文摘
目的。控制糖尿病慢性并发症占不足,增加死亡率。其治疗管理的目标是在正常的糖化血红蛋白、膳食和餐后血糖水平。本文探讨了糖尿病管理关注最新的胰岛素类似物,替代胰岛素输送系统和人工胰腺。结果。强化与多个每天注射胰岛素治疗(MDI)允许更好地模仿胰岛素分泌的生理节奏。Longer-acting,基础胰岛素类似物提供相应的改善安全、功效和可变性的血糖控制,其次是低低血糖的风险。持续皮下胰岛素输注(推测CSII)提供长期血糖控制特别是在1型糖尿病患者,同时减少那些事件和血糖的变化。连续皮下葡萄糖监测餐后血糖的短途旅行(CGM)系统提供信息和夜间不足和/或高血糖。这些信息提高治疗方案,为自我监控提供了一个有用的工具,允许更安全的治疗目标的成就。在缺乏cure-like胰腺或胰岛移植、人工“闭环”系统模仿胰腺活动也出现了。结论。个性化为胰岛素起始治疗方案和管理模式在实现目标血糖水平至关重要。进步在这些领域有望促进,提高糖尿病患者的生活质量。
1。介绍
糖尿病的心血管发病率和死亡率增加的主要原因在西方国家,构成一个大的负担方面的卫生保健系统的直接和间接成本。
因此,有效的血糖控制(实现正常的糖化血红蛋白,膳食和餐后血糖水平)是至关重要的预防疾病的威胁生命的并发症。
然而,大多数患者不能长期维持,适当控制通过生活方式修改甚至联合口服药物(1,2](双胍类、磺酰脲类药物meglitinides、glitazones、肠促胰岛素模拟,或DPP-4抑制剂)。事实上,多种药物疗法正在重新考虑,与最近的研究质疑其长期疗效副作用或疾病并发症(3]。
因此,激进的糖尿病治疗的需求越来越大,这导致了胰岛素治疗的改善及其实现技术。的发展持续皮下胰岛素输注(推测CSII)泵和短效胰岛素类似物表现出有益的药代动力学性质代表重要治疗糖尿病和进步将审查。
2。胰岛素治疗
大量的研究证实,足够的血糖控制可以减少患糖尿病危害导致并发症的风险增加死亡率和发病率。英国前瞻性糖尿病研究(表明)4]表明,降低糖化血红蛋白1%与37和14%减少微血管和macrovascular并发症的风险,分别。心血管风险和血糖控制不足之间的联系一直在大量试验还证实[5,6),逐渐导致严格的指导方针,给底层增加死亡率和发病率。
目前,ADA和IDF推荐目标糖化血红蛋白水平的<分别7.0和≤6.5%,贴合ESC-EASD指南建议,糖化血红蛋白目标水平应≤6.5%以减少心血管疾病的风险7- - - - - -10]。
虽然严格,但官方指南在糖尿病社区不满足。回顾性分析英国的全科研究数据库11)出版于2002年,有76%的病人被发现有平均糖化血红蛋白水平≥7.0%,在耐多药治疗包括组合两个或两个以上的口服抗糖尿病的药物(外形尺寸)。另一方面,生活方式干预研究的证据说明鼓励减肥通过改变饮食和身体活动表明,增加患糖尿病的风险和疾病的进展可能会减少(12,13]。然而,众所周知,没有长期病人compliance-thus治疗efficacy-may会。不可避免的是,强化胰岛素治疗是为达到糖化血红蛋白被认为是目标,表明支持,显示> 60%的2型糖尿病患者需要胰岛素的5年内诊断(4,14]。
治疗算法表明,在疾病的早期阶段(当胰腺维护其分泌能力)应旨在减少胰岛素抵抗,然后紧接着基础胰岛素。最后一步是治疗基底的结合与餐前的胰岛素来控制餐后血糖波动(14]。
最近,有一种倾向对胰岛素的早期启动政府但不幸的是,这种策略是限制害怕低血糖,体重增加,和注射15]。理想情况下,胰岛素治疗恢复血糖控制不干扰患者的生活质量。这是通过胰岛素方案恢复生理胰岛素分泌,从而控制基线和餐后血糖调节。因此,组合方案快速的长效基础胰岛素类似物是越来越受欢迎16]。在任何情况下,应该考虑的是,病人需要管理控制不好空腹血糖(FBG)水平在餐后glycaemias之前。
胰岛素制剂的特点是行动的开始,峰值效应,和持续时间的行动。当前分类包括快速、短,中间,和长效产品。胰岛素的来源决定了其药代动力学特点。
