文摘
糖尿病性多神经病(DPN)更频繁地发生在1型糖尿病导致更严重。之间的差异在两种类型的糖尿病是由于胰岛素和c -肽的可用性的差异。胰岛素和c -肽提供基因调控影响神经营养因子影响轴突细胞骨架蛋白和神经纤维的完整性。显著异常1型DPN节点退化。1型BB / Wor-rat、c -肽替代纠正代谢异常改善急性神经传导缺陷。它纠正异常的神经营养因子和neuroskeletal蛋白质的表达与轴突的大小和功能的改进。c -肽纠正与预防和修复节点粘附分子的表达功能重要的节点退化。认知功能障碍是一种公认的1型糖尿病并发症,并与受损神经营养支持和凋亡神经元的损失。c -肽防止海马细胞凋亡和认知障碍。因此清楚替换c -肽的1型糖尿病对DPN有众多的影响和认知功能障碍。 Here the effects of C-peptide replenishment will be extensively described as they pertain to DPN and diabetic encephalopathy, underpinning its beneficial effects on neurological complications in type 1 diabetes.
1。介绍
糖尿病是一种越来越常见的代谢紊乱,影响神经系统的多种方式。它对周围神经系统的影响(pn)以渐进的方式导致糖尿病性多神经病(dpn),作为一个群体是最常见的慢性糖尿病并发症(1]。它还影响中枢神经系统(CNS)导致进行性认知障碍和发展与风险增加有关阿尔茨海默病(2,3]。机制这些并发症几个,不一定是相同的1型和2型糖尿病2,4- - - - - -6]。从历史上看,高血糖,这是一种常见的临床属性两种类型的糖尿病,一直被视为主要的潜在因素引发的并发症。然而,这并不能解释差异的两种类型的糖尿病,神经系统并发症也不解释只有部分利益控制并发症的进展或预防试验中针对最优高血糖的控制,如DCCT和表明试验(7,8]。下游高血糖对多元醇通路的影响和氧化应激的目标已经有大量的临床试验和边际效应在最好的情况下(9- - - - - -11]。这些数据表明,其他因素比高血糖参与DPN的发生和发展。这些因素可能不同的两种类型的糖尿病流行病学研究的建议。DPN在2型糖尿病的患病率约为50%,25年的糖尿病,而在1型糖尿病是接近100%后瘟疫疾病持续时间(12- - - - - -14),这表明更迅速发展DPN的1型糖尿病患者。
DPN涉及体细胞和自主周围神经和特点是进步的死亡axonopathy回来。病理结构,然而,不同的两种类型的糖尿病1型DPN axonopathy更严重,2型DPN关联到一个更大的频率基本节段性脱髓鞘。1型DPN也具有进步的节点和paranodal变性显著影响神经功能,异常不发生在2型糖尿病(4,5,15]。
一个因素之间不同的1型和2型糖尿病和可能的解释的一些差异在DPN摄动胰岛素信号由于胰岛素不足的程度在1型糖尿病和胰岛素抵抗在2型糖尿病与高胰岛素血症。胰岛素信号施加除了其降糖效果多种代谢和分子效应,这不是一般的认识。用于修饰或说明DPN,胰岛素信号对Na有着突出的影响+/ K+atp酶和不活动重要的新陈代谢引起严重的神经功能障碍。它能传感强大对自己的神经营养作用,具有generegulatory功能等其他神经营养因子igf - 1、神经生长因子、NT-3及其受体。此外,它是一个重要的监管机构的postranslational修改neuroskeletal和细胞粘附蛋白,除此之外,它具有强大的抗凋亡作用。考虑这些影响,并不是完全出人意料,严格的高血糖的控制不足以提供完全的保护对DPN [7,8),或中枢神经系统,在糖尿病受试者的机械,功能性和结构性差异之间存在两种类型的糖尿病的神经系统并发症发生(16]。
从胰腺β细胞胰岛素分泌葡萄糖。同时,胰岛素原c -肽分泌的克分子数相等的数量。胰岛素的循环半衰期短而c -肽是长很多17,18]。c -肽最初被认为是一种浪费胰岛素合成的产物,直到其有趣的胰岛素样作用的分子基础描述(19,20.]。
