文摘
有机硝酸盐代表一个类的药物,临床用于治疗缺血性心绞痛以及充血性心力衰竭的症状根据想法来克服障碍没有“不”替代疗法的生物利用度。本文重点是糖尿病之间的相似之处和硝酸宽容,硝酸,旨在讨论机制抵抗糖尿病的设置。自氧化应激被确认为一个重要因素发展的有机硝酸盐宽容,但也代表了糖尿病并发症的一个特点,这可能代表一个共同的原则对疾病治疗应该从哪里开始。本文探讨了证据支持的假设pentaerithrityl四硝酸酯可能代表一个硝酸盐治疗糖尿病患者的缺血。这个证据是基于考虑糖尿病之间的相似之处和硝酸公差以及实验性糖尿病研究的初步数据。
1。介绍
1.1。糖尿病的临床和经济的重要性
据世界卫生组织(世卫组织)估计2009年11月,全球超过2.2亿人患有糖尿病,这一数字到2030年可能会翻一番。这种疾病的经济和人力成本是毁灭性的。世卫组织估计,在2006 - 2015年期间,中国将失去5580亿美元的国民收入由于心脏病、中风和糖尿病。糖尿病在美国的总成本在2002年是1320亿美元。根据美国国立卫生研究院的统计数据,2007年,2300万美国人患有糖尿病,估计寿命2000年出生的美国人患糖尿病的风险是1 3。在成人中,糖尿病是最常见的导致失明,nontraumatic截肢,终末期肾病以及第六最常见的死因。在德国,每19分钟一个人患糖尿病心脏病发作的可能。关于这些事实,这是高的临床和经济的重要性,而且在病人的利益和他们的生活质量,寻找新的治疗糖尿病的治疗选项。为主,本研究应集中在治疗糖尿病代谢紊乱的底层停止或减缓其发展。而且糖尿病症状和并发症的治疗需要解决改善糖尿病患者的生活质量和预后。 Yet only limited knowledge exists about the pathogenesis, the cardiovascular consequences, and the prevention of this disease [1]。最近的数据表明,在糖尿病心血管并发症与氧化应激(2,3),正如前面所示为高胆固醇血症和动脉硬化(4,5]。这些活性氧和氮的来源物种(罗恩)已确定NADPH氧化酶类,线粒体,黄嘌呤氧化酶以及非耦合内皮一氧化氮合酶(以挪士)6- - - - - -8]。目前的审查将解决问题是否有机硝酸盐可以用于治疗糖尿病患者,如果有差异有机硝酸盐在目前临床使用。
1.2。生化和代谢糖尿病的后果
糖尿病和由此产生的心血管并发症之间的关系是复杂的,但显然血管内皮损伤中起着重要作用[9]。慢性接触从等离子体的蛋白质和细胞膜高血糖导致附件的葡萄糖分子蛋白质,这一过程称为非酶的糖基化。后续反应迟钝导致形成先进的糖化终端产品(年龄)10被灭活一氧化氮(NO)和损害endothelium-dependent血管舒张(11]。然而,短期高血糖会导致类似的负面影响血管反应,表明这不是唯一的机制12]。表明高血糖抑制eNOS-dependent没有形成的过氧化物生产,导致受损endothelium-dependent血管舒张(13]。除了晚期糖化终产物的形成和甘油二酯(DAG),同时增加活性氧的生产(特别是超氧化物,O)有助于抑制和解偶联以挪士通过耗竭的黑洞4(总结图1)。此外,在糖尿病患者中,高vasoconstrictive化合物的生产,如endothelin-1和血管紧张素ⅱ,已经被观察到。DAG的增加和血管紧张素ⅱ是一个直接后果的激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)在糖尿病的设置14),这也是密切相关的内皮功能障碍(15,16]。由于DAG是一个强有力的蛋白激酶C的激活(17,18)随后激活的NADPH氧化酶(19),RAAS-induced激活过氧化物来源被临床证明(20.]以及动物实验研究[21]。甚至有一些证据表明,抑制老城能够防止糖尿病的发展或进展II型高血压患者(22]。在激活期间发生的事件的总结了老城的人物2。