新的胰岛素类似物有几个改进由于他们修改行动概要文件(17]。短效制剂的主要优点包括更快的行动和更短的持续时间。长效类似物结构变化,推迟行动的发作,允许缓慢而连续吸收进入体循环,延长时间,因此生产time-concentration概要,模仿正常胰岛素基础水平和导致的生理基础与减少夜间低血糖(血糖控制18]。
尽管临床优势,一些类似物的潜在的促有丝分裂的影响仍有待澄清,是一个基本的安全问题。胰岛素和igf - 1受体显示> 50%的氨基酸序列同源性,甚至在酪氨酸激酶域> 84%,而受体配体结合。另一方面,胰岛素分子修饰在B10 B26-B30地区改变对igf - 1受体亲和力。这使得促有丝分裂的潜在的问题,这可能是造成一个增强亲和力对igf - 1受体或者因为胰岛素受体的占用时间的模拟。到目前为止,还没有可靠的数据在这发表(19]。
表1总结了主要特征的快速和长效胰岛素类似物下面描述。
3所示。快速胰岛素类似物
3.1。胰岛素Lispro
胰岛素lispro [20.,21(图)(优泌林)1)是第一个转基因快速胰岛素类似物,在1996年批准临床使用。它的结构不同于人类胰岛素在B-chain脯氨酸在28位赖氨酸在29是相反的位置,导致分子的能力降低self-association在溶液中(因此更快的吸收,峰值较高的血清水平和较短的操作时间相比常规胰岛素)。除了血糖管理、lispro改善餐后瘦素和grehlin监管的1型糖尿病患者,可用于妊娠期糖尿病的病例。
(一)
(b)
(c)
3.2。胰岛素作为项目
胰岛素作为项目(20.,22(图)(NovoRapid)1在位置28)结构不同于人类胰岛素与天冬氨酸,脯氨酸是替换允许它被吸收人类胰岛素的两倍。它会导致更好的血糖控制进餐前直接管理。作为项目管理1型糖尿病妇女在怀孕期间一直与降低夜间低血糖的风险。
3.3。胰岛素Glulisine
胰岛素glulisine [20.,23,24(图)(Apidra)1)是最近快速模拟,在2004年推出。从人类胰岛素结构不同的两个点:天冬酰胺在位置3由赖氨酸、赖氨酸取代位置由谷氨酸29。这些变化降低五个一形成和提高吸收皮下仓库。胰岛素lispro和glulisine有相同的1型糖尿病患者血糖控制的影响但在评估潜在的肥胖,2型糖尿病,胰岛素浓度的增加和glulisine活动快开始。此外,药代动力学和药效学glulisine并不表现出负相关与BMI和皮下脂肪厚度lispro(的情况)。
4所示。长效基础胰岛素类似物
4.1。胰岛素
胰岛素(25,26(应用(图2)是第一个长效胰岛素类似物在两个链氨基酸的修改。链,在位置21取代甘氨酸和天冬酰胺B-chain拉长在添加糖基的两个精氨酸残基。甘精是一个分子,改变了对中性的等电点,轴承降低溶解度在生理博士这导致降水在皮下组织注入后,稳定的胰岛素五个一,延迟他们的离解,稳定吸收进入循环。因此,胰岛素熊一个稳定的血清浓度没有明显的峰值和行动明显拉长时间,涵盖病人24小时。开始行动是大约2小时后注射。一组或ultralente相比,甘精提供减少低血糖,减少波动,降低夜间低血糖的风险。
(一)
(b)
4.2。地特胰岛素发生
地特胰岛素发生(25,27(图)(Levemir)2)的特点是肉豆蔻酸的酰化赖氨酸残留在位置29 B-chain和删除最后一个苏氨酸B-chain 30(位置)。旷日持久的行动是通过延迟引起的吸收增加self-association和可逆的白蛋白结合注射部位以及因为白蛋白结合导致缓冲的胰岛素浓度。这个结果在一个平面,延长药效的概要文件,它提供了一种代谢效应大约17个小时。正烷烃和甘精相比,它提供了更好的控制体重增加,导致类似的整体低血糖的风险。
5。临床疗效和安全性的快速和长效胰岛素类似物