在本文中,我们将简要描述最近的数据与胰岛素和c -肽之间的交互,大纲1型DPN发病的机制,以及这些2型DPN的对比。我们将描述c -肽的影响体细胞和小纤维神经病和简要总结对原发性糖尿病脑病的影响。
2。胰岛素和c -肽的相互作用
它在1960年代被发现后,施泰纳(21- - - - - -23),人们认为c -肽,具有复杂的胰岛素的生物合成和折叠部分,会有胰岛素样血糖降低的效果。因为这证明并非如此,c -肽被遗弃,被视为非功能性肽。然而,在1990年代,卡罗林斯卡组和其他人对血流的影响,早期糖尿病肾病和神经病变在1型糖尿病患者24- - - - - -27]。这导致了新的兴趣c -肽的作用。卡罗琳斯卡组的人表现出特定的绑定的c -肽细胞表面,并建议通过行动G-protein-related受体机制(28]。详细研究了格伦伯格et al。19,20.,29日]表明,c -肽autophosphorylates胰岛素受体的存在胰岛素刺激p38 map激酶和PI-3物磷酸化的激酶活性,减少了活化,随后对Na剂量相关性的影响+/ K+atp酶活性和没有(30.- - - - - -32]。这些实验似乎表明一个insulinomimetic效应,尽管尽管经过多年的努力,我们和卡罗琳斯卡组,我们未能识别一个特定的c -肽受体。进一步的研究揭示了一个有趣的化学计量关系相关的胰岛素和c -肽胰岛素信号活动。结果表明,在高浓度的胰岛素,c -肽对合并后的胰岛素信号活动有抑制作用,而在低胰岛素浓度c -肽的存在增强了胰岛素信号(19,20.,33]。最近的数据表明,增强insulinomimetic效果显示dehexamerize胰岛素和c -肽由于其能力从而提高胰岛素本身的内在行为(34]。尚未出版的数据已经表明,c -肽施加于影响胰岛素的行动可以延长其绑定的铬和铁等金属离子。因此看来,c -肽以复杂的方式相互作用与胰岛素产生其支持insulinomimetic效果。
3所示。机制1型和2型
的进步演化负责DPN发病的因素可分为早期和可逆的代谢阶段和部分重叠的逐步不可逆的结构阶段1,35)(图1)。
早期代谢扰动被过多的葡萄糖多元醇通路的激活,导致山梨醇和果糖的积累和消耗其他osmolytes如牛磺酸和肌醇(36- - - - - -38]。肌醇消耗不足导致甘油二酯钠+/ K+atp酶激活(36]。Na越严重+/ K+atp酶缺陷型1 DPN占额外的蛋白激酶C活性缺陷引起的胰岛素和C -肽缺陷(39)(图1)。endoneurial血流受损基础endoneurial血氧不足造成的损害以挪士表达,没有活动,异常,由胰岛素和c -肽放大缺陷(32,40,41)(图1)。这些畸变也与高血糖诱导的线粒体功能障碍有关,过氧化物的生产过剩,氧化,nitrosative压力(41,42]。这些早期的可逆的代谢异常与神经传导减慢,这是更严重的1型BB / Wor-rats比2型同行BBZDR-rats [39,43)(图2)。似乎这些差异主要是由于不同的Na+/ K+atp酶缺陷(37,39,43,44]。自激励节点膜潜在神经传导的传播依赖于向内Na的通量+,减少钠+/ K+atp酶活性导致失活不当素以Na+与降低渗透性和素以Na+积累,有可能导致传导阻滞(45,46]。
功能异常的小神经纤维,特别是无髓鞘的纤维和有髓纤维Aδ小,发生早期和痛觉过敏和异常性疼痛或神经性疼痛48- - - - - -50)(图3)。这是增加Na的形成+渠道和肾上腺素能受体导致超兴奋性和异位放电在c fibers,这似乎是启动事件(51- - - - - -54]。其他机制造成痛苦和维持有关大的改造纤维形成络脉与excitotoxic对疼痛的脊髓神经元的影响放大痛苦(54,55]。其他中枢神经系统机制包括去甲肾上腺素和5 -羟色胺再摄取以及gaba ergic效应是导致不同程度的涉及敏感的疼痛。这些功能缺陷,在更大程度上发生1型DPN相比,2型DPN的(48)(图3)。另一方面,痛觉过敏似乎持续更长一段时间在2型糖尿病大鼠(图3),这或许可以解释疼痛的神经病变是更常见的比1型2型患者(56]。早期神经纤维损伤小外围似乎源于神经营养支持降低了胰岛素和神经生长因子(神经生长因子)的小型疼痛的神经节细胞(尤其是神经营养57,58]。
