收缩反应所有的老鼠(图1(一))。PE的收缩性显著增加糖尿病动物相比,对照组。然而,FF提供显著降低PE收缩性糖尿病组(图1(一))。endothelium-denuded主动脉环,PE收缩性无显著变化观察实验群体之间(图1 (b))。此外,收缩反应氯化钾在所有实验组(图中是相似的1 (c))。

3.2.2。Vasorelaxant反应

Endothelium-dependent松弛剂反应ACh参与糖尿病动脉(图明显受损2(一个))无显著差异价值(表2)。FF治疗恢复受损的放宽了疼或者增加在糖尿病大鼠(表中2)。浓度松弛剂A23187反应(图2 (b)),精氨酸(图2 (c)),SNP(图2 (d)),以及和值(表2),没有任何明显的组织之间的区别。

3.2.3。L-NAME对主动脉环的影响

L-NAME加入endothelium-intact主动脉环与EC在订婚戒指₅₀PE的浓度。L-NAME参与糖尿病组的反应明显受损;然而,FF带来了显著改进这些反应(图3)。

3.3。抗氧化和抗炎参数

Erythrocyte-SOD和erythrocyte-catalase水平在糖尿病组明显低于对照组,和FF治疗导致显著增加这些参数(表3)。虽然肝sod含量减少,糖尿病组liver-catalase水平保持不变。FF治疗显著增加肝sod水平(表3)。

相比之下,TBARS值在红细胞和肝脏的糖尿病组明显高于对照组(表中1)。尽管FF显著降低了erythrocyte-TBARS水平,对liver-TBARS水平没有影响。主动脉TBARS水平在糖尿病组显著增加,明显和FF治疗防止增加主动脉TBARS水平在糖尿病组(表3)。

血清肿瘤坏死因子-α和主动脉MPO水平明显高于糖尿病组比对照组(表3)。FF治疗降低MPO水平高的糖尿病大鼠肿瘤坏死因子——没有显著的影响α值。

3.4。同型半胱氨酸水平

血清总Hcy水平显著降低糖尿病大鼠与对照组相比(表3)。FF治疗不影响Hcy水平在糖尿病大鼠;然而,慢性管理FF显著增加Hcy水平控制老鼠。

4所示。讨论

在目前的研究中获得的数据显示,在STZ-induced糖尿病老鼠,慢性FF管理改善endothelium-dependent放松和增加基底在主动脉没有生产,增强抗氧化酶SOD、过氧化氢酶等的水平,改善异常TBARS水平,最后,防止增加组织MPO水平没有显著改变血清总胆固醇和甘油三酯的水平。FF的一个主要的药物用于治疗血脂异常,而且最近报道,FF降低血清胆固醇和甘油三酯水平STZ-induced糖尿病大鼠(22),它产生相当大的降低血清中甘油三酸酯水平,适度降低低密度脂蛋白胆固醇水平,显著提高高密度脂蛋白胆固醇浓度的模型糖尿病血脂异常(23]。所有这些的影响FF归因于PPAR -的激活αFF。相反,我们没有表现出任何有益的影响FF的糖尿病大鼠总胆固醇和甘油三酸酯水平增加;然而FF防止diabetes-induced障碍在endothelium-dependent放松。虽然预计FF治疗降低血脂水平,有争议的研究还存在呈现FF治疗不影响血浆甘油三酯和总胆固醇浓度剂量300毫克公斤¹一天¹在normoglycemic老鼠24]。此外,另一个神经纤维酸衍生物,苯扎贝特,据报道影响血脂水平没有增加(即总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯)在大鼠高血糖的30毫克公斤¹一天¹剂量(25]。我们的发现表明机制除了高循环的抑制脂质如甘油三酯和总胆固醇和血脂异常可能涉及的校正FF-induced内皮功能障碍的恢复。

