明显的糖尿病对环孢霉素的影响在犬类药物动力学模型

文摘

背景/目的。糖尿病患者比非糖尿病患者通常需要更多的药物。这项工作对高血糖的影响在糖尿病的狗环孢霉素的药代动力学特性模型。主要方法。糖尿病是用链脲霉素诱导/四氧嘧啶组合和验证通过测量血清葡萄糖水平。环孢霉素还丸静脉注射剂量的5毫克/公斤,并收集血液样本在不同时间点测定药物浓度和生化分析。结果。糖尿病的狗有显著提高全身清除环孢霉素相比,健康对照组(0.457 L与0.201升,)和降低其生物半衰期(9.32小时和22.56小时,)。此外,糖尿病动物表现出更高的总胆固醇(更易与L和更易/ L;)以及更多的血清低密度脂蛋白(更易/ L和更易/ L;)。结论。明显的糖尿病改变环孢霉素性格通过调节其间隙。血脂异常等因素,可能导致高血糖的条件下环孢霉素的加速代谢降解。

1。介绍

糖尿病是一种复杂的代谢紊乱,影响全球人口的一个重要部分,其管理没有任何副作用仍然是一个主要的健康问题1- - - - - -3]。因为糖尿病发病率和死亡率的增加,越来越多的药物处方糖尿病患者与非糖尿病患者多人(4,5]。在许多情况下,药物治疗在糖尿病可能涉及高度有效的药物或代理与狭窄的治疗范围。此外,很大一部分糖尿病患者肾功能衰竭开发结束阶段,因此,其中肾移植并不少见(6,7]。糖尿病也会随之而来在大约20%的器官移植后器官接受者由于免疫抑制治疗,是一种通常被称为移植后糖尿病(8,9]。

有人提出,糖尿病可能改变一些药物的药物动力学(10- - - - - -12]。从本质上说,糖尿病可能影响药物的药代动力学特性影响药物absorption-due胃轻瘫或延缓胃排空,糖化白蛋白和代谢的蛋白质绑定,因为由于微分调节的摘要(10,11,13]。例如,增加血浆甘油三酯和游离脂肪酸的浓度由于糖尿病可以改变药物的血浆蛋白结合13]。一些调查也表明,实验动物模型中未受控制的糖尿病导致增强表达的几个细胞色素P450 (CYP)亚型(CYP2E1, CYP2B、CYP3A CYP4A),可以通过胰岛素治疗(归一化13- - - - - -16]。藤井裕久等人报道,化学诱导糖尿病小鼠戊巴比妥显示低敏感性通过缩短睡眠时间由于肝脏药物代谢异常(17]。安替比林的新陈代谢也增加1型糖尿病患者,这似乎是由于CYP1A2活性的增加18]。然而,由于糖尿病药物药物动力学和药效学变化还没有完全被描述。因此,为了改善糖尿病患者的药物治疗的临床疗效和安全性,高血糖的影响和相关代谢异常药物处置和药理作用需要进一步探索。

环孢霉素A,一个亲脂性的环状多肽与immunomodulating属性,已成功地用于防止器官移植排斥反应(19,20.]。尽管有多年的经验,协议优化免疫抑制药物疗效以最小的毒性仍是一个争论的话题。钙调磷酸酶抑制剂的药代动力学性质的研究,特别是环孢霉素,导致改善剂量策略。治疗结果取决于环孢霉素曝光,可能表现为药物浓度时间曲线下的面积(21,22]。在各种因素影响环孢霉素可变性之间患者脂蛋白的浓度可以调节环孢霉素绑定在等离子体(免费分数1 - 2%)。其他因素包括年龄,posttransplantation时,药物的相互作用,消除presystemic CYP3A或胃肠道中的射流运输车2223- - - - - -25]。

由于不良环孢霉素对葡萄糖代谢的影响及其潜在的用于糖尿病患者肾脏和胰腺移植后,感兴趣的是检查的影响环孢霉素处理高血糖的状态;这是很重要的,因为信息几乎没有在文学这一效应。因此,进行了一系列的实验来研究环孢霉素药物动力学在糖尿病的狗和评估糖尿病引起的环孢素血药浓度变化的影响因素。

2。材料和方法

2.1。实验动物

与健康的成年小猎犬狗重8.4 - -12.8公斤,来自药学院动物保健和使用在沙特国王大学设施(利雅得,沙特阿拉伯),被用于这项研究。动物维持按照建议的“指导实验室动物保健和使用的“批准的设施。他们住在一个温控房间12小时光/暗周期至少1周在实验之前,允许自由水和食物随意在研究过程中除了食物是动物的剂量之前把十二个小时。