受损的胰岛素和/或神经生长因子的支持也可以解释痛苦的糖尿病神经病变的发生在前驱糖尿病的胰岛素功能受损患者59,60),疼痛的神经病变在前驱糖尿病的葡萄糖耐量受损老鼠但没有公开的高血糖的糖尿病(61年]。因此,尽管出现高血糖仍然DPN发病的一个重要因素,不同的代谢影响由于胰岛素的存在与否动作调节DPN的严重程度和可能是最主要的原因之间的差异在两种类型的糖尿病。
结构和逐步逆转DPN的特点是轴突萎缩和损失,这是更严重的表现在1型和2型DPN在实验性糖尿病39,43,48)(图1和4)。额外的变化,描述实验和人类1型DPN是一个逐步退化过程影响paranodal和节点apparati [4,5,16,62年)(图5)。另一方面,主要节段变性是一个更常见的特性,人类和实验2型糖尿病,这可能与异常caveolin-1信号,进而由胆固醇水平(调制4,5,16,39,63年]。
(一)
(b)
细胞骨架神经纤维细丝(NFs)和微管蛋白是轴突的主要成分及其表达水平和磷酸化状态确定轴突功能和大小(64年,65年]。NFs和微管蛋白的表达发生在糖尿病的实验模型(66年- - - - - -69年),与降低轴突运输NFs (70年,71年)由于异常通过磷酸化的蛋白激酶磷酸化(71年- - - - - -73年]。NFs是独一无二的神经元和微管相互作用从而形成轴突运输的基础。NFs包括三个中间丝,NFL, NFM NFH,卷曲螺旋形成二聚体,以交错方式一致。一些神经营养因子,如神经生长因子、NT-3 igf - 1,胰岛素和c -肽稳定NF成绩单(14,74年,75年]。NFs的异常磷酸化扰乱它们的功能和交互与其他细胞骨架成分导致细胞骨架的错乱排列,轴突的功能受损、萎缩,最终损失(14,76年- - - - - -78年]。等激酶参与NF磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶激酶Erk包括Cdk5和地图,SAPK [72年],葛兰素史克(79年- - - - - -81年]。
微管蛋白组装成微管,并提供轴突运输和极性(1]。Microtubule-associated MAP1B和tau蛋白质调节他们的组装82年- - - - - -84年]。抑制GSK-3取消了微管稳定[MAP1B磷酸化的影响85年]。NFs和微管蛋白的表达发生已经在2月糖尿病1型BB / Wor-rats和糖尿病病程进展,而类似的变化发生后,明显温和2型BBZDR / Wor-rats [43,66年]。同时,在1型糖尿病大鼠神经纤维细丝成为过度磷酸化通过upregulation磷酸化的激酶SAPK和GSK-3压力这是从受损的胰岛素、igf - 1和c -肽信号(86年]。结构将预期的后果,因此严重影响1型DPN超过2型DPN无髓鞘的纤维是特别脆弱(16,48)(图2,3,4,6)。1型和2型进一步区别DPN发生在同情自主神经。STZ - BB / Wor-rats开发营养不良的轴突组成的变化累积NFs, tubolovesicular集团和退化的细胞器。这些变化已经与胰岛素和igf - 1的赤字和不发生显著程度2型BBZDR / Wor-rats [87年]。
(一)
(b)
insulin-deficiency-mediated影响神经营养因子的差异和下游赤字neuroskeletal蛋白质的表达和磷酸化状态也影响受伤神经的再生能力。因此,直接基因反应后神经损伤和upregulation neuroskeletal的表达,mrna,和蛋白质更严重扰乱1型BB / Wor-rats相比他们2型,BBZDR / Wor-rats [43,66年,69年]。
近年来,有人建议由几个调查人员(88年,89年],DPN部分引起的线粒体机能背根神经节细胞的凋亡。然而,很难调和这种DRG神经元的损失没有链脲霉素糖尿病外周感觉神经纤维损失的老鼠。尽管凋亡强调确实发生,所以在1型糖尿病DRG细胞超过2型糖尿病,这些似乎抵消了凋亡机制90年,91年]。而退化,最终损失,尤其是小疼痛的神经元,drg的1型BB / Wor-rats似乎由于退化和空泡形成的高尔基体(92年]。