据报道在各研究氧化应激增加,生产的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α与MPO和il - 6, leukocyte-mediated血管损伤,半胱氨酸可以接受的关键机制负责糖尿病组织损伤的发病和进展(26- - - - - -28]。减少acetylcholine-induced endothelium-dependent放松本研究糖尿病大鼠的兼容其他研究的结果(29日- - - - - -31日]。在我们的研究中,诱导糖尿病导致显著降低乙酰胆碱的反应没有显著变化值,表明糖尿病患者主动脉组织乙酰胆碱的敏感性是保存。此外,endothelium-dependent松弛剂反应没有钙离子载体A23187和精氨酸被发现受损。甚至sodium-nitroprusside-induced endothelium-independent放松是保存在糖尿病动脉。这些发现表明,动物模型的血管损伤内皮是有限的本身;然而,刺激激活以挪士似乎不是前体精氨酸的利用率也不受损。在这种情况下,它似乎内皮功能障碍可能是有限的稳态平衡的障碍由基底没有释放。事实上,PE收缩endothelium-intact主动脉在糖尿病血管,增强和戒指从糖尿病动物回应L-NAME明显更大的张力,显示明显降低基底没有释放这些船只。

增强收缩性和减少ACh反应可能与缺乏相关基础内皮活动,除此之外,增加氧自由基的氧化应激由于过度生产和减少抗氧化防御系统在这个过程中还可能涉及到(32]。脂类的氧化降解是一种定义良好的机制引起的细胞损伤过多活性氧的生产,和TBARS是最广泛应用分析用来确定脂质过氧化作用。今天,众所周知,TBARS水平增加等离子体和主动脉组织实验性糖尿病模型(33,34]。在目前的研究中,我们已经表明,增强的主动脉,红细胞,糖尿病大鼠肝脏的TBARS伴随有缺陷的血管内皮功能。此外,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶是已知最重要的酶在体内的抗氧化防御系统。SOD的主要功能是催化转换超氧化物阴离子自由基过氧化氢,以减少他们的毒性作用34]。另一方面过氧化氢酶负责清除细胞内SOD产生的过氧化氢。一些在体外研究表明,ertyhrocyte抗氧化防御保护内皮细胞免受oxidant-induced损伤(35,36]。在我们的研究中,我们发现,糖尿病大鼠SOD水平,降低肝组织和红细胞。同样,红细胞过氧化氢酶含量下降不显著改变肝脏过氧化氢酶的水平。

机制的有益FF对血管功能的影响还没有被完全理解。然而,直接激活PPAR -α在动脉壁,纠正脂质异常,和形成,增加可用性和行动都被假定。发表到目前为止只有一个研究声称FF增加乙酰胆碱的反应STZ-induced糖尿病动物,减少氧化应激(22]。获得的数据在我们的研究中也证实了这些血管FF的影响。

我们也怀疑糖尿病血管病变的潜在的炎症机制,其中包括主动脉MPO和TNF -α的水平。髓过氧化物酶是一种leukocyte-derived血红素蛋白质。最近的研究表明,MPO中扮演一个重要的角色在内皮功能障碍(27]。等离子体MPO水平是增加在1型和2型糖尿病患者(37]。MPO活性的一个重要结果是没有的消费,从而诱导内皮功能障碍。酶MPO可以没有转化为硝化氧化剂,潜在的炎症介质在心血管疾病(37]。兼容最新的数据,我们已经表明,主动脉MPO水平显著提高糖尿病大鼠与对照组相比。从最近的研究表明,肿瘤坏死因子-证据α损害endothelium-dependent和NO-mediated等各种血管床的血管舒张大鼠胸主动脉、冠状动脉、颈动脉(38]。增加肿瘤坏死因子-α表达诱导活性氧的产生,导致内皮功能障碍在糖尿病。除了肿瘤坏死因子-α似乎减少没有通过减少生产的生物利用度和增强其清除。事实上,血清TNF -α水平在糖尿病大鼠指出增加在我们的研究中。FF治疗成功阻止了diabetes-induced增加主动脉MPO水平;然而它未能影响增加血清TNF -α的水平。有争议的报道存在关于FF TNF -的影响α的水平。例如,杨Tian-Lun报道,FF降低血清TNF -α水平的老鼠LDL-induced内皮功能障碍(39]。相反,Choj证明FF不影响血清TNF -α水平OLETF大鼠(40]。到目前为止,据我们所知,不存在科学报告使用STZ-induced糖尿病鼠模型探讨TNF - FF的潜在影响α水平,我们认为对血清TNF - FF没有影响α的水平。

