文摘
最近的结果表明,胰岛素原c -肽,与先前的观点,发挥重要的生理作用,显示了生物活性肽的特点。1型糖尿病的研究,涉及动物模型以及病人,表明c -肽替代剂量有能力改善周围神经功能和防止或逆转神经结构异常的发展。周围神经功能,所评估的感觉神经传导速度测定和定量感觉测试,提高了c -肽替代在1型糖尿病患者早期神经病变。类似地,自主神经功能障碍是改善政府后C肽长达3个月。在1型糖尿病的动物模型,评估改善神经功能是伴随着逆转或预防神经结构变化,和行动的机制与c -肽的能力来纠正diabetes-induced减少endoneurial和血流量atp酶活性和神经营养因子的调制。结果表明c -肽结合也许是一个可能的新的治疗1型糖尿病神经病变。
1。介绍
神经病变是最常见的一种长期伴随糖尿病并发症。它影响1型和2型糖尿病的患者,但进展更迅速,其表现在1型糖尿病(更严重1,2]。糖尿病神经病变被定义为可检测感觉的存在,电机,在临床检查和自主赤字,有或没有症状的存在(3,4]。多达50%的患者可能无症状,诊断可能只是在考试,或者在某些情况下,当病人表现的无痛性足部溃疡(5]。其他病人可能没有志愿者症状但在调查承认他们的脚感觉麻木或死亡。彻底的神经系统检查下肢通常揭示振动感觉损失,压力,痛苦,和温度感知由小型和大型纤维,和踝反射缺席。除了自主神经病变的表现,例如,心血管和胃肠道功能,受损的迹象外围同情自主功能障碍也经常出现在糖尿病患者和可能包括一个温暖或寒冷的脚,有时与膨胀背脚静脉,皮肤干燥,老茧的存在下承压区域。糖尿病神经病变可能呈现快速可逆的高血糖的神经病变和焦或多病灶的神经病变,但最相关的临床形式是持久的远端对称多神经病(DSPN) [4]。
DSPN的特点是一个渐进发展的结构性变化组成的远端轴突退化“妙手回春”类型的6,7)在下肢最突出,但也包括小纤维感觉功能障碍早期的条件(7]。DSPN的患病率大约是30%糖尿病患者一般(8),但相关的文献数量有很大的差异定义为糖尿病神经病变和选择方法选择评估它的存在。临床检查和病人的症状评估被认为是重要的工具评估神经病变状态,但是这两种技术极大地依赖主观组件和因此可怜的再现性和特异性。使用更客观的评估多神经病的标志,如尤其是神经传导速度(NCV)也振动感知阈值(VPT),不仅可以作为可靠的方法检测神经病变,但结果也可以用于糖尿病患者死亡率的预测(9,10]。糖尿病神经病变的发病机制涉及代谢由高血糖介导的直接和间接影响,导致氧化应激,加速多元醇代谢通路和晚期糖基化终末产物生成11- - - - - -13]。此外,糖尿病神经病变是伴随着减少神经Na+K+腺苷三磷酸酶活性,微血管异常(例如,减少endoneurial灌注)14]。1型糖尿病是与特定的结构相关联的神经异常不频繁的2型糖尿病。这些异常包括轴突萎缩和特征节点和paranodal变化导致进行性恶化的神经传导速度(15- - - - - -17]。相比之下,在2型糖尿病轴突变性是温和的,没有或只有最小的节点和paranodal异常发生17,18]。然而,几年后也往往成为2型糖尿病胰岛素和c -肽缺乏,在这个阶段,最有可能的是2型DSPN将开始出现类似于1型神经病变特征。
