文摘

患者胰岛素抵抗和2型糖尿病的早期表现出增加倾向发展扩散和广泛的动脉硬化模式。通常,这些病人显示c -肽水平上升,在过去年不同群体检查c -肽的影响血管细胞在病变的发展以及其潜在的作用。虽然一些研究展示了c -肽的有利影响,例如,通过展示一个抑制平滑肌细胞增殖,别人建议proatherogenic机制在2型糖尿病患者。其中,c -肽可以促进炎症细胞的招募到早期病变,促进病变进展诱导平滑肌细胞增殖。下面的评论将总结c -肽在血管细胞的影响,探讨c -肽的潜在作用在2型糖尿病患者的血管硬化。

1。介绍

糖尿病和胰岛素抵抗患者表现出发展倾向增加动脉硬化及其后遗症急性心肌梗塞和中风(1]。由于外周胰岛素抵抗,这些病人暂时展示产品c -肽水平升高的胰岛素原乳沟。很长一段时间,c -肽被认为是生物惰性在肾细胞,直到最近的工作表明,c -肽可以激活胞内信号通路如NA-K-ATPase [2,3]。此外,实验数据显示MAP激酶活化的成纤维细胞和肺内皮细胞激活的蛋白激酶C和pi3激酶通过C -肽(4,5]。这些数据表明,c -肽生物活性。此外,各种组表明,c -肽管理的1型糖尿病患者改善diabetes-induced肾脏和神经功能障碍(6,7]。Wallerath等人表明,c -肽刺激的释放没有在内皮细胞体外,这种效应是由Ca的感应2 +大量进入细胞(8]。这样的机制也可以解释的一些有利影响c -肽在1型糖尿病。

此外,最近的工作解决了c -肽对血管细胞的影响;下面的评论将关注这些影响并讨论潜在的相关性2型糖尿病患者的血管硬化。

2。动脉粥样化形成

根据我们目前的了解,动脉粥样化形成血管壁的炎症过程不同阶段和阶段(9]。早期阶段,之前出现的微观或宏观变化,特点是内皮功能障碍。在心血管疾病的风险因素的影响下,内皮失去其完整性,成为渗透等等离子体化合物低密度脂蛋白(LDL)可进入血管壁和沉积在皮下空间。此外,在内皮功能障碍内皮细胞释放细胞因子和趋化因子蛋白表达在细胞表面的粘附分子。这样的机制促进单核细胞和CD4的招聘+重要的淋巴细胞,炎症细胞在病变发展(10]。一旦这些细胞进入血管壁,单核细胞分化为巨噬细胞和表达清道夫受体表面促进氧化低密度脂蛋白的摄取。这些lipid-loaden细胞然后成为泡沫细胞,脂肪条纹的经典的细胞基质。泡沫细胞释放多种促炎、凝血介质和斑块进展中发挥重要作用。CD4+也是吸引淋巴细胞趋化因子和进入血管壁天真TH0细胞。在皮下空间,这些细胞然后遇到抗原氧化低密度脂蛋白和区分对TH1细胞释放促炎细胞因子如干扰素,肿瘤坏死因子,2。这些细胞因子的一些增强内皮表达和释放t细胞特定的趋化因子,建立细胞活化和细胞的恶性循环招聘(11]。此外,这些TH1细胞因子激活其他血管壁细胞如巨噬细胞和平滑肌细胞(smc),从而编排在血管壁炎症反应。增加招聘这些炎症细胞的脂质条纹从媒体开始开发和smc增殖并向内膜迁移。随着病变形成的发展,先进的和潜在的复杂的病变形成。这些病变可能导致血管壁的逐步缩小因此可能创造稳定心绞痛如果位于冠状动脉。另外,这些斑块可能变得脆弱和破裂会导致急性冠脉综合征(12]。