狗被随机分为两组(狗)。对照组被分配到接受环孢霉素(诺华、巴塞尔、瑞士)5毫克/公斤通过缓慢静脉注射(IV)丸管理。另一组受到糖尿病感应使用留置针丸剂量链脲霉素50毫克/公斤和四氧嘧啶50毫克/公斤(两个来自Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。证实了糖尿病状态测量空腹血清糖(最为三,十天之后糖尿病感应。那些狗显示最为10更易/ L或更高版本中包括实验。

环孢霉素治疗开始后十天糖尿病诱导的小猎犬狗模型缓慢静脉注射(IV)丸5毫克/公斤的大腿部静脉。收集血液样本1毫升对应腿部静脉通过留置静脉导管为EDTA真空采血管。收集血液样本在不同时间点:0,0.083,0.25,0.5,1.25,1.5,3、6、8、10、12、24小时后环孢霉素管理。在所有的实验中,相同体积的生理盐水通过插管注射替代液体损失。药代动力学和生物化学分析是收集样本进行糖尿病和控制狗。

2.2。环孢霉素和生化分析

环孢素血浓度的测量进行了使用单克隆全血荧光偏振免疫分析法(Abbott TDx系统技术,艾伯特公园,美国)。生化分析的一些相关参数如肾脏功能测试(即。,serum creatinine and blood urea nitrogen) and lipid profile including total cholesterol, high-density lipoproteins (HDL), low-density lipoproteins (LDL), and triglyceride were measured in the plasma of each dog by drawing blood sample just before commencing cyclosporine administration. All biochemical parameters were analyzed by BioSystems kits (BioSystems SA, Barcelona, Spain). The intra- and interday variability of the cyclosporine assay and biochemical analysis were15%

2.3。药代动力学分析

环孢霉素的药代动力学参数测定使用two-compartmental药代动力学模型与WinNonlin软件(版本4.1,Pharsight公司,帕洛阿尔托,CA,美国)。检查半对数的块环孢素血浓度时间曲线表明,他们可能被biexponential衰变过程。因此,数据最初安装一个,两个,三室模型最适合。最适合的是基于Akaike判据和施瓦兹的标准,分析残余的情节和关联矩阵。所有的血药浓度数据加权根据,在那里是环孢霉素的血浆浓度。估计的药代动力学参数包括拦截A和B和macrorate常数和。额外的计算参数是中央室的体积分布(),外围舱的体积分布()和microrate常数(,和)。noncompartmental分析被用来估计的体积分布在稳定状态CL和全身间隙(CL)剂量/,在那里力矩曲线下的面积和吗浓度与时间曲线下的面积从0到无穷大。使用梯形积分法计算的总和吗和任何残余面积(即。,extrapolation to infinity) which was computed as the concentration at the last time point by the terminal rate constant. The cyclosporine apparent elimination rate constant线性回归分析估计的终端部分日志浓度时间数据。环孢霉素明显消除半衰期被计算为ln。

2.4。统计分析

数据均值±SEM。环孢霉素的药代动力学参数的差异以及生化测量健康控制和糖尿病之间的狗被一个未配对的评估以及对数转换数据。统计学意义时将假定所有计算都使用GraphPad棱镜执行3.00版本Windows(美国圣地亚哥,CA)。

3所示。结果

治疗链脲霉素/四氧嘧啶诱导糖尿病组合在对待动物的10天内政府验证通过测量血清葡萄糖浓度的意思更易在糖尿病与狗/ L更易与L在健康狗这种高血糖的状态也与干扰血清血脂(即有关。血脂异常),表现为总胆固醇和低密度脂蛋白水平的增加更易与L和更易与L糖尿病狗相比更易与L和分别于健康的狗,更易/ L其他生化措施包括血清肌酐、血尿素氮、甘油三酯和高密度脂蛋白两组之间没有显著差异(表1)。

两舱制的药代动力学分析全血环孢霉素浓度时间糖尿病的狗发现了显著增加120%的速率常数262%的速率常数与normoglycemic狗相比(表2)。另外,药物传输的速率常数从周边室中央室()是糖尿病患者比健康的狗狗价值高出336%Noncompartmental环孢霉素浓度的药代动力学分析在高血糖还显示显著减少平均居住时间(捷运)和曲线下的面积分别占59%和52%(图1、表3)。此外,糖尿病的狗表现出显著增加环孢霉素间隙降低其生物半衰期(0.457小时¹公斤¹和9.32小时)相比,健康狗(0.201小时¹公斤¹和22.56小时)环孢霉素的稳态分布没有修改的治疗糖尿病的狗