在1型糖尿病的情况下,可用数据表明,c -肽缺乏结构异常的特征是一个重要的因素(21]。符合这一假设几个研究已经证明,可以延缓糖尿病并发症的发展,强化胰岛素治疗和改善代谢控制,但不能阻止神经病变的发展(22- - - - - -24]。因此,其他因素,如c -肽不足,可能是糖尿病神经病变的进展的重要性1型糖尿病。记录重要的c -肽生理效应的证据已提出了在最近的几十年。这表明c -肽,与先前的信念,具有生物活性肽的特征。c -肽结合具体不同的细胞膜,包括内皮细胞、肾和神经细胞(25),随后激活细胞内的信号级联导致刺激内皮一氧化氮合酶(以挪士)和Na+K+atp酶(26]。此外,最近的数据表明,c -肽刺激一些转录因子,以及几位神经营养因子27]。因此,它已经表明,外生管理c -肽替代剂量患者缺乏内生c -肽的结果在几个组织恢复血流减少(28- - - - - -31日和改善肾32下面)和神经功能,后者了。这也是一个长期的临床观察与1型糖尿病患者相比,β细胞分泌停止完全,患者保留low-endogenous c -肽和胰岛素分泌不容易开发微血管长期并发症包括肾脏、眼睛,或神经系统33- - - - - -35]。
2。临床研究c -肽和神经功能
到目前为止,只有少数研究c -肽的临床影响神经功能已经完成,但是一些临床前研究表明显著影响diabetes-induced神经功能障碍和结构异常36- - - - - -38]。可用的临床结果表明c -肽的有利影响外围和1型糖尿病患者的自主神经功能。因此,双盲,安慰剂对照研究包括46个1型糖尿病患者,平均年龄29岁,大约10年的糖尿病持续时间,降低感觉神经和运动神经传导速度(NCV),但没有其他的神经病变的迹象,c -肽替代(1.8毫克/天)或安慰剂给3个月的患者常规胰岛素治疗(19]。腓肠神经的感觉神经传导速度评估双边,但不是电动机中译(腓神经),在研究逐渐增加。增加3个月后达到2.7 m / s,对应修正初始传导速度的80%赤字在这些患者。这种变化是伴随着改善振动知觉评估背的脚,尽管这些患者在基线已经基本正常感知阈值。这种改进是符合腓肠神经功能改善自振动知觉在解剖区域主要是通过大型的腓肠神经纤维介导。
改善神经功能早期患者人群中演示现在确认和扩展在最近完成的临床试验包括糖尿病神经病变患者(20.]。这项研究是一个双盲,安慰剂对照,随机多中心研究,包括161名1型糖尿病患者,平均年龄44岁和29年的糖尿病持续时间和定义DSPN(根据圣安东尼奥标准(3])。在基线腓肠神经的感觉神经传导速度评估(SCV)平均2.6 SD低于正常,6个月后,c -肽替代治疗SCV有统计上显著的改善患者接受c -肽,总计m / s和峰值速度和评估m / s的最初反应(最快的速度从基线神经轴突)。然而,这些变化在统计学上没有显著不同于安慰剂组的变化。反应者的数量,定义为患者改善峰SCV > 1 m / s,在统计学上显著大于组接受c -肽比那些接受安慰剂(分别为37%和19%,分别地。p< .032)。这是值得注意的,一些患者中包括大量的神经传导赤字在基线和不超过6个月的研究期间可想而知,患者相对影响较小的改进的基线可能有更大的潜力。因此,进行亚组分析患者的子集的影响最小SCV在基线(一半病人的人口)。这组、c -肽管理6个月导致一项改进,相比多出1.03 m / s的变化相应的安慰剂治疗患者(P< .014)。分析反应者的数量在这一半的患者人群透露,在病人接受c -肽,39%证明改善SCV > 1 m / s,而只有5%的安慰剂治疗的患者表现出相似的变化P< 04。伴随这些腓肠神经传导速度的变化,然而,在运动神经传导速度没有显著变化,但有一个改进的c -肽治疗患者振动知觉。还有一个趋势改善神经c -肽后考试成绩。结合这些数据提供了证据的治疗改善diabetes-induced周围神经功能障碍后c -肽政府在1型糖尿病患者;3 - 6个月的c -肽替代患者早期神经病变导致大约1.5 m / s的感觉神经传导速度(见图1伴有其他神经功能改善的迹象。