尽管其有利影响糖尿病血管功能障碍,FF治疗可能导致海拔血清Hcy总,这是众所周知的,诱导氧化应激和内皮功能障碍12]。叶酸状态与内皮功能障碍有关青少年1型糖尿病患者,和高总Hcy非糖尿病患者人群的心血管疾病的危险因素(41]。众所周知,FF增加总Hcy水平PPAR -α介导机制虽然不影响大鼠血清游离Hyc水平(13]。与人类相比,在老鼠Hcy的新陈代谢是完全不同的,有一个广泛的intrarenal Hcy对老鼠的新陈代谢(42]。我们发现降低糖尿病大鼠的血清Hcy水平。过度蛋白质损失很可能是糖尿病肾病可能导致减少Hcy的蛋白结合的分数和自由形式经历了过度代谢导致减少总Hcy水平在糖尿病大鼠。实际上,我们的发现证实了先前的一份报告表明血清Hcy水平总发现减少STZ-induced糖尿病大鼠模型(42]。在我们的研究中,FF并不影响血清Hcy水平在糖尿病组,而这可能增加了对照组的总Hcy水平通过PPAR -α调解机制;然而总Hcy水平的提高FF-treated控制老鼠没有损害血管内皮功能。因此,我们假设fenofibrate-induced半胱氨酸不涉及diabetes-induced内皮功能障碍的发病机制。

FF剂量在当前的研究中从先前的研究在老鼠被选43]。应该注意的是,这一剂量远高于临床用于治疗血脂异常(100 - 250毫克¹)。此外,它应该提醒,这是一个体外,但不是一个在活的有机体内,表现在大学习,但不是小动脉的STZ-diabetic老鼠。因此,任何潜在的抗氧化活性FF需要调查的开展进行人类临床试验。fibrate疗法已经被报道,事实上,在人类与内皮功能障碍的生物标志物水平降低,但不是全部,preventory效应的研究提供一些线索发展的非诺贝特糖尿病微血管病(44- - - - - -48]。此外,FF的补充治疗与辅酶Q10等抗氧化剂已经被报道在前臂微循环血管效应有利dyslipidaemic 2型糖尿病患者,由于生物活性的增加和/或反应endothelium-derived放松的因素,包括没有,这可能需要协同刺激过氧物酶体proliferator-activated受体(49]。

总之,治疗FF产生显著改善内皮功能障碍在糖尿病大鼠STZ-induced没有显著影响血清总胆固醇和甘油三酸酯水平。这种效应相关的FF似乎其潜在的抗氧化活性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突与本文有关。