白细胞渗透到血管壁也大幅度增加。细胞因子和基质金属蛋白酶浓度的增加导致减少胶原蛋白的合成和降解增加减少动脉粥样硬化斑块的稳定性纤维盖板,最后导致斑块破裂、血栓形成、心肌梗死。此外,thrombocytes糖尿病个体规模更大,表达更多糖蛋白受体表面上,并显示更明显聚合,以应对不同的刺激(审查[23])。糖尿病患者有2 - 4倍的风险增加梗死和机械基础macrovascular并发症是动脉粥样硬化的进展。内皮功能障碍是糖尿病的早期阶段的标志类型1和2 (24]。氧化蛋白质修饰如3-nitrotyrosine形成(25),氧化破坏zinc-sulphur-cluster解偶联以挪士(26)以及增加水平的有毒的醛(27)是常见的糖尿病和特性可能导致观察到的障碍。各种不同的抗氧化剂已经被证明是有益的影响糖尿病并发症(27- - - - - -30.]。
2。有机硝酸盐
2.1。临床使用的有机硝酸盐
硝化甘油(三硝酸甘油酯)和长效硝酸盐(isosorbide-5-mononitrate (ISMN),硝酸异山梨酯(ISDN)和pentaerithrityl四硝酸酯(PETN)已用于心血管医学> 100年。尽管潜在的机制,缓解心肌缺血与硝酸盐多个和没有完全理解32),硝酸盐被广泛用于各种心绞痛的症状,也用于充血性心力衰竭和患者的左心室功能障碍(33,34]。nitrovasodilators是一组药物,导致没有或相关物种的形成在血管平滑肌细胞(35]。后发现endothelium-derived没有(36),没有被硝酸盐的主动原则是科学界很有吸引力的,它导致了猜测他们可能取代受损内皮不生产(37),如冠心病患者。硝酸盐也antiaggregatory效果,最近的证据证实这些药物降低血小板聚集和血栓形成38),虽然对硝酸甘油,激活thrombocytes被描述的39,40]。这可能发挥重要作用在急性不稳定心肌缺血的治疗,包括不稳定性心绞痛和心肌梗死。硝酸盐是已知的血流动力学影响了很长一段时间。他们主要是调制通过减少心肌工作,结果小心脏收缩压和舒张压较低的操作压力。这些变化是次要的再分配循环血容量从心脏组织静脉电容系统,减少静脉回到心脏。硝酸盐对后负荷的影响以及对动脉也有助于降低心肌耗氧量。相当多的证据支持多种机制,硝酸盐导致冠状动脉的血流量增加,包括狭窄扩张、心外膜冠状动脉扩张,改善内皮功能障碍,增强担保规模和流,和预防或逆转的冠状动脉血管收缩(33]。
2.2。Bioactivation有机硝酸盐
有一个共识,即有机nitrate-induced平滑肌松弛的原理机制实现了通过信号通路,包括可溶性guanylyl酸环化酶激活,增加环磷鸟苷水平和激活循环GMP-dependent蛋白质激酶,和/或循环nucleotide-gated离子通道是广泛审查(32]。最近,有机nitrate-derived没有受到两个独立的研究假设使用state-of-the-art-methods检测nitrate-derived没有nitroglycerin-derived之间形成了一个巨大的差异和NO-induced血管舒张35,41]。然而,这问题的相关性nitroglycerin-derived没有形成临床相关的浓度范围而没有发现ISMN和ISDN在孤立的主动脉血管舒张戒指。硝化甘油,提出了几种bioactivating系统在过去的几十年里包括黄嘌呤氧化还原酶,glutathione-S-transferases和细胞色素P450酶(审查[32,34])。应该注意的是,这些报道nitroglycerin-derived没有形成基于高suprapharmacological浓度(> 10μ硝酸的M)。据报道一硝酸盐和二硝酸盐主要由细胞色素P450酶bioactivated。2002年,线粒体醛脱氢酶(ALDH-2)被确认为一个有机硝酸bioactivating酶(42]。这种所谓的硝酸还原酶活性使脱硝硝化甘油1,2-glycerol二硝酸盐代谢物和亚硝酸盐。这个反应依赖减少了硫醇在酶的活性部位和降低二硫酚作为电子源的存在。在硝化甘油生物转化,而且在活性氧和氮物种的存在,活动网站ALDH-2硫醇的氧化,和酶失去活性43]。有趣的是,ALDH-2 bioactivates硝化甘油,以季戊四醇四硝酸酯及其三硝酸酯代谢物蝶呤但不是ISMN和ISDN (44),这可能解释这些硝酸盐的不同效力。