Treat-to-Target研究[28地特胰岛素),是一组相比。睡前都给从10 U,与积极的剂量滴定实现< 100 mg / dL空腹血糖水平。两个胰岛素导致空腹血糖和糖化血红蛋白水平显著下降,组没有区别。虽然实现了光纤光栅目标在许多患者,60%的人在两组糖化血红蛋白(< 7%)实现了他们的目标在24周的试用期。然而,使用甘精与更少的低血糖,包括夜间在内的一组。取得了类似的结果地特胰岛素发生时作为基底添加2型糖尿病患者的胰岛素不足与外形尺寸控制。
洞察力研究[29日](实施新战略与胰岛素治疗高血糖症),2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平(7.5 - -11.0%)与0 - 2全尺寸稳定治疗,不包括thiazolidinediones,被随机分配一个外形尺寸优化方案(没有胰岛素)或起始睡前甘精(没有增加口服治疗)。的降低糖化血红蛋白和甘精胰岛素和台塑高相比,外形尺寸疗法(和、职责),低血糖发生率没有区别。洞察力的研究证明,早期胰岛素启动改善血糖控制和更有效而单独优化饮食/口服治疗。
三联疗法试验(30.)2型糖尿病患者相比不够控制双重口服治疗(metformin-sulfonylurea)。病人被随机地特胰岛素另外接受罗格列酮或;增加的剂量的优化控制。虽然类似的改进在糖化血红蛋白和甘精胰岛素观察(−1.7%)和罗格列酮(−1.5%),接受罗格列酮治疗的患者发生低血糖,周边水肿,体重增加。在研究结束时,罗格列酮组撤回更多的病人。本研究表明,单一基础胰岛素管理提供了一个有效,同时替代口服药物进一步升级。
尽管清楚地表明,基底类似物提供满意的血糖控制,其对心血管的影响结果已经在最近的一项荟萃分析比较质疑甘精和/或使用一组(31日]。整体的利率和夜间低血糖在甘精,detemir-treated显著降低患者但没有临床证据可以支持他们的有益影响死亡率、发病率、生活质量。然而,长期和甘精胰岛素研究或使用多次报道的生活质量的提高和治疗满意度。
快速的影响——和糖化血红蛋白水平长效类似物已经彻底研究。在回顾49随机临床研究比较与普通人类胰岛素类似物在1型糖尿病患者中,糖化血红蛋白的平均差−0.1%被分配的第一32]。2型糖尿病患者中,没有快速类似物之间的区别和普通人类胰岛素。类似的八个研究比较长效类似物和一组在2型糖尿病患者中,没有临床意义的两种类型之间的糖化血红蛋白水平的差异。应该考虑虽然基础胰岛素试验通常用来滴定剂量根据需要达到预设糖化血红蛋白目标(31日]。
许多研究也评估预拌人类胰岛素患者的糖化血红蛋白水平与预混胰岛素类似物,包括预拌lispro和丹麦配方(32),但结果是矛盾的。糖化血红蛋白水平的研究显示只有一个小的改进与50/50预拌胰岛素治疗后lispro人类胰岛素相对于预先混合,而其他人则喜欢预混胰岛素类似物。一般来说,患者预混胰岛素类似物表现出改善餐后血糖控制预拌人类胰岛素相比,可能因为第一个(越快33]。
增加低血糖的风险仍然是一个主要缺点的胰岛素治疗,防止医生应用更积极的剂量方案来降低糖化血红蛋白水平。
在DCCT试验(34(糖尿病控制和并发症试验),严重的低血糖症的发病率高出三倍的强化治疗组比常规治疗组()。此外,严重的低血糖的风险增加每月糖化血红蛋白值下降。
一个有趣的后续DCCT已经发表的。糖尿病中心之一的初始试验继续监测糖化血红蛋白水平从1993年到1998年为884 1型糖尿病患者。在1993年和1996年,连续糖化血红蛋白下降,这是显然的数量显著增加严重低血糖事件()。在1996年,当胰岛素lispro推出,676名患者将治疗。令人惊讶的是,糖化血红蛋白水平继续提高(在病人转向lispro),但没有相应增加的严重低血糖症()[35]。更重要的是,糖化血红蛋白水平并没有显示出进一步改善受试者仍在常规胰岛素。这些数据表明,强化治疗与胰岛素类似物可能不是相关的低血糖风险一样老的配方。