确认

土耳其糖尿病基础和支持的研究是针对大学研究基金会(项目:04 - 016)。

引用

1. p . Zimmet k . g . m . m .阿尔贝蒂,j . Shaw”全球和社会影响糖尿病的流行,“自然,卷414,不。6865年,第787 - 782页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c . g . Schalkwijk和c . d . a . Stehouwer”在糖尿病血管并发症:内皮功能障碍的作用,“临床科学,卷109,不。2、143 - 159年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. n . Kanie t松本,t .小林,k . Kamata”关系过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARα和PPARγ糖尿病大鼠)和endothelium-dependent放松在体外实验,”英国药理学杂志》上的报告,卷140,不。1,23-32,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r . f . Furchgott和j . v .泽瓦茨基”的作用的内皮细胞乙酰胆碱动脉平滑肌松弛,“自然,卷288,不。5789年,第376 - 373页,1980年。视图:谷歌学术搜索
5. m·t·约翰斯通s . j . Creager k . m .尺度,j·a·库斯科,b . k . Lee m . a . Creager,“受损endothelium-dependent胰岛素依赖型糖尿病患者的血管舒张,”循环,卷88,不。6,2510 - 2516年,1993页。视图:谷歌学术搜索
6. g·e·麦克维g·m·布伦南·g·d·约翰斯顿et al .,“endothelium-dependent受损和独立的血管舒张2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者,”Diabetologia,35卷,不。8,771 - 776年,1992页。视图:谷歌学术搜索
7. 美国Bayraktutan”自由基、糖尿病和内皮功能障碍。”糖尿病、肥胖和新陈代谢,4卷,不。4、224 - 238年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. Maeda n牧野,t . m . Sugano佐藤晴s . r .渡边和n .安“高血清TNF -α水平在2型糖尿病患者微血管病与以挪士下调和内皮细胞凋亡,”《糖尿病及其并发症,19卷,不。6,347 - 355年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e·a·Podrez h . m . Abu-Soud s l·海森,“Myeloperoxidase-generated氧化剂和动脉粥样硬化,自由基生物学和医学,28卷,不。12日,第1725 - 1717页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . w . Heinecke“氧化应激:新方法在动脉粥样硬化的诊断和预后,”美国心脏病学杂志》,卷91,不。3、补充,12 a-16a, 2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 糖尿病大血管病变,a荒木”,同型半胱氨酸和“日本临床医学杂志》上,卷64,不。11日,第2158 - 2153页,2006年。视图:谷歌学术搜索
12. o . Mayer, j .Šimon l . Holubec r . Pikner和l . Trefil“叶酸合并施打提高非诺贝特的有效性降低脂蛋白氧化和内皮功能障碍代理人”生理研究,55卷,不。5,475 - 481年,2006页。视图:谷歌学术搜索
13. c . v . Desouza没吃、j . Diez et al .,“微分的影响过氧物酶体扩散国活化剂receptor-alpha和伽马配体后内膜的增生气球catheter-induced血管损伤Zucker老鼠,”心血管药理学和治疗学杂志》上,8卷,不。4、297 - 305年,2003页。视图:谷歌学术搜索
14. e·h·Koh m . s . Kim j.y.公园et al .,“过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -α激活防止OLETF大鼠糖尿病:与PPAR -γ激活。”糖尿病,52卷,不。9日,第2337 - 2331页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t·l·杨·m·f·陈,b . l .罗j . Yu j·l·江和y . j .,“非诺贝特对LDL-induced内皮功能障碍在老鼠,”Naunyn-Schmiedeberg药理学的档案,卷370,不。2、79 - 83年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 李,n . Gokden m . d . Okusa r . Bhatt, d . Portilla”从cisplatin-induced ARF fibrate保护的抗炎效应,”美国生理学杂志》上,卷289,不。2,F469-F480, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 诉Melenovsky, t . Stulc诉Kozich et al .,“叶酸对fenofibrate-induced海拔的影响同型半胱氨酸、半胱氨酸,”美国心脏病杂志,卷146,不。1、1 - 6,2003页。视图:谷歌学术搜索