也许最有趣的区别:在遇到这两种类型的糖尿病的进行性变性paranodal离子通道在1型DPN屏障,在DPN陪同影响2型糖尿病(4,5,39,62年)(图1和5)。这个异常当第一次描述了4,62年)引起了一些争议,因为它不能被发现在大多数2型糖尿病神经93年- - - - - -95年]。紧密连接,构成了paranodal屏障是由细胞粘附分子局部轴膜如鬼马小精灵,Na渠道和contactin受体蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTP -)在终端髓鞘(图的循环5)。这些粘附分子之间的相互作用取决于他们的转译后的修改,在1型DPN逐渐受损,导致分手的紧密联接的结构和屏障本身(62年,96年- - - - - -99年]。同时Na缺陷渠道和锚蛋白G节点的轴膜驱逐Na -渠道,成为单侧性的97年- - - - - -99年)(图5)。这些异常导致节点Na -密度下降的传播渠道与深远的影响传导冲动(45,62年,96年- - - - - -98年]。有趣的是,胰岛素受体,在1型糖尿病显著下调,colocalizes paranodal紧密连接和装饰节点轴膜(One hundred.]。
4所示。1型DPN c -肽替代的影响
最初的体外研究c -肽的影响,证明了胰岛素样作用[19,20.,29日,101年- - - - - -105年]。关于DPN,我们和其他几个组表现出剂量对神经Na有益的影响+/ K+腺苷三磷酸酶活性(17,31日,47),构成最重要的早期代谢异常与后果有关神经传导速度上面列出。神经与血管的功能障碍与氧化应激相关的已成为一个影响因素的急性DPN的发展(42,106年- - - - - -109年]。
c -肽促进内皮细胞的释放没有浓度的方式(110年]。此外,它增加以挪士蛋白质和mRNA的表达似乎是通过MAP-kinase-dependent介导机制(102年,110年- - - - - -112年]。这些观察是一致的在人类和动物模型(体内发现24,25,27,32,33,113年,114年]。
c -肽替代的效果在1型BB / Wor-rats,导致修正endoneurial灌注,神经传导缺陷,减毒热痛觉过敏(32]。它没有表现出一种对氧化应激的影响。环氧酶的抑制以挪士,但不是,扭转了c -肽的积极作用32]。2型BBZDR / Wor-rats,有趣的是,在hyperglycemia-matched神经与血管的赤字和增加氧化应激并没有伴随着神经传导减慢或痛觉过敏32]。这些发现表明,感觉神经传导赤字和小纤维功能并非必定氧化应激增加或减少的后果endoneurial血液流动在这个2型啮齿动物模型32]。
胰岛素和c -肽发挥在自己的神经营养和凋亡的影响115年- - - - - -117年]。此外,c -肽纠正影响一些神经营养因子如神经生长因子的表达,igf - 1, NT-3和各自的受体(49,50,118年)(图7)。这些监管效应似乎是由早期基因调控的影响c-fos特别是在神经生长因子以及转录因子NFκB与更广泛的影响66年,115年]。胰岛素受体本身在周围神经位于paranodal和节点区域主要的有髓纤维和小疼痛的drg神经元(58,One hundred.]。
(一)胰岛素受体
(b) igf - 1受体
(c) NGFR——TrKA