数据快速类似物显示严重低血糖事件发生率较低的平均每100人年(21.8;范围从0到247.4)与常规胰岛素(46.1;范围从0到544)。同样,基础胰岛素类似物和甘精胰岛素试验表现出显著降低夜间低血糖的风险()和使用(相对于一组)。严重的低血糖较低的速度与基础胰岛素类似物(36]。
关于体重增加,关键问题的大量研究证明,insulin-deriving改善血糖控制常常伴有不良增加体重(37]。在DCCT和瑞典国家糖尿病试验注册,适度的体重增加与血脂水平负相关和收缩压。体重增加是非常不受欢迎的特别是在2型糖尿病患者,因为超过80%的他们已经超重。
Insulin-mediated体重的增加归因于减少尿葡萄糖排泄(热量保留)和代谢速率减缓,导致改善葡萄糖代谢。胰岛素的合成代谢活动5月脂肪和肌肉组织负责长期的体重增加,甚至超过“血糖控制好相关”的初始阶段体重增加。体重增加的速度往往是最大的在治疗的最初几个月当血糖控制也经受高强度的校正,一个参数,它会干扰病人的调整胰岛素治疗和可能创建一个障碍,他的合规38]。
原因还没有完全理解,一些数据显示,地特胰岛素发生有weight-sparing影响(39]。试验1型和2型糖尿病患者报告体重增加一组相比明显减少。虽然一些研究已经表明,最初和甘精胰岛素治疗的患者获得更少的重量相比,那些接受一组,没有甘精和一组的区别在患者治疗1年。此外,在最近公布的一项研究中,2型糖尿病患者从一组或甘精转向使用结合口服抗糖尿病的药物。14周后切换到使用,意思是体重显著降低患者之前使用一组(−0.7公斤;)和甘精(−0.5公斤;)[40]。
对生活质量的影响是另一个因素时要考虑使用胰岛素治疗。参数可能恶化的生活质量包括病人的担忧针,注射频繁,严重的低血糖,体重增加。另一方面,改善血糖控制本身提高了病人的心理状态,提高日常活动的所有方面(包括性生活),因此激励治疗依从性(41]。
6。持续皮下胰岛素输注(推测CSII)
第一个连续皮下胰岛素输注系统(推测CSII)建于1976年,有一个背包的大小。初步推测CSII迹象关注病人患有严重的低血糖发作或低血糖未觉察到,1型糖尿病患者黎明现象(42]。
推测CSII注入系统的植入到人体表面的胰岛素。目前,它不是植入体内也不是是一个闭环系统。系统(图3)由外部设备包含一个电脑,一个胰岛素储层含300单位的快速胰岛素,和螺旋传动泵设备。胰岛素泵是通过油管连接皮下植入针(通常在腹部)(43]。
详细,基本系统包括一个胰岛素泵,塑料和不锈钢探针针插入,位于皮下组织和塑料管材连接电脑植入针水库。此外,速动机制允许将油管从腹部植入针暂时断开泵中断(44,45]。泵组件包括(我)一次性塑料储层充满了胰岛素,(2)螺杆传动机制“推”胰岛素通过塑料管材在不同的利率,(3)一个小型计算机内存循环设计编程,注射胰岛素(iv)一个电池的电力来源。
推测CSII函数是基于生理内源性胰岛素分泌(46]。正常胰腺分泌不同,基底的全天胰岛素和其他丸量的胰岛素分泌增加膳食需要应对碳水化合物从胃肠道吸收。
理想的胰岛素替代程序应该模仿上面的内生系统[47]。基底的分泌是复制的常数缓慢注入快速的类似物。的速率常数基底输液可以被改变,以满足每个人的24小时的要求。
快速注射类似物通过推测CSII注入餐前或碳水化合物摄入量,控制餐后glycaemias。候选人必须是动机和意识到基础胰岛素药效学,碳水化合物的计算,和胰岛素泵技术。频繁的决策需要,因此患者必须能够评估情况和操作电脑胰岛素泵。病人没有实现治疗目标目标通过强化胰岛素治疗也潜在的候选人(48]。表2总结了目前胰岛素泵治疗的适应症和矛盾。
胰岛素的每日总剂量(TDD)计算根据患者体重或当前胰岛素需求。如果患者改用胰岛素泵治疗从多个注射疗法,TDD是最初降低20%。另外,初始剂量计算基于病人的体重乘以0.53 IU /公斤(TDD = Wt(公斤)0.53 U /公斤)(49]。总计算基础胰岛素是设置在一个小时基础率,这是基于目标血糖水平的波动调整。个人葡萄糖目标设置不同的临床情况(例如,怀孕或广泛的体育活动)或在一天的不同时刻(例如,增加基底率通常需要在黎明时间来抵消反调节激素GH和皮质醇的增加)。丸胰岛素剂量也考虑了carbohydrate-to-insulin比率(CIR) [50]。