2.3。临床耐受性、内皮功能障碍和有机硝酸盐之间的区别
宽容和交叉抗性endothelium-dependent血管舒张药(内皮功能障碍)的一个主要限制慢性硝酸盐治疗。临床宽容和交叉抗性可能涉及counterregulatory机制(pseudotolerance)包括儿茶酚胺的释放和激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)使这些现象更加复杂32]。的第一个证据的介入renin-angiotensin-aldosterone-system(老城)硝酸GTN-induced宽容来自观察,长期抑制血管紧张素转换酶提高硝酸公差在狗45,46]。更多的研究表明1受体封锁和ACE抑制对宽容的发展产生积极影响,并推测,这种保护作用是通过抑制介导的NADPH oxidase-dependent ROS生成(45,47- - - - - -53]。相比之下,有一个有限的研究报道缺乏血管紧张素转换酶抑制剂和效果1受体阻滞剂在硝酸宽容54- - - - - -56和nitrate-induced氧化应激57]。下游老城系统是蛋白激酶C (PKC),也是确定为一个重要组成部分的开发和维护中硝酸GTN-induced公差(58- - - - - -60]。此外,它是证明GTN-induced激活PKC介导预处理后期,这种保护作用可能是基于初始ROS形成和轻微的氧化损伤(61年]。的贡献NAD (P) H氧化酶类ROS生产和氧化损伤在回应GTN疗法建立了许多独立研究[62年- - - - - -64年]。然而,NADPH氧化酶的ROS的设置形成宽容,DPI以来被质疑,一个未指明的抑制剂的flavin-dependent氧化还原酶,不能防止受损应对GTN宽容的船只体外(65年]。总之,大多数以前的工作支持的贡献老城,PKC, NADPH氧化酶硝酸宽容的发展(在图提供的事件序列2虽然一些研究忽视这个途径的重要性。
宽容和/或内皮功能障碍已观察到在应对慢性治疗与硝化甘油(66年,67年],ISMN [68年],ISDN (69年)(在1990年之前的研究综述70年)而不宽容现象或氧化应激等标记观察长期管理以季戊四醇四硝酸酯(67年,71年]。这些报告表明,宽容发展是统一的有机硝酸盐如果应用于临床有效剂量的时间更长。一个显著的例外似乎以季戊四醇四硝酸酯(72年]。其中的一些特殊药物动力学的相关影响以季戊四醇四硝酸酯(73年,74年),但在长期的管理,以季戊四醇四硝酸酯诱导抗氧化途径在基因组水平和心血管的基因(例如,Apex1和NFAT5) (75年]。在这些诱导抗氧化基因是血红素oxygenase-1 (HO-1)和铁蛋白(76年),都具有高度保护特性。有很好的实验证据,至少部分长期以季戊四醇四硝酸酯治疗的有益的概要文件是基于激活的血红素oxygenase-1 /铁蛋白系统77年在血红素)和初步数据oxygenase-1基因敲除小鼠支持这些先前的结果。根据最近的未发表的数据从我们的实验室,以季戊四醇四硝酸酯纯化ALDH-2甚至行为方式,防止硝酸还原酶的失活。ALDH-2以来,除了bioactivating有机硝酸盐,最近被确定为一个重要的保护酶,防止实验性心肌梗死(缺血性损伤78年),保护酶活性的有机硝酸盐可能ALDH-2的重视缺血性心脏病患者的长期治疗。硝化甘油不仅ALDH-2灭活,还会使酶在蛋白质水平(79年]。更多的差异有机硝酸盐在临床使用(最近被详细讨论80年]。总结了硝化甘油和季戊四醇四硝酸酯之间的差异3。
2.4。硝酸宽容和“氧化应激的概念”