4所示。讨论

目前的研究已经证明糖尿病的狗表现出留置针药动学特征的改变管理环孢霉素相比normoglycemic动物。糖尿病的狗显示显著增加的分布和消除环孢霉素以其性格半衰期(T1 /和T1 /)。此外,增加环孢霉素转移的速率常数从周边室中央室(即,)也一直在观察表明组织的一个重要环孢霉素的再分配。这对消除器官可以增加环孢霉素的可用性(例如,肝脏和肾脏)消除药物更快,因此缩短其消除半衰期在这项研究。

这种现象并不完全理解的机制;然而,这可能与高脂蛋白血症的状态与葡萄糖耐受不良有关。萨阿德和纳贾尔报道,体外实验糖尿病导致干扰血脂(26]。糖尿病的狗在当前的研究中开发了一个统计上显著的更高层次的总胆固醇和低密度脂蛋白。在等离子体,环孢霉素主要是绑定到非常低密度脂蛋白(VLDL)(10%)、低密度脂蛋白(35%)和高密度脂蛋白(33%),和一个小的剩余部分(10 - 15%)与白蛋白和球蛋白结合27,28]。因此,高血糖和血脂异常相关可能起到至关重要的作用在环孢霉素的药代动力学行为糖尿病。有趣的是,Aliabadi和他的同事们也表明,高脂蛋白血症影响biodistribution环孢霉素的大鼠模型。与normolipidemic动物相比,hyperlipoproteinemic老鼠高血浆,血液、肾脏、肝脏环孢霉素浓度(29日]。此外,血胆脂醇过多也可能减弱细胞和环孢霉素临床药效学和调节肝细胞的吸收30.,31日]。

环孢霉素是一种高度蛋白结合的药物中间肝提取比例较低,因此,其间隙是依赖于免费的分数和内在的间隙,可能消除器官血流量。完整的肝代谢功能明显影响环孢霉素药物动力学和致糖尿病的代理修改不同和有选择地CYP同功酶(32]。事实上,由链脲霉素诱导糖尿病不会改变在肝微粒体蛋白的数量,但肝CYP内容和酶活性显著增加(33]。此外,由于药物在糖尿病的绑定,整个肝间隙也会增加导致增强药物总间隙。糖尿病的狗在当前的研究中也表现出较低的血清肌酐值与健康狗(相比 mol / L和 mol / L),有惊无险的意义;至少在一定程度上,这要归功于高血糖诱导肾小球hyperperfusion。尽管环孢霉素肾清除率是可以忽略的,增加肾小球滤过率在这种情况下预期增强消除高肾排泄的药物。

治疗结果和严重程度预期的环孢霉素毒性副作用深受等离子体环孢素浓度时间曲线下的面积(21,22]。糖尿病小猎犬的狗环孢霉素处理显示,捷运和显著下降以及一个伟大的全身间隙增加,除了在环孢霉素的消除半衰期显著减少。鉴于环孢霉素的体积分布并没有改变在两个治疗组无论药代动力学的分析方法,这些观察可以归因于增加环孢霉素在肝脏的代谢降解34]。

很少的工作进行了评估糖尿病对环孢素药物动力学的影响,尽管胰岛素和胰高血糖素可以调节代谢酶和/或转运蛋白参与了环孢霉素处理(14]。在体外糖尿病老鼠,D’索萨和他的同事们表明,环孢霉素间隙降低了127%,表明糖尿病可能深刻地降低环孢霉素新陈代谢(35]。此外,胰岛素管理大大恢复环孢霉素间隙。当前工作的结果,然而,表明显性糖尿病显著增加环孢霉素消除小猎犬的狗。这个结果和观察是一致的较低的稳态平均血清浓度的环孢霉素pancreatectomized狗相对于法线(36]。此外,糖尿病肾移植受者表现出更高的分数(fu),更高的CL / fs,和更低的AUC值在血液和血浆比非糖尿病的患者(37]。因此,可能存在种间差异对糖尿病的影响环孢霉素药物动力学,和进一步的工作是保证评估这些观察的机制(s)。有趣的是,调整胰岛素管理规范化中出现的药物代谢实验研究[38,39),强调了适当的血糖控制的重要性糖尿病药物处置的影响降到最低。

5。结论

目前的研究表明,糖尿病修改小猎犬的狗环孢霉素的药动学特征。增加全身间隙由于高血糖和/或相关干扰血脂可能这种调制的基础。需要更多的研究来进一步描述糖尿病的效果和机制在其他临床使用药物的药代学和药效学。

承认

作者感谢教授Sherif y Saad有用的评论的手稿。

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