6.1。临床研究
几项研究已经显示的优越性推测CSII在MDI的糖化血红蛋白控制。其中,DCCT试验(51),在密集的糖化血红蛋白水平与推测CSII治疗组明显低于与MDI (来%)。要注意到尽管病人被允许推测CSII和MDI之间做出选择,而不是随机分配。因此这些结果被质疑。
然而,传感器等。52)和Weissberg-Benchell et al。53),在他们的荟萃分析包括超过2100名患者,总结整体优势的推测CSII MDI,糖化血红蛋白下降0.4 - -0.5%,相应减少胰岛素的需求。
的生活质量一直在有限数量的评估研究中,使用不同的参数和概念。然而,巴纳德等人。54)断定,推测CSII有利的或中性的影响生活质量,抑郁和焦虑。
几个随机对照试验表明,推测CSII快速胰岛素类似物是更有效率的控制餐后glycaemia比推测CSII和糖化血红蛋白水平与普通人类胰岛素。科尔奎特et al。55)表明,胰岛素类似物与泵的使用导致适度(0.26%),但显著降低糖化血红蛋白和可溶性胰岛素。
MDI相比推测CSII治疗的功效还在调整胰岛素方案评估,结合快速与一组胰岛素基础胰岛素(56,57]。结果表明,推测CSII与更好的血糖控制,尤其是在最初有效控制患者。推测CSII / MDI的相对受益更大的患者高基线糖化血红蛋白水平。然而,获得的结果与推测CSII优于与MDI实现,无论基线糖化血红蛋白的水平。
此次试验(58)是一个随机、控制,在11个欧洲中心进行交叉试验,272名患者接受推测CSII和MDI在两个月的磨合过程,后跟一个6个月的治疗期。血糖控制的质量(糖化血红蛋白水平),血糖值,低血糖的频率和参数的生活质量进行评估。Hoogma等人得出的结论是,推测CSII治疗提供更少的血液葡萄糖变异性和更高的生活质量评分。
皮卡et al。52]在他的荟萃分析评估推测CSII和MDI疗法通过评估12个随机,对照试验和显示,糖化血红蛋白减少0.44(置信区间:0.20—-0.69)使用推测CSII病人。此外,减少高达14%的每日总胰岛素需求被发现使用推测CSII病人。
地特胰岛素的影响基础上推测CSII治疗也被调查。Bolli et al。59]显示类似的血糖控制和两个治疗方案,而柯南道尔et al。60在招募儿童的一项研究显示的优越性推测CSII 16周后糖化血红蛋白水平,显著降低平均使用胰岛素。详细,柯南道尔32传统治疗受试者随机推测CSII或胰岛素和丸剂量的同时。推测CSII组发现降低糖化血红蛋白水平相比,甘精组和基线糖化血红蛋白水平。台塑浓度两组之间没有差别,表明类似的充足率基础胰岛素替代。然而,SMBG执行在午餐、晚餐和睡觉了推测CSII组显著降低血糖水平,表明缺乏遵守丸剂量有助于提高血糖和糖化血红蛋白水平在MDI组。另外,餐前的和睡前血糖值较低;而prebreakfast价值观相似,表明更好地与推测CSII覆盖。赫希et al。61年)在随机交叉研究成人比较推测CSII和MDI与胰岛素报道果糖胺水平较低和更少的日常血糖与推测CSII远足,由连续葡萄糖监测评估。
大多数研究指出这样一个事实,推测CSII优势取决于病人筛查和pre-CSII血糖概要文件。回顾性分析的数据来自17个糖尿病门诊在瑞典,Fahlen et al。62年]表明,从没有长效MDI类似物转向推测CSII改善代谢控制,与推测CSII更明显的作用,特别是在更高的糖化血红蛋白水平与BMI患者基线。
,临床研究表明,成人患者中,1型糖尿病,青睐的推测CSII治疗相比,MDI疗法和少导致了更好的血糖控制那些事件和胰岛素的需求(63年]。