“氧化应激的概念”的设置硝酸宽容建立了Munzel和他的同事们(82年在过去几年[]和精制66年,83年]。本质上,增加超氧化物形成的概念由硝酸反应治疗中没有生物利用度下降,导致形成过氧亚硝基,NOS解偶联,和不损害/环磷鸟苷信号(66年]。此外,氧化抑制环前列腺素合成酶(84年)以及线粒体ALDH活动(85年)可能存在其他关键事件发展的硝酸宽容。此前,血管NADH氧化酶被认为是最重要的来源的活性氧(ROS)在硝酸宽容的设置(32]。今天这个概念已经扩展到诱导线粒体氧化应激通过硝酸甘油治疗(83年,86年)和线粒体ROS之间的串扰与胞质膜NADPH氧化酶类(87年]。诱导的氧化应激也被描述在实验性高血压(ISMN88年],最近提出了间接证据证明抗氧化剂维生素C逆转ISMN-induced内皮功能障碍在健康志愿者(68年]。然而,直到现在,没有直接证明诱导氧化应激的ISMN从临床试验89年]。ISDN, NADPH氧化酶是实验中演示的激活增加心肌梗死以及硝酸的不利影响内皮祖细胞的功能(90年]虽然以前的工作基梅尔等人并没有发现诱导氧化应激在健康志愿者(ISDN或以季戊四醇四硝酸酯治疗91年]。间接证据的作用氧化应激在ISDN疗法来自高度有益的联合治疗(肼苯哒嗪92年肼苯哒嗪是一种强大的抗氧化剂(以来)93年和已经证明,以防止nitroglycerin-induced宽容62年]。有关这些观察硝酸疗法副作用,中村等人提出的证据表明,硝酸长期治疗回顾性分析使用数据库的基础上再增加心血管死亡率从两个大规模postinfarction研究[94年]。应该注意的是,这种分析不区分不同硝酸盐虽然有越来越多的证据表明,有机硝酸盐不应被视为一个同质类化合物。此外,重要的是要记住,以季戊四醇四硝酸酯的不利影响并没有分享其他硝酸盐以来缺乏宽容67年,71年,74年),诱导氧化应激(71年,90年保护基因的差别),对这些基因(75年,77年]。最近的数据表明,硝化甘油和季戊四醇四硝酸酯,尽管都视为没有捐赠者,关于基因调控起到完全相反的作用:以季戊四醇四硝酸酯在体内诱导心血管治疗基因(如Apex1和NFAT5)而硝化甘油体内政府诱导cardiotoxic基因(如Egr1,安全系数、junD MITF) (75年]。以季戊四醇四硝酸酯的另一个非常重要的属性可能是诱导的细胞外超氧化物歧化酶(ecSOD) [95年),谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) [96年),两个高度保护抗氧化蛋白。这些实验和临床数据的有利影响PETN最近被支持的双盲、安慰剂对照五Warnholtz和他的同事们进行的研究的主要发现,长期以季戊四醇四硝酸酯治疗不诱导内皮功能障碍或硝酸宽容,但即使是改善GTN效力(97年]。相对平均流量和平均流速的变化对缺血增加以季戊四醇四硝酸酯组与控制。
3所示。使用有机硝酸盐治疗糖尿病患者
3.1。耐硝酸和糖尿病
内皮功能障碍存在于hypercholesterolemic、2型糖尿病、吸烟、和缺血性心脏病患者反映了减少一氧化氮的生物利用度,可以评估不同的方法(98年]。慢性心力衰竭患者没有表现出显著的影响对NOS抑制剂NG-methyl-L-arginine表明没有不为基底在这些个体血管张力。对硝酸甘油的反应和血清素受损,表明有平滑肌功能障碍和慢性心脏衰竭患者的内皮功能障碍(99年]。硝酸公差可以被看作是一个极端的例子硝酸电阻(One hundred.),被认为至少部分是二次氧化应激增加出现在上述疾病。因此,临床硝酸宽容和nitrate-induced激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)以及增加氧化剂压力(见部分2。3)可能被视为一个扩展的主要病理生理现象,一氧化氮阻力(见图2)[One hundred.]。因为糖尿病也有严重的激活的老城(见部分1。2),糖尿病和硝酸盐治疗可能是添加剂的影响,进一步损害血管内皮功能以及硝酸效力。因此,硝酸盐的效力可能削弱了一个潜在的主要不耐硝酸给出一个“主”宽容(101年硝酸)而从力学上看类似的“二级”宽容(pseudotolerance)发展长期治疗(102年]。这两种硝酸宽容州甚至可以发生在同一病人。然而,到目前为止,尚没有完全澄清pseudotolerance是否(硝酸中等公差)导致内皮功能障碍在回应一个受损没有响应(无阻力)。然而,证据支持这一概念来自两个观察冠心病二级预防的多变量分析研究显示,长期死亡率增加nitrate-treated缺血性心脏病患者康复后急性心脏事件(94年]。同时,进行随机对照试验,表明连续硝化甘油治疗导致缺血性心脏病患者的内皮功能障碍(103年和健康的志愿者104年]。在一系列的实验中,受损的血管舒张药对硝酸甘油的反应被证明在糖尿病患者相比,年龄和性别匹配的控制(105年,106年]。