3所示。c -肽沉积在动脉硬化的早期病变

自从与渗透率增加内皮功能障碍发生在患者胰岛素抵抗和2型糖尿病早期,一群患者暂时高血清c -肽水平,被假定c -肽可能在血管壁沉积在这些患者早期动脉粥样化形成。免疫组织化学分析早期动脉硬化的病变的糖尿病患者PDAY研究(在青年动脉粥样硬化pathobiological因素)显示c -肽主要沉积在皮下空间和内膜。一些糖尿病的受试者在媒体上也表现出了c -肽沉积。相比之下,只有很少的c -肽沉积在非糖尿病的早期动脉硬化的病变。计算机辅助分析显示明显高于c -肽沉积在病变糖尿病个体病变相比,年龄,性别,和风险因素与非糖尿病的受试者(13]。有趣的是,没有沉积的胰岛素或胰岛素原检测在糖尿病和非糖尿病患者。染色的并行部分以及免疫荧光技术演示colocalisation c -肽的内层的单核细胞/巨噬细胞和CD4细胞+淋巴细胞在一些糖尿病人(14]。在上面引用的研究中,c -肽沉积被发现在100%的21个糖尿病人检查,而单核细胞浸润只是存在于77%,CD4细胞+只在57%的淋巴细胞浸润。这些数据表明,c -肽沉积可能会先于单核细胞和t细胞迁移到血管壁。在此基础上观察,提出的假设是,c -肽可能沉积在血管壁早期动脉粥样化形成,然后通过趋化效应促进单核细胞和CD4的招聘+淋巴细胞。不过,目前尚不清楚在多大程度上其他肽也可能沉积在皮下空间和表现出类似的效果。

4所示。趋化现象的活动对单核细胞和Cd4的c -肽+淋巴细胞

体外迁移化验,雇佣一个修改Boyden室表明,c -肽诱导单核细胞和CD4细胞的迁移+淋巴细胞浓度-依赖的方式。有趣的是,胰岛素没有这种效果。c -肽对这些细胞的趋化现象的影响范围内非常完善的趋化因子如MCP-1和咆哮。此外,棋盘分析表明,c -肽诱导趋化作用而不是化学运动性(13,14]。有趣的是,c -肽没有表现出任何对中性粒细胞趋化活性,细胞中不存在动脉硬化的病变。

抑制迁移分析以及免疫印迹分析和活性测定表明,c -肽介导的趋化现象的活动通过一个未知的百日咳毒素敏感的g蛋白耦合与后续下游pi3激酶的活化受体。

总之,这些数据表明,在内皮功能障碍与增加内皮permeability-C-peptide可能沉积在动脉内膜患者胰岛素抵抗和2型糖尿病早期和后来吸引单核细胞和CD4细胞+淋巴细胞转化为血管壁(图1)。这样的机制可以促进损伤发展和可能解释为何糖尿病患者发展这样一个分散和动脉硬化的广泛模式在很早的时间点。


图1
潜在作用早期患者的血管硬化的c -肽胰岛素抵抗和2型糖尿病早期。在内皮功能障碍与内皮通透性增加,c -肽可以存款在内膜和通过其趋化单核细胞和CD4的活动+淋巴细胞促进这些炎症细胞的招募到血管壁。

除了这些proatherogenic效果、有趣的数据monocyte-like THP1细胞表明c -肽CD36的表达增加,巨噬细胞的一个重要清道夫受体吸收氧化低密度脂蛋白在动脉硬化的病变15]。这些数据表明,C-peptide-in除了其趋药性的影响还monocytes-may促进单核细胞/巨噬细胞向泡沫细胞的分化,因此代表了另一个潜在proatherogenic c -肽的影响。