6.2。推测CSII儿科患者
有大量的证据表明,儿童和青少年都喜欢通过推测CSII同等或以上MDI (64年)(表3)。群组研究提供重要的证据在儿科病人受益MDI转换为推测CSII。
例如,Weinzimer et al。65年]发现糖化血红蛋白水平持续下降4年后转换推测CSII儿童(平均年龄4.5岁;)。Sulli和Shashaj66年]讨论了长期的好处推测CSII观察在年龄较大的儿童,平均年龄12岁(治疗开始后),随访4年。最近,Jakisch et al。67年]报道一项前瞻性研究的儿科病人开始推测CSII或MDI在德国(配对)。高级糖化血红蛋白控制通过推测CSII在第一年(与MDI分别为7.5%和7.7%;)但没有保持,直到第三(8.1%和8.0%,分别地;)。然而,推测CSII显著减少那些和分析整个随访期和胰岛素的需求。Weinzimer et al。68年)随机近300儿童和青少年16周的推测CSII治疗胰岛素lispro或作为项目。尽管数值更大的降低糖化血红蛋白作为项目不具备统计学意义,更多的患者之一(59.7%)实现目标lispro患者糖化血红蛋白水平与之相比(43.8%;)。
那些事件构成一个障碍对许多来孩子尤其是低的血糖目标集。原则上,推测CSII应该减少低血糖的风险。事实上,皮卡和萨顿(69年21)在最近的荟萃分析研究表明,推测CSII低利率75%的严重低血糖与MDI相比。减少低血糖患者是最大的一个在MDI低血糖率高。另一方面,方便应该保护孩子,MDI为谁管理变得沮丧当努力达到血糖目标。推测CSII更方便对注射频率,由于皮下套管需要补考一次每2 - 3天。McVean et al。70年]部分属性的有效性推测CSII儿童使用的套管网站数量,或许是由于改善胰岛素的吸收。推测CSII已表现出改善的福祉患1型糖尿病的儿童和他们的父母。儿童随机推测CSII治疗满意度高于MDI。最近,Hanas和Ludvigsson [71年]发现小增加分析与推测CSII治疗儿科患者,与MDI相比,尤其是早期推测CSII后启动。矛盾,Jakisch et al。67年)发现,发病率较低的基线分析推测CSII组是维护整个审判3年的随访。分析了在泵用户最有可能发生在患者没有意识到泵的故障。因此,适当的培训和监控可以最小化问题。1型糖尿病儿童和青少年生活质量的改善(受益72年- - - - - -75年)和足够的血糖控制,当切换到推测CSII只要他们习惯于机械方面的治疗。
6.3。推测CSII在怀孕
血糖控制是至关重要的对母亲和胎儿在怀孕期间,因为血糖水平之间的密切关系和怀孕的结果(76年]。然而,实现稳定的血糖水平在怀孕期间是具有挑战性的,因为增加低血糖的风险由于葡萄糖的被动扩散在胎盘和反调节激素的变化。此外,血糖控制的维护是困难的,因为连续胰岛素需求改变,减少在妊娠前三个月和怀孕下半年增加77年]。
在怀孕期间使用推测CSII可以追溯到1980年代初。最初,推测CSII防止巨大胎儿在怀孕后期,但后来它的使用扩展。推测CSII可以安全地在怀孕期间开始,但最好在怀孕前开始,为了减少畸形风险并允许泵的能力。潜在的病人应该符合毛细血管血糖测试(每天8到10次)和愿意监控酮体(78年]。
据ADA指南,台塑餐前的目标应≤105 mg / dL,而2小时餐后血糖不应超过130 mg / dL。目前,胰岛素lispro和同时也表明政府通过推测CSII在妊娠期糖尿病79年]。
大多数孕妇是观察性的研究涉及两种类型1和2糖尿病患者(80年]。随机,对照试验比较推测CSII和MDI是稀缺的,包括一个相对较小的参与者的数量。Mukhopadhyay et al。81年]试图回顾可用的数据和meta-analyzed 6研究共有213孕妇糖尿病妇女随机推测CSII和MDI疗法。数据评估考虑的优势比加权平均差和胰岛素剂量,出生体重、胎龄,交付模式,低血糖发作,视网膜病变恶化,新生儿低血糖症,子宫内的胎儿死亡。妊娠结局和血糖控制治疗组之间没有显著差异。然而,更多的分析集推测CSII组和糖尿病性视网膜病变(无统计学意义)。作者不能得出一个治疗的优越性和建议大型多中心、随机、对照试验是这群病人所需。