这些受损的反应有些出乎意料,因为nitrate-induced血管舒张时已被证明是增加内皮受损和糖尿病与内皮功能受损(9]。一个可能的解释可能是有机硝酸盐需要的生物转化细胞内巯基团体为了产生血管活性的中间体(107年]。这些含巯基的氧化损耗捐助者将导致受损的响应性有机硝酸盐。糖尿病抗氧化活性降低(108年]。氧化应激和自由基活动的增加,发生在糖尿病可能改变细胞内的氧化还原平衡硫醇导致主要氧化或消耗这些重要的含巯基的捐助者。还succination硫醇可能有助于减少巯基浓度(109年]。硫醇的损耗也设想与体外实验实验性糖尿病大鼠有显著降低血清抗氧化能力(这很大程度上取决于血清硫醇组)(未发表的观察,Oelze和Daiber)。这是一个可能的解释为硝酸反应观察到糖尿病受损(102年,105年]。根据最近的发展在硝酸领域,线粒体硝酸还原酶ALDH-2也能发挥作用。这种酶需要二硫酚(如dihydrolipoic酸)为了bioactivate硝化甘油或季戊四醇四硝酸酯43池)和损耗的降低硫醇可能导致损害的酶活性。虽然以季戊四醇四硝酸酯还需要二硫酚bioactivation,这有机硝酸缓慢的药物动力学防止bioactivating的超载能力的生物74年,110年]。这个假说是按照最近的观察,ALDH-2活动减少糖尿病动物的睾丸(111年)尽管这需要进一步的动物实验或临床观察验证在维管组织。亦然,失活的ALDH-2硝化甘油在实验证明增加梗死区心肌梗死(78年)和ALDH-2激活PKC有关ε(112年]。最近,马等人已经证明ALDH-2淘汰赛加重,和ALDH-2超表达改善,缺血性损伤反应实验MI (113年]。有趣的是,这些作者透露ALDH-2之间的相关性和活化激酶(AMPK),这是一个重要的代谢酶参与疾病如糖尿病的管理(114年- - - - - -116年]。除了AMPK活性的损失GTN-induced ALDH-2失活,糖尿病并发症可能会进一步加剧了分解的有毒aldehydes-it受损可能推测抑制ALDH-2, AMPK可能导致增加糖尿病患者的死亡率。总之,充血性心力衰竭患者,二型糖尿病和急性心肌梗死耐有机硝酸盐的作用。此外,有充分的证据表明,很大比例的正常人有有机硝酸受损血管舒张药效力(117年]。
3.2。有效的抗氧化剂在糖尿病和Nitrate-Associated血管并发症
硝酸之前所设置的宽容和糖尿病有增加活性氧的形成和/或减少分解的物种导致氧化应激(2,3,66年,82年]。因此,有大量的研究证明cotreatment抗氧化剂改善硝酸,diabetes-induced血管氧化应激和功能障碍。例子包括使用直接抗氧化剂如肼苯哒嗪(62年,93年],维生素C [40),超氧化物歧化酶(82年[],防治作用118年],ebselen [84年),与间接抗氧化特性的生化和药物如他汀类药物(119年),在1受体拮抗剂(59),血管紧张素转换酶抑制剂(52),β拦截器卡维地洛(120年)(更多的化合物进行了综述32])。抗氧化剂硝酸硫辛酸可以改善公差可能部分由于硫辛酸是减少硝酸盐bioactivating酶的辅因子ALDH-2 [43,74年,121年]。它不应该还指出,本身就是一个高度有效的超氧化物清除剂,虽然生成的过氧硝酸盐的形成可能会限制这个抗氧化性质的重要性。因此,有机硝酸盐与高流动率不可能提供内在的抗氧化效果。氧化应激的重要作用的开发和进展硝酸容忍进一步支持在分子水平上观察到血管功能障碍的反应硝化甘油被基因删除p47改进phox的一个基本单元,超氧化物生成NADPH氧化酶(Nox2) [87年]。相比之下,基因缺失的重要线粒体蛋白质抗氧化锰超氧化物歧化酶(MnSOD)引起的额外加重nitrate-induced血管功能障碍(83年]。