文摘
胰岛素原的c -肽是重要的生物合成胰岛素和很长一段时间一直被认为是生物惰性。动物研究表明,c -肽的肾影响的一些可能的解释。它能够刺激Na, K-ATPase活动。准确地说,c -肽降低diabetes-induced肾小球反渗透法在动物和人类,因此,导致纤维化的回归。管状函数也关注糖尿病动物补充与c -肽表现出更好的肾功能导致减少尿钠排泄废物和蛋白质一起减少diabetes-induced肾小球反渗透法。c -肽的管状效应物被认为是小管转运蛋白,但最近的研究表明,生化途径涉及细胞激酶和炎症通路可能也很重要。此事理论关于c -肽效应是一个涉及代谢油脂的代谢状态的c -肽的影响。本文集中于最令人信服的数据表明,c -肽的生物活性激素肾脏生理学。
1。介绍
糖尿病是一种慢性代谢紊乱与胰岛素赤字引发代谢和各器官退行性并发症,包括神经、心脏和肾脏1]。c -肽分泌在血液与胰岛素克分子数相等的金额,被认为是一个可靠的标志残余β细胞功能(2- - - - - -4]。在过去的十年中,大量研究在人类和动物都表明,c -肽,虽然不影响血糖控制,可能会发挥作用可能在预防和逆转的1型糖尿病的慢性并发症,尤其是糖尿病肾病(5- - - - - -23]。因此c -肽可能是一个与相关生理活性肽的影响不同于和补充的胰岛素(24]。提出了一些理论来解释在糖尿病c -肽对肾功能的影响。本文关注的是最有说服力的理论中涉及的c -肽对肾功能的影响。
2。c -肽和肾小球功能
2.1。证实了c -肽对肾功能的影响人类
约翰逊等人进行了一项双盲研究,测定肾小球滤过率和蛋白尿与基底微蛋白尿1型糖尿病患者,糖尿病肾病的早期阶段的一个标志。三个月后替代c -肽和胰岛素,患者表现出更好的血糖控制,减少diabetes-induced肾小球反渗透法和微蛋白尿7]。在另一项研究中,他们证实,蛋白尿显著降低c -肽组交叉时期(9]。进行了两项研究在糖尿病患者c -肽的影响不能分化从改善血糖控制。然而,同一组研究了c -肽的短期影响输液治疗糖尿病患者的肾功能来,发现类似的结果在肾小球滤过率5]。总之,这些论文强烈主张特定C-peptide-related对肾小球功能的影响。
最近,菲奥莉娜等人观察到肾和胰腺移植的糖尿病患者导致更好的肾移植的结果。
他们观察到肾和红细胞钠、K-ATPase活动和稳定微蛋白尿与残留胰腺分泌14,15]。在1型糖尿病患者慢性肾功能衰竭,残留胰腺活动,恢复了双移植肾移植生存,导致增强肥厚,血管功能(25]。此外,结合双移植与高能磷酸盐代谢比仅在肾移植,这表明积极影响肾移植的新陈代谢恢复β细胞功能的影响[26]。所有这些数据提出了c -肽的问题作为一个“护肾”[27]。
2.2。类似的研究在动物模型中进行的
在实验条件下,几组表明,糖尿病大鼠体外处理c -肽表现出改进的代谢状态,肾功能,逆转的一些形态学改变与糖尿病肾病相关(20.,21,28]。
Sjoquist等人的c -肽的结果表明,灌注明显减少蛋白尿和肾小球反渗透法diabetes-induced被认为是糖尿病肾病的初始状态链脲霉素老鼠。他们还表明,c -肽也恢复肾脏功能储备(20.]。在另一项研究中,他们确认14天的c -肽灌注预防肾小球肥大(21]。
论文研究结果证实了Kamikawa等人可以证明,在相同的实验模型,c -肽抑制diabetes-induced肾小球异常以挪士表达式(29日]。
参与肾小球效应的机制应该是一个收缩的肾小球传入arteriols [30.]。
总之,这些研究表明,c -肽的缺失导致糖尿病肾病的初始状态。证据来自特定研究c端EVARQ片段c -肽分子负责观察到大多数的影响(31日]。
虽然引诱,肾功能的glomerulocentric视图在糖尿病汤森等人受到了挑战,探索tubuloglomerular反馈在这种情况下(32]。他们研究的结果清楚地证实糖尿病危害肾病的tubulocentric视图可以被认为是33]。
有趣的是,肾也不变,这个假设c -肽效果。
3所示。c -肽和管式功能
超过20年前,瓦尔德等人表明,管状Na K-ATPase活动在糖尿病与肾小球滤过率(34]。几组已经证实Na的依赖时间的进化,K-ATPase活动期间糖尿病和Na传输(审查的作用[35])。最近,金等人提出的假设不受控制的糖尿病导致水平的提高BSC1等几个蛋白质包括钠转运蛋白。他们建议增强钠转运蛋白是补偿性的表达变化,防止尿浓缩能力逐步下降,尽管持续渗透性利尿(36]。因此他们表明BSC1的规定是不依赖于血管加压素在体外实验在brattelboro糖尿病大鼠(36]。Bardoux等人表明,抗利尿激素起着关键作用的发病和病情加重肾糖尿病并发症。的机制涉及到管状流体的亨利循环,抑制肾小球tubuloglomerular反馈控制的功能,和肾小球血流动力学改变37]。