在坐骨神经,胰岛素受体的表达是调节在BB / Wor-rat,而其表达式2型BBZDR / Wor-rats下调了50%以上(66年),与此形成鲜明对比的是胰岛素受体的表达逐渐下调1型诊断相关的模型和保持不变在2型糖尿病大鼠48]。系统性igf - 1却降低了两个模型(3),而神经生长因子和NF-3坐骨神经受损的BB / Wor-rat但不是2型BBZDR / Wor-rat [48)和各自的受体1型模型中更严重影响[48]。这些畸变的神经营养因子及其受体的表达在BB / Wor-rat完全阻止完整连续的替换的c -肽(49)和c -肽干预后明显改善(50]。这种有利影响神经营养支持网络超越为影响主要neuroskeletal蛋白质如NFs和neurotubulins [86年,118年),他们postranslational修改,并最终轴突的大小、轴突的主要决定因素的函数,因此导致预防甚至逆转神经功能障碍(6,17,31日,49,50)(图2和3)。正如前面提到的,疼痛的DRG神经元是专门对胰岛素和神经生长因子。因此并不意外,疼痛的神经纤维特别容易受到糖尿病的侮辱。在1型模型中,他们更严重影响比2型大鼠(48]显示进步的轴突萎缩加上疼痛的神经萎缩与终极C-fiber损失和P物质和calcitonin-gene-related神经元的损失(49,50]。进步远端纤维损失和随后的神经萎缩和损失不太可能反映出凋亡细胞死亡。相反,凋亡的压力的确做的发生可能会抵消凋亡元素如热休克蛋白(119年]。在最近的一项研究中,我们演示了深刻变化的高尔基体尤其是小感觉DRG神经元1型BB / Wor-rat并暗示这可能反映了神经营养撤军变性的细胞骨架结合蛋白和微管(92年]。
胰岛素信号调节神经营养支持的影响也反映了c -肽的影响在神经纤维再生正常化BB / Wor-rat [118年]。
如上所述,最特色的异常发生在人类和实验1型糖尿病是进步的节点和paranodal变性4,16,62年]。Axoglial dysjunction的进行性变性paranodal离子通道障碍,最终导致paranodal变性和修缮的夹层的茎节(4,62年]。这对于1型DPN异常不是特定的,但发生在一系列的临床和实验神经病变(120年]。在节点电压门控钠+渠道是一个辅助单元1和2Na-channels充当粘合剂分子。contactin之间的相互作用,锚蛋白G,子单元的浓缩和本地化Na至关重要+通道节点轴膜。锚蛋白G1与其他节点细胞粘附分子相互作用及其postranslational修改对这些相互作用很重要。它与Na-channel交互子单元进而与RPTP——互动。
paranode,髓鞘循环坚持通过紧密连接轴膜。Caspr是这些的一部分,与contactin和RPTP -。Caspr胞质尾介导的蛋白质相互作用通过绑定p85 SH3域(99年]。在有髓神经纤维,胰岛素受体尤其集中节点和paranode [One hundred.]。1型DPN caspr和contactin RPTP——一起成为显著下调与一个缺陷在caspr p85绑定。的调节亚基p85 phosphatidyl-inositol 3-kinase,可能是由胰岛素信号(图5)。这一系列事件导致中断的紧密连接99年]。郎飞氏结,Na的表达+声道输出子单元不改变,虽然1亚基表达下调与contactin和锚蛋白G。此外,后者经历O-linked N-acetylglucosylation,抑制其磷酸化与Na-channel和交互单位和contactin。这导致Na-channel变位子单元,现在横向迁移通过违反paranodal离子通道障碍(97年,99年]。
c -肽替代1型BB / Wor-rats防止退化过程paranode和郎飞氏结(99年)和干预与c -肽维修paranodal设备数量的增加就是明证夹层的茎节(17]。因此,似乎这些功能显著病变1型DPN与胰岛素信号异常。
5。主要在1型糖尿病和糖尿病脑病c -肽的影响
认知缺陷更常发生在糖尿病患者比非糖尿病的人口(121年- - - - - -125年]。这可能是部分原因在于由于脑缺血性病理微macrovascular疾病,这可能是困惑的高血压脑血管病或反复发作的严重的低血糖。这种情况被称为继发性糖尿病脑病。然而,现在有越来越多的证据表明,认知障碍可能顺向扰乱新陈代谢在糖尿病或糖尿病脑病(所谓的主126年]。受损的记忆、解决问题的能力和智力发展已经记录在1型糖尿病患者。这样的症状和体征都伴随着电生理和结构异常127年- - - - - -130年]。这些似乎更常见的早发性糖尿病患者,可能部分与干扰正常的大脑发育(124年,131年,132年]。