有趣的是,糖尿病展示了一个非常类似的响应性抗氧化治疗表明类似的机制,在硝酸宽容占血管并发症的糖尿病患者和动物耐硝酸(见上述诱因和内皮功能障碍)。改善血管功能障碍和氧化应激在糖尿病直接显示抗氧化剂如维生素C (122年,123年),硫辛酸(28,124年],ebselen [25[],防治作用125年),谷胱甘肽(126年),与间接抗氧化特性的生化和药物如他汀类药物(127年),在1受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(8,21,128年]。应该注意的是,在高剂量维生素C是注入而口服没有改善内皮功能障碍在糖尿病患者129年]甚至糖尿病女性死亡率增加130年]。进一步证据的重要作用氧化应激在糖尿病并发症提供了分子水平的证明氧化修改导致糖尿病性视网膜病变是预防MnSOD超表达的转基因小鼠模型(131年]。同样的心肌细胞功能和氧化应激是实益受到过度的过氧化氢酶1和2型糖尿病的实验模型(29日]。基于这些数据,硝酸盐宽容和糖尿病之间有惊人的相似之处,收敛的氧化应激以及血管功能障碍,这或许可以解释硝酸电阻设置的糖尿病。根据这些考虑,Picano和同事的临床研究表明,糖尿病和硝酸盐治疗唤起协同氧化DNA损伤(132年]表明糖尿病的病理生理机制是相似的设置和硝酸宽容。比较观察了在硝化甘油治疗动脉粥样硬化兔协同增加了蛋白质酪氨酸硝化(过氧亚硝基形成一个标记)在hyperlipidemic动物(133年]。
3.3。糖尿病Pentaerithrityl四硝酸酯的另一个战场吗?
正如上面所讨论的,在糖尿病患者中使用有机硝酸盐与特定风险:除了降低功效的药物由于耐硝酸这些个体,可能有协同损伤血管系统自硝酸盐治疗和糖尿病都是与氧化有关的并发症。自以季戊四醇四硝酸酯是缺乏宽容67年),氧化应激(71年)甚至在实验性动脉粥样硬化血管正常化函数(134年硝酸),这可能会显示设置的有利影响糖尿病。考虑到保护作用的机制以季戊四醇四硝酸酯主要基于感应HO-1 [77年),铁蛋白(135年],ecSOD [95年),和其他保护性基因/蛋白质(75年在讨论(总结在图1硝酸),以季戊四醇四硝酸酯事实上可能是一个合适的治疗糖尿病患者的缺血。由氯高铁血红素也能抑制血红素oxygenase-1感应nitroglycerin-induced公差(77年]。值得注意的是感应的观察血红素加氧酶导致的表达ecSOD [31日),以及药理基因超表达的血红素加氧酶保护糖尿病心血管并发症(31日,136年(总结图1),而遗传缺陷HO-1加剧糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤(137年]。因此,可以推测PETN-induced血红素oxygenase-1和ecSOD感应能够改善血管功能,氧化还原状态,甚至在糖尿病患者预后。一个正在进行的研究显示在我们的实验室,以季戊四醇四硝酸酯与ISMN相比,能够改善实验性糖尿病血管并发症。以季戊四醇四硝酸酯纠正由大约50%硝酸和改善内皮功能障碍阻力几乎完全而ISMN只有轻微影响血管功能障碍。血管和心脏的线粒体活性氧的形成以及心脏NADPH氧化酶和血清黄嘌呤氧化酶活动被以季戊四醇四硝酸酯显著提高而ISMN甚至NADPH氧化酶活动增加。也有证据表明,以季戊四醇四硝酸酯改善以挪士功能和规范化内皮功能障碍在实验性糖尿病通过恢复四氢生物蝶呤水平,可能通过防止氧化损耗的黑洞4和upregulation GTP-cyclohydrolase黑洞4合成的酶。这些有益的影响以季戊四醇四硝酸酯以挪士函数,NADPH氧化酶的活动,和氧化应激最近被证实为血管紧张素ⅱ注入大鼠实验性高血压(138年]。我们最好的知识,这是第一次报告的改善有机硝酸angiotensin-II-induced高血压。
4所示。结论与临床意义