虽然明确利用推测CSII MDI在怀孕期间不出现从文学,推测CSII生活提供更大的灵活性,允许一个简单的控制早晨恶心,减少那些事件的数量,降低血糖变异性,减轻黎明现象,与胃排空延迟更容易处理,减轻血糖控制交货(82年]。
7所示。连续皮下血糖监测(CGM)
在DCCT试验(34)建立足够的血糖控制与减少微血管并发症的相关风险。频繁的葡萄糖监测发现血糖控制的实现的决定因素。
直到几年前,自我监测血糖(SMBG)被认为是有效的两种类型的糖尿病,因为它有助于提高糖化血红蛋白和长期糖尿病并发症的延迟83年]。然而,这种技术已经遭受了一些缺点。Noninsulin治疗糖尿病患者显示最低合规的不便和不必要的痛苦。另一方面,测量调度往往是贫穷导致无用的,错误地解释信息不适用一个个性化的治疗。然而,尽管上述困难,SMBG建议糖尿病管理的所有主要的指导方针(84年]。
另一方面,连续葡萄糖监测(CGM)提供了详细的信息关于全天血糖的波动,使糖尿病患者的治疗决定。与SMBG相比,连续监测提供了更大的了解血糖水平一整天,使餐后血糖的检测远足甚至夜间低血糖或高血糖患者的糖化血红蛋白水平提出一个令人满意的血糖控制(85年,86年]。
可视化与膳食血糖曲线随时间的消耗和运动帮助病人理解剂量调整的重要性。图表所示CGM进一步使病人自己管理他的血糖水平根据他的活动和生活方式。更重要的是,可见数据的“在线”或选取CGM系统帮助病人实现实时急性治疗决策的影响以及延迟的影响(87年]。
有几个设备CGM但是只有两个通常使用。一个是Holter-type血糖监测,结果显示,回顾性分析;第二个使用实时的血糖值。美敦力公司的cgm(美国二分音符,北岭,CA)是第一个设备批准和仍然是受欢迎的在美国和欧洲。它提供了一个回顾血糖剖面测量的图形视图(在过去的三天88年]。
年期间,侵入性和非侵入性CGM技术发达,但到目前为止,只有第一个被批准用于临床使用。的侵入性技术包括插入皮下葡萄糖传感器测量组织液葡萄糖从peri-capillary区域向osmotically扩散细胞,使用酶(葡萄糖氧化酶)技术和微量透析可把时程延长。间质葡萄糖可能落后于血糖高达20分钟时血糖水平正在迅速改变。这些设备需要校准使用毛细管血液决定。每个传感器连续测量血糖水平3 - 7天,读出每1分钟。目前CGM设备提供历史读数或实时报告。他们还配有警报警告即将发生的海波或高血糖(89年]。
CGM需要彻底的教育病人和医生为了正确地使用阅读治疗的调整。此外,CGM的最佳使用要求执行血液的能力决定必要的校准。应该注意到,到目前为止,CGM系统没有被批准用于替代传统SMBG设备时应使用连续监测结果不能反映病人感觉的方式,药物管理或响应阈值警报之前,当然当CGM系统校准,以确保准确计算葡萄糖读数(90年]。
到目前为止,CGM(表示91年](我)观察并确定血糖波动:它的大小、持续时间、频率和潜在的原因,(2)来确定病人的时间花在正常血糖范围外,(3)诊断和防止低血糖,(iv)确定生活方式修改和饮食成分对血糖控制的影响,
CGM使用筛选病人时,医生也应该考虑现有的某些缺陷(92年,93年),最重要的是:(我)单点测量误差与SMBG相比,特别是血糖过低的水平,(2)延迟的葡萄糖测量,(3)差距的间隙葡萄糖测量,(iv)需要频繁的调整。
此外,技术是入侵和病人往往拒绝它。最好的技术是实时函数构成的另一个问题,因为密集的教育需要能够进行实时治疗决策。成本也是需要考虑的问题,因为在许多国家报销不可用。
总之,CGM技术不断提高和倾向于被纳入糖尿病管理的日常实践。因此,更多介入试验评估血糖波动对糖尿病并发症的影响应以提高其效率和安全性。