2型糖尿病患者认知能力的下降可能与风险增加有关阿尔茨海默病的发展由于中枢神经系统胰岛素抵抗和其他混杂因素,如肥胖和高胆固醇血症(2,122年,123年]。
赤字的认知功能也被记录在糖尿病的实验模型。在糖尿病大鼠体外实验,受损的认知表现在海马长期势差与异常相关的突触可塑性异常、胰岛素治疗逆转的变化(133年,134年]。我们已经表明,空间记忆受损糖尿病BB / Wor-rats之前igf - 1的表达,显著减少IGF-II, igf - 1受体与胰岛素受体在2个月糖尿病大鼠海马(135年]。这些早期发现是紧随其后的是日益受损赤字莫里斯水maze-testing,抽丝基因组DNA的海马和额叶皮质与伯灵顿/ Bcl -升高率、半胱天冬酶3活动增加和海马神经元的损失(117年,135年]。在这些研究中,全面替代胰岛素原c -肽的功能认知缺陷、规范化海马的胰岛素和igf - 1受体的表达,伯灵顿的表情,和裂解的PARP活性半胱天冬酶3,半胱天冬酶12。这些影响与海马神经元显著减少相关损失(117年,136年]。
另一方面,在最近的一项研究[32型BBZDR / Wor-rat],我们证明在额叶皮层摄动淀粉样前体蛋白(APP)代谢与积累增加淀粉样蛋白,可溶性的应用,增加了三倍c端片段。这些改变与胰岛素抵抗和胰岛素和胰岛素样生长因子受体的表达减少和增加phospho-tau的沉积。这些异常的结果是减少突触密度、神经炎的变性,神经损失(2,3]。平行研究1型,BB / Wor-rat,显示出类似的变化虽然他们明显温和比2型大鼠(3]。不过,有趣的是淀粉样蛋白沉积和增加phospho-tau并不影响c -肽替代(未发表的数据,李和硅镁层)。
因此清楚认知缺陷发生在糖尿病啮齿动物模型,没有转基因。底层的分子异常出现在1型和2型糖尿病不同。在前,它似乎主要赤字引起的胰岛素信号和可用性神经营养支持,可修改c -肽替换。相比之下,似乎相当深远的变化类似于2型糖尿病与胰岛素抵抗和胆固醇水平升高,可能异常不似乎对c -肽治疗。
6。结束的想法和诉求
越来越明显,DPN不同的两种类型的糖尿病。这并不是完全出人意料的在考虑潜在的病理生理的1型和2型糖尿病之间的区别。唯一的两个障碍的共性是高血糖。虽然高血糖症发病机理仍然是一个突出因素的慢性并发症,可能同样重要的是胰岛素的作用或缺乏在一起'助理c -肽。认识到这些差异将开放地区尚未开发的治疗的可能性。其中一个c -肽的担忧。综述中提到,与早些时候检查治疗方法已会见了令人失望的结果,c -肽纠正一些关键参与DPN发病的机制和实验,在有限的临床试验被证明是非常有效的预防甚至逆转DPN在1型糖尿病。针对这一点,令人惊讶的是,主要制造企业以及胰岛素主要授予机构已接近这个新发展的地区,这种怀疑态度。最重要的概念是简单得令人尴尬:由于胰岛素的发现和1型糖尿病的缺乏,我们有80多年来取代它1型患者,从而挽救了数百万人的生命,然而仍然发展后期并发症有明显障碍。也不会现在是时候取代胰岛素的同伴,从而防止数以百万计的1型患者发展毁灭性的晚期并发症? This concept takes on an even greater dimension and urgency, when considering the preliminary data eluded to in this review, indicating the potential effect of C-peptide substitution in preventing cognitive impairments and even dementia in type 1 diabetic patients. Therefore, we appeal to the pharmaceutical industry and federal and private agencies to get involved. A great leap in the treatment of type 1 diabetes may be just around the corner.