的内皮细胞在调节中起着关键作用的反应性血管平滑肌通过一些血管活性的物质的形成。有很好的证据表明血管内皮和平滑肌功能障碍在糖尿病硝酸共享导致现象的宽容。氧化应激中发挥着重要作用的设置和血管并发症可能解释硝酸盐在糖尿病血管阻力的存在,一个主要的缺点在糖尿病患者中使用硝酸盐。因为硝酸公差以及糖尿病危害血管功能障碍很好地应对抗氧化治疗,这可能是提高安全性和有效性的关键有机硝酸在糖尿病患者。一个策略可能是一种抗氧化剂的联合治疗(例如,或肼苯哒嗪硫辛酸)的硝酸的宽容就得以证实。ISDN和硝酸肼苯哒嗪改善的功效显著黑色心力衰竭患者。另一个前景看好的尝试将会使用硝酸pentaerithrityl四硝酸酯是缺乏宽容和氧化应激诱导的抗氧化途径(例如,HO-1和ecSOD)。还有待建立这些高度是否有前途的观察,主要是基于动物实验数据,可能翻译的临床情况。第一个证据以季戊四醇四硝酸酯治疗的有利影响糖尿病患者来自成本比较分析对比以季戊四醇四硝酸酯和ISDN规定糖尿病患者在初级护理实践在德国139年]。以季戊四醇四硝酸酯治疗往往产生一种节约成本相比,ISDN疗法在糖尿病患者comedication成本考虑在内后,调整年龄和合并症。未来的努力也可能指向新有机硝酸盐的发展缺乏宽容和氧化应激。一个有前途的策略是混合分子的合成硝酸函数引入建立心血管药物等1受体阻滞剂或glitazones(这两类药物被证实为防止硝酸公差)的发展。这些化合物不仅具有内在的抗氧化效果,但也提供协同抗高血压、抗高血糖药,antiatherosclerotic效果。
术语表
硝酸临床耐受性:给定有机硝酸在受损的血管扩张性的潜力应对长期使用的药物(可能由“pseudotolerance”,“没有阻力,”“内皮功能障碍”和硝酸盐bioactivation受损)。
硝酸急速免疫法:快速体外或体内宽容由于大剂量急性治疗有机硝酸(最有可能包括硝酸盐bioactivation受损)。
主要公差:阻力血管的内源性或外源性血管舒张药中遇到某些病理生理状态如糖尿病或冠状动脉疾病。这主要公差可能会指向有机硝酸盐称为“耐硝酸”或其他没有捐助者以及内生形成称为“不抵抗。”
二次宽容:阻力血管的外源性血管舒张药遇到经过长时间(临床耐受性)或高剂量(急速免疫法)使用这些药物。这二次宽容可能会指向有机硝酸盐通常称为“硝酸容忍”或其他血管舒张药称为“脱敏”。
Pseudotolerance:常损失潜在的药物由于体液counterregulation(例如,老城的激活)。Pseudotolerance密切相关的“反弹现象”在撤军的药物。
没有阻力不足:常外源性或内源性一氧化氮的脉管系统中遇到某些病理生理状态如糖尿病、冠状动脉疾病或发展的“二次宽容。”
硝酸的阻力:特殊形式的“主要的宽容。“常不足的脉管系统外生有机硝酸盐治疗中遇到某些病理生理状态如糖尿病、冠状动脉疾病或发展”二次宽容。”
内皮功能障碍:常不足的脉管系统外生或内生endothelium-dependent血管舒张药中遇到某些病理生理状态如糖尿病或冠状动脉疾病或长期使用有机硝酸盐(例如,“交叉抗性”乙酰胆碱)。
利益冲突
a . Daiber收到Actavis血管研究资助和演讲费德国GmbH是一家。
缩写
| 王牌: | 血管紧张素转换酶 |
| ALDH-2: | 线粒体醛脱氢酶 |
| ecSOD: | 细胞外超氧化物歧化酶(铜、zinc-containing) |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| HO-1: | 血红素oxygenase-1 |
| ISMN: | Isosorbide-5-mononitrate |
| ISDN: | 硝酸异山梨酯 |
| MnSOD: | 锰超氧化物歧化酶(线粒体同种型) |
| 没有: | 一氧化氮(一氧化氮) |
| 以季戊四醇四硝酸酯: | Pentaerithrityl四硝酸酯 |
| 老城: | 肾素血管紧张素醛固酮系统 |
| ROS: | 活性氧物种。 |
确认
的研究经费支持约翰内斯古腾堡大学医学中心(MAIFOR和Forschungsfonds)。此外,作者要感谢Actavis德国GmbH连续有机硝酸盐研究的财政支持。作者也感谢Thilo Weckmuller和玛戈特该处,图形艺术家,准备计划。