5。c -肽和平滑肌细胞增殖

因为c -肽也与smc与早期动脉硬化的病变的媒体在一些糖尿病受试者,有人建议,c -肽也可能表现出生物活性在这些细胞(16]。smc在动脉硬化的病变的发展起到至关重要的作用,脂肪条纹的形成。此外,smc是至关重要的在冠状动脉介入后再狭窄的形成:血管损伤后这些细胞开始扩散,然后转移到发展中neointima,成为主要的细胞基质restenotic组织(17]。这些机制似乎加速患者的糖尿病和胰岛素抵抗,从而导致其风险增加后再狭窄的冠状动脉介入(18,19]。几个机制(如从激活血小板生长因子的释放以及刺激介质的分泌炎性细胞已被证明诱导动脉粥样化形成期间SMC增殖和再狭窄的形成9]。相互矛盾的数据存在于c -肽在SMC增殖的作用。最近的一份报告来自小林等人证明老鼠SMC增殖的抑制与人类c -肽治疗后3天在高葡萄糖浓度(20.]。这些影响观察到高c -肽浓度(100 nmol / L)介导的抑制PDGF-beta受体表达以及减少页/ p44 map激酶磷酸化。这些数据与结果从我们自己的小组展示的感应SMC增殖在c -肽刺激(16]。在我们的实验环境中,人类的c -肽诱导人类smc增殖而老鼠在鼠smc c -肽表现出类似的效果。这些促有丝分裂的c -肽对smc的影响被特定抑制剂的抑制Src-kinase以及转染的细胞较短干扰RNA对Src (siRNA)。同样,pi3激酶的抑制和map激酶减少C-peptide-induced SMC增殖。此外,c -肽诱导Src以及激活pi3激酶和磷酸化ERK 1/2,促进这些信号分子参与的概念c -肽诱导SMC增殖。此外,c -肽增加细胞周期蛋白D1表达式以及视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白质的磷酸化。这些数据表明,c -肽诱导SMC增殖并展示另一种机制如何c -肽可能导致斑块发展和再狭窄形成患者的胰岛素抵抗和2型糖尿病的早期。不同的实验条件可能占两项研究引用之间的不一致的结果和未来的工作需要进一步阐明这个问题。

6。c -肽,在小鼠微血管血栓的形成

有趣的实验数据证明延迟微血管血栓形成在正常和糖尿病小鼠高剂量c -肽治疗。这样的机制很可能是由减少内皮纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)表达式在小动脉和小静脉,但不是对血小板活化的影响。有趣的是,伴随胰岛素治疗废除了c -肽对微血管血栓形成的影响(21]。这些数据表明,c -肽可以在体内具有抗血栓形成的行动。

额外的c -肽对血管内皮功能的影响以及endothelial-leukocyte互动讨论Kunt和Pfutzner在同一期杂志。

7所示。总结和未来前景

上述大多数数据表明,c -肽可能促进病变发展2型糖尿病和胰岛素抵抗患者,而c -肽的应用在1型糖尿病患者c -肽已被证明缺乏改善糖尿病微血管并发症如糖尿病神经病变。是c -肽的潜在proatherogenic行动等对比临床c -肽治疗1型糖尿病患者的好处吗?绝对不是。当一个比较c -肽的情况在1型和2型糖尿病患者的临床表现,海波,甲状腺机能亢进,c -肽的影响并不矛盾。甲状腺素治疗甲状腺功能减退患者毫无疑问是有益的,但甲状腺机能亢进患者的甲状腺素水平升高可引起严重的临床表现。类似的机制可以申请c -肽:补充c -肽的1型糖尿病患者c -肽水平可能是有益的而增加患者的胰岛素抵抗和2型糖尿病可能是有害的。

进一步的研究在动物模型的动脉硬化的研究假说是否适用体内proatherogenic c -肽的影响。此外,需要额外的工作来识别c -肽受体。这种受体可能是一个有趣的治疗目标,1型或2型糖尿病患者。激活这些受体可能在1型糖尿病患者是有益的,而c -肽受体的阻断胰岛素抵抗和2型糖尿病患者在早期可能有助于防止血管并发症。

确认

这项工作是德意志Forschungsgemeinschaft的赠款支持(SFB 451项目B9和B11)以及Landesforschungsschwerpunkt巴登-符腾堡州的格兰特博士教授尼古拉斯马克思。