18. c·勒让德e .喀斯e . Chaput r . Salvayre t . Pineau公元埃德加,“非诺贝特诱发选择性增加蛋白结合的同型半胱氨酸在啮齿动物:PPARα介导效应”,生物化学和生物物理研究通信,卷295,不。5,1052 - 1056年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e . y . Sozmen t . Tanyalcin t . Onat f . Kutay和s . Erlacin“乙醇诱导氧化应激和膜损伤大鼠红细胞,”欧洲临床化学和临床生物化学杂志》上,32卷,不。10日,741 - 744年,1994页。视图:谷歌学术搜索
20. o·h·劳里:j . Rosebrough a . l . Farr, r·j·兰德尔“蛋白质测量Folin酚试剂,”《生物化学》杂志上,卷193,不。1,第275 - 265页,1951。视图:谷歌学术搜索
21. m·b·格里森姆·l·Anzueto埃尔南德斯,d . n .格兰杰”黄嘌呤氧化酶和中性粒细胞浸润在肠缺血”,美国生理学杂志》上,卷251,不。4、567 - 574年,1986页。视图:谷歌学术搜索
22. p . Balakumar诉答:Chakkarwar, m·辛格“苯磷硫胺和非诺贝特的改善效应diabetes-induced血管内皮功能障碍和肾病大鼠,”分子和细胞生物化学,卷320,不。1 - 2、149 - 162年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 问:郭,p . r . Wang m .使役动词et al .,“高脂肪喂养仓鼠,一个独特的动物模型治疗糖尿病血脂异常与过氧物酶体扩散者选择性受体激动剂激活受体α,”欧洲药理学杂志,卷427,不。3、285 - 293年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . Bełtowski g . Wojcicka m . Mydlarczyk和a . Jamroz”的影响过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)受体激动剂、非诺贝特对脂质过氧化反应,总抗氧化能力,和等离子paraoxonase 1 (PON1)活动,“生理学和药理学杂志》上,53卷,不。3、463 - 475年,2002页。视图:谷歌学术搜索
25. n . Kanie t松本,t .小林,k . Kamata”关系过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARα和PPARγ糖尿病大鼠)和endothelium-dependent放松在体外实验,”英国药理学杂志》上的报告,卷140,不。1,23-32,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t .出全新m . Sharma k . k .皮拉伊s e . Haque m·m·阿拉姆和m . s .扎曼,“保护作用的苯扎贝特在大鼠体外氧化应激和毒性,”毒理学,卷229,不。1 - 2、165 - 172年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . dierk韦氏比重,j . Martens-Lobenhoffer c . Luley和s . m . Bode-Boger“非诺贝特增加了精氨酸:ADMA率增加精氨酸浓度但对ADMA浓度没有影响,”动脉粥样硬化,卷173,不。2、239 - 244年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e . Moldoveanu c . Tanaseanu s Tanaseanu et al .,“等离子体标记的内皮功能障碍2型糖尿病,”欧洲内科杂志》上,17卷,不。1,38-42,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. t .小林和k . Kamata长期胰岛素治疗对生产的影响endothelium-dependent放松aortae从建立STZ-induced糖尿病老鼠,”动脉粥样硬化,卷155,不。2、313 - 320年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 通用皮珀尔”,增强、不变的和受损氮oxide-mediated endothelium-dependent放松在实验性糖尿病:疾病持续时间的重要性,”Diabetologia,42卷,不。2、204 - 213年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . t . Ozcelikay泰,d . Dincer s Meral n . Yildizoglu-Ari和v . m . Altan”的影响慢性精氨酸治疗血管反应的streptozotocin-diabetic老鼠,”一般药理学,33卷,不。4、299 - 306年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·b·Majithiya a . n . Paramar和r . Balaraman PPAR吡格列酮γ受体激动剂,恢复糖尿病大鼠主动脉内皮功能的体外实验,”心血管研究,卷66,不。1,第161 - 150页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. g .高山m . Olukman s ir et al .,“补充维生素E和C的影响结合口服抗糖尿病的治疗内皮功能障碍的新生地注射链脲霉素糖尿病老鼠,”糖尿病/代谢研究和评论,22卷,不。3、190 - 197年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. g . Ozansoy b类似、阿克坦f和c·卡拉苏,“短期二甲苯氧庚酸治疗逆转血脂和过氧化反应但不改变血糖和组织抗氧化酶在慢性糖尿病老鼠,”分子和细胞生物化学,卷216,不。1 - 2日,59 - 63年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r·s·理查兹,t·k·罗伯茨,r·h·邓斯坦n·r·麦格雷戈和h l .对接“红细胞抗氧化系统保护培养的内皮细胞免受氧化损伤,”国际生物化学与分子生物学,46卷,不。5,857 - 865年,1998页。视图:谷歌学术搜索