也有有利影响的证据的c -肽政府1型患者自主神经病变的迹象。缺乏自主神经功能可能被评估在减少患者心率变异性(HRV)在深呼吸,测量,具有高程度的再现性,主要反映迷走神经的功能。患者normoglycemic条件下研究了两次,在3个小时的人类c -肽或生理盐水静脉输液双盲研究。在基线HRV降低%(正常参考价值24%)和c -肽中注入等离子体浓度恢复生理水平,HRV改进%,而没有改变被盐水后(p<措施)(39]。心率倾斜机动后制动指数也提高了c -肽后3小时前的患者显示减少指数研究。同意这些结果,20%的改善HRV被3个月后的c -肽替代在1型糖尿病患者观察而没有变化或轻微恶化在同一病人安慰剂治疗期间(32]。
3所示。治疗糖尿病性神经病
没有有效的药物治疗可用于糖尿病神经病变。diabetes-induced异常的发病和进展可能会延迟维护良好的血糖控制(22- - - - - -24]。在DCCT,糖尿病神经病变的发生率大大降低强化胰岛素治疗的患者相比传统胰岛素治疗(23]。在DCCT患者二级预防组,平均年龄28岁,糖尿病9年期间,2%的改善看到后5年的强化胰岛素治疗是伴随着一种改进SCV 1.5 m / s,而不变的代谢控制患者在常规治疗组经历了2.2 m / s SCV的减少。有趣的是,在这组病人直接与病人在第一个c -肽干预研究(平均年龄29年和糖尿病持续10年),3个月的c -肽替代导致2.7 m / s改善SCV,值得注意的是,这些病人已经在强化胰岛素治疗方案(19]。c -肽替代治疗的反应发生的大小完全独立于改善血糖控制,事实上在一个已经良好的血糖控制。这表明c -肽实际上是作用于DSPN疾病修饰机制。受损神经血流量二次扰动一氧化氮代谢(36,38)和降低神经Na的水平+K+腺苷三磷酸酶活性(40,41)这两个因素被卷入DSPN[的发病机制7]。c -肽的能力改善endoneurial血流和Na+K+atp酶活性以及其神经营养因子的刺激中演示了几个1型糖尿病的动物模型27,37,40]因此可能导致肽的积极作用。
除了改善胰岛素治疗,大多数治疗干预措施之前评估DSPN一直为了纠正高血糖的不利影响。例如,一个方法是减少胞内积累山梨糖醇的醛糖还原酶抑制剂(ARI)。虽然证明有有利影响神经病变(42,43],一些临床试验涉及阿里斯已经停止因为无法接受的不利影响,例如,皮疹,肾毒性,严重肝作用[44]。新的显然很ARI ranirestat,目前正在开发和二期的政府数据显示,60周主要是2型糖尿病患者有益的影响神经功能(45,46]。另一个化合物也旨在降低高血糖的影响具体β蛋白激酶C抑制剂,ruboxistaurin,但最近的临床开发不记录令人印象深刻的临床效果47]。
日益明显,DSPN呈现一个清晰的尚未被满足的医疗需求,卫生当局和病人协会代表表达了他们的担忧5]。以前,美国监管机构要求功效在症状缓解和减少伤口和截肢频率以接受新药应用程序。然而,现在越来越多认识到治疗应该开始,神经功能恶化之前,已达到严重症状的阶段和伤口。此外,治疗不仅应针对症状缓解而修改潜在疾病机制。在1型糖尿病周围神经病变陪同的情况下,c -肽替代疗法后的有益影响神经功能可能表明一个新的潜在的治疗模式,即使延长需要临床试验来最终阐明它的实用性。