所有这些数据支持的假设涉及肾小管的早期糖尿病肾病过程中。因此,c -肽替代的影响在1型糖尿病被认为是肾小管。
3.1。传输理论
Na, K-ATPase是一个无处不在的膜结合酶在细胞功能复杂,起根本作用。K-ATPase Na的基本功能是维持高Na +和K +梯度在动物细胞的质膜ATP水解为代价的(回顾[38])。通过Na细胞c -肽行动是介导,K-ATPase激活在各种器官包括肾18,19,39]。Na +,有趣的是,K + atp酶活性增加在糖尿病发病后的第一个星期,然后减少各种器官受到长期糖尿病退行性并发症,包括肾(40- - - - - -47]。
我们已经表明,c -肽恢复糖尿病大鼠肾小球和肾小管功能。体内,c -肽补充一个月改善糖尿病大鼠体重在体外实验和尿钠减少浪费28]。补偿机制来保护水和溶质可能涉及髓运输蛋白质的丰度的变化参与了钠处理。在最近的一项研究中,我们观察到,补充体内c -肽诱导一个月没有肾脏和转录丰度变化状态的几个管钠转运蛋白包括上皮钠通道(钠)和NKCC2 / BSC1转运蛋白在糖尿病大鼠。在这项研究中,老鼠注射链脲霉素后糖尿病,然后提交给注入了生理剂量的胰岛素,同源c -肽,或两者兼而有之(未公开的数据)。因此c -肽的输运理论的行动可能不是依靠大量肾小管钠转运蛋白的变化。
3.2。生物化学理论
即使触发的钠Na传输不依赖于钠转运蛋白的变化,影响Na, K-ATPase活动和表达是永久性的发现。几组表明,c -肽行动可能是二级生化变化。第一个参数被发现在肾细胞表现出细胞内钙增加二次暴露于c -肽(18]。然后几组显示各种细胞系的培养类型与c -肽导致PKC, MAPK、ERK激活(审查[24])。
其他的研究表明,糖尿病是一种增加状态肾一氧化氮(NO)活动评估尿排泄的亚硝酸盐和硝酸盐(NOx),而且没有合酶抑制剂逆转增加肾小球滤过率(GFR)在实验性糖尿病。有趣的是,在对肾脏血液动力学的影响相比,没有不扮演重要的角色在改变肾钠处理实验中观察到糖尿病(48]。
3.3。炎症性理论
c -肽引起多个分子和生理效应,改善肾脏和神经功能障碍在糖尿病患者。然而,c -肽是否控制抑制剂kappaB (IkappaB) / NF-kappaB-dependent转录的基因,包括炎症基因尚不清楚。过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARgamma)关键角色在脂肪生成的规定,炎症,脂质和糖代谢。这些问题都逐步回答。在体外模型,胰岛素和c -肽诱导浓度刺激PPARgamma转录活动(49]。另一个步骤是由北泽俊美等人表明,c -肽通过刺激炎症基因的转录激活PKC / IkappaB / NF-kappaB信号通路(50]。炎症性理论进一步支持Maezawa等人报道c -肽及surppession STZ-model [51]。
这些实验数据证实,c -肽产生广泛的细胞效应(见图1)。他们中的一些可能相关的解释肾小管的作用。
3.4。代谢理论
c -肽在油脂的代谢状态的影响还没有被记录下来。因此在PPAR c -肽表达的影响引发了好奇心对脂肪细胞网络的作用及其与肾脏生理的关系。我们组的初步结果表明,c -肽链脲霉素老鼠注入一个月提高油脂的地位,降低胆固醇和triglycerid水平,但没有影响肾PPARγ表达式(rebsomen等人正在进行的工作)。另一方面,c -肽脂联素释放减少了人类脂肪细胞(Khammar等人正在进行的工作)。因此如果c -肽影响脂质代谢的机制还有待阐明,众所周知,糖尿病导致几种酶的抑制反应的营养补充,生理和影响肾小管(52]。尽管代谢理论保持记录,PPAR的影响系统对糖尿病肾病和c -肽的PPAR越来越明显(53,54]。
此外,这些研究表明,肾团伞花序和小管都是c -肽的主要网站的行动。在1型糖尿病中,c -肽替代恢复部分肾小管的功能性质,因此,允许更好的肾脏功能和代谢状态。
4所示。结论
在人类中,c -肽发挥监管和生理影响在1型糖尿病患者肾功能。成功的胰岛移植一直与改善尿毒症患者肾移植存活率和功能1型糖尿病和肾脏移植。这表明一起glycometabolic正常化的积极作用控制,成功的胰岛移植肾功能产生有益的影响,部分恢复c -肽分泌,情况更接近内生胰腺功能。虽然机制并不完全理解,激素治疗c -肽的作用积极应考虑糖尿病肾脏的保护因素。