8。人工胰腺Systems-Artificial“闭环”
连续皮下葡萄糖传感(CGS)是最近进展的控制血清葡萄糖。实时连续的葡萄糖传感器有潜力改变糖尿病的治疗。
闭环系统监控血糖水平和胰岛素供应相应的(94年]。理想的闭环系统,或称“人工胰腺”应该包含三个基本要素(95年]:(我)安全操作设备存储和释放胰岛素可靠和准确(胰岛素泵),(2)一个准确、生物相容性glucose-sensing单元的频繁或持续采样控制算法,(3)控制系统调节胰岛素,血糖和胰高糖素或糊精根据血糖水平(连续监测)。
此外,人工胰腺的微机系统将样本,过滤器,并解释葡萄糖传感器数据,比较阅读与许用规范和准确地控制胰岛素为了实现规范化的血糖水平。这个过程应连续操作没有错误,以避免错误导致严重的不足或高血糖。这个自治的函数应该像葡萄糖响应性胰腺的胰岛素分泌,应该完全闭环方法(96年]。
不幸的是,当前连续葡萄糖传感器的精度和算法还没有足以允许循环被关闭。开环不需要自动控制系统,因为它是胰岛素的病人管理交付的基础上血糖传感器提供的数据。闭环,另一方面,需要控制算法根据血糖水平调整胰岛素剂量管理(97年]。这个疗法已被证明在小的可行性研究,但其性能没有测试供家庭使用。
目前,两个方法正在开发中。
第一是一种体外subcutaneous-subcutaneous方法(98年),采用皮下葡萄糖监测结合皮下注射胰岛素。这个系统的微创特性提供了一个强大的优势。最重要的缺点在于测量葡萄糖和胰岛素之间的滞后时间交货,这可能是40分钟紧随其后的是快速模拟管理,这需要15分钟发生产生影响。
第二个是一个植入式intravenous-intraperitoneal系统(99年)监测发生静脉注射葡萄糖和胰岛素腹腔内执行交货。这种方法有更大的机会获得一个完整的闭环系统。系统中的延迟比subcutaneous-subcutaneous方法短但它仍不再生理延迟。与植入胰岛素输送泵,胰岛素是引入腹膜,接近生理交付和吸收。
有几个障碍发展的一个人工胰腺One hundred.,101年),其中一个位于间质变化之间的生理差异血糖和血浆葡萄糖水平。系统必须考虑的传感器测量葡萄糖,花费的时间由皮下胰岛素的吸收和不可约时间胰岛素的行动。创建总量一定的惯性的速度取决于血浆葡萄糖浓度的变化。另一个困难来自控制快速,餐后血糖波动。这就是为什么一个“混合”打开/关闭的概念102年)目前正在开发应用混合算法的使用:自主操作(闭环)在禁食和interprandial期和手册,操作为基础的膳食丸编程病人根据用餐时间或成分(开环)。
9。结论
糖尿病治疗的目标是为了实现严格的血糖控制,避免慢性并发症和限制低血糖发作频率在日常生活中。
在这个领域取得了显著改善胰岛素类似物的引入。快速类似物有效控制餐后血糖水平,而长效胰岛素类似物模仿正常基础水平,导致生理基础血糖控制与减少夜间低血糖。
另一方面,推测CSII技术revolutionalized胰岛素治疗的方式实现,提供方便和灵活的交付在常规胰岛素治疗儿童和青少年改善他们的生活质量和血糖控制。
然而,尽管相当多的努力改善胰岛素药物动力学和开发用户友好的监控和小型胰岛素泵,目标尚未实现,从而自动化人工胰腺的研究正在进行中。大量的工作有待完成之前算法自动调节血糖水平。
其他策略也在糖尿病管理方式。胰岛移植是通过开发新的隔离和免疫抑制剂的方法。然而,他们的成功率仍然低,捐助者的数量仍然不足。胰岛素分泌细胞在体外产生,但是他们远离葡萄糖作为真正的拥有相同的反应肽。
最后,生物系统旨在模仿自然反馈结合传感器功能(感知葡萄糖修改)和效应功能(胰岛素)也正在开发,以改善糖尿病患者的日常生活。
终极挑战这个领域仍然是一个设备,这将负担(我)传感器特异性,传感器只会对葡萄糖的变化,(2)药物动力学与正常胰腺活动类似,(3)政府舒适简单长久的注射(理想情况下一个皮下注射每周或每月)。