36. k·m·托斯·d·p·克利福德,e·m·伯杰”完整的人类红细胞防止氢peroxide-mediated损害包括鼠肺和培养牛肺动脉内皮细胞,”临床研究杂志,卷74,不。1,第295 - 292页,1984。视图:谷歌学术搜索
37. k . Heilman m . Zilmer k Zilmer et al .,“动脉硬化,颈动脉内膜中层厚度和血浆髓过氧化酶水平儿童1型糖尿病患者,”糖尿病的研究和临床实践,卷84,不。2、168 - 173年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. x高,s . Belmadani a Picchi et al .,“肿瘤坏死因子-α诱导内皮功能障碍在${\text{Lepr}}^{\text{db}}$老鼠。”循环,卷115,不。2、245 - 254年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. t·l·杨·m·f·陈,b . l .罗j . Yu j·l·江和y . j .,“非诺贝特对LDL-induced内皮功能障碍在老鼠,”Naunyn-Schmiedeberg药理学的档案,卷370,不。2、79 - 83年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 崔k . c . o . h . Ryu k·w·李et al ., PPAR -”效应α和- - - - - -γ脂联素受体激动剂的表达式visfatin, TNF -α在OLETF大鼠内脏脂肪。”生物化学和生物物理研究通信,卷336,不。3、747 - 753年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. e . j . f . Mohsin威尔特郡,a . Chan和k·c·唐纳胡说,”Methylenetetrahydrofolate还原酶和蛋氨酸合成酶还原酶基因多态性与保护青少年1型糖尿病微血管并发症的”小儿糖尿病,9卷,不。4、第2部分,349 - 358年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. y Unlucerci s Bekpinar f . Gurdol, g . Seferogğlu”研究同型半胱氨酸和糖尿病肾病大鼠之间的关系,“药理研究,45卷,不。3、249 - 252年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . v . Desouza没吃、j . Diez et al .,“微分的影响过氧物酶体扩散国活化剂receptor-alpha和伽马配体在气球catheter-induced血管损伤后内膜的增生Zucker老鼠,”心血管药理学和治疗学杂志》上,8卷,不。4、297 - 305年,2003页。视图:谷歌学术搜索
44. f . Ismail-Beigi t·克雷文·m·a·纳杰et al .,“强化治疗的高血糖症对微血管的影响2型糖尿病的结果:随机试验的分析协议,”《柳叶刀》,卷376,不。9739年,第430 - 419页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. a . Keech et al .,“9795年长期非诺贝特治疗对心血管疾病的影响2型糖尿病患者(研究领域):随机对照试验,”《柳叶刀》,卷366,不。9500年,第1861 - 1849页,2005年。视图:谷歌学术搜索
46. a . Hiukka j . Westerbacka e . s . Leinonen et al .,“长期非诺贝特对颈动脉内膜中层厚度的影响和增强指数与2型糖尿病受试者,”美国心脏病学会杂志》上,52卷,不。25日,第2197 - 2190页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j·c·霍格Lamarche, a . j . Tremblay j . Bergeron c .他和p .时装”微分阿托伐他汀和非诺贝特对等离子体氧化低密度脂蛋白,炎症标记物,和细胞粘附分子在2型糖尿病患者,”新陈代谢卷,57号3、380 - 386年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . Desideri g . Croce m . Tucci et al .,“苯扎贝特和辛伐他汀对内皮细胞激活和脂质过氧化反应在高胆固醇血症:由不同lipidlowering不同血管保护治疗的证据,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷88,不。11日,第5347 - 5341页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d·a·布雷福特·g·f·瓦特,k·d·克罗夫特,诉伯克,“综合效应的辅酶Q10和非诺贝特对前臂microcirculatory功能在2型糖尿病,”动脉粥样硬化,卷168,不。1,第179 - 169页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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版权©2010 Murat Olukman et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。