文摘
在最近几年,c -肽的作用,从胰腺β细胞释放,在调节微血管血流量,已经受到了越来越多的关注。在1型糖尿病患者,静脉应用程序展示了c -肽的生理浓度增加微血管血流量,改善微血管内皮功能和内皮释放。c -肽被证明影响微血管血流量由几个互动途径,喜欢刺激 的内皮细胞释放atp酶或没有。有越来越多的证据表明,β细胞功能下降,患者缺乏c -肽的分泌可能扮演的角色发展的微血管血流量异常,这超越的影响胰岛素分泌减少或增加血糖水平。
1。介绍
1型糖尿病患者存在广泛的风险微血管并发症如视网膜病变、肾病、周围神经病变。虽然高血糖症被认为是主要因素在这些糖尿病并发症的发展,精确的机制,即糖尿病沉淀这些并发症,并不完全理解。此外,同样在1型糖尿病患者具有良好的代谢控制,减少微血管并发症的风险发展但仍未废除。在DCCT试验中,1型糖尿病患者持续c -肽分泌明显较小的微血管并发症的风险相比,患者完全缺乏的c -肽分泌β细胞(1]。在这项研究中,即使是适度的β细胞活性与微血管并发症的发病率下降。
调节血管张力是一个动态的过程,由一个复杂的相互作用的几个平衡和平衡力量。动力学的餐后胰岛素、c -肽和血糖水平显示微血管血流量监管的互动在一些组织,如皮肤或心脏2,3]。虽然不可能单独的有利影响残留残留的c -肽分泌的胰岛素分泌,有越来越多的证据表明,c -肽可能发挥的作用的生理微血管血流量监管。
在1型糖尿病中,众多功能中血液流动的变化可以观察到早期后出现了β细胞功能障碍[4,5]。1型糖尿病的特点是早期微血管血流量增加,增加剪切应力和切向压力微血管内皮。此外,增加leukocyte-endothelial粘附[6),增加血液粘度(7,8)和血液动力学的变化属性的血红细胞(9,10)进一步影响微血管血流量。这些早期的血管壁功能障碍进行结构变化,包括基底膜增厚以及小动脉的透明变性(11]。
血管内皮的作用为微型和macrovascular血液流动的监管已经进行了广泛的调查在过去十年(12,13]。内皮细胞层的内部腔血管和作为一个接口之间循环血细胞和血管平滑肌细胞。除了作为物理屏障之间的血液和底层的平滑肌细胞,内皮细胞促进一系列复杂的信号和血管壁之间的封闭血室。有几个发射器释放内皮细胞一氧化氮(NO)、内皮素1、前列腺素、凝血酶、P物质、缓激肽、5 -羟色胺,以及其他影响血管张力(14,15]。
一氧化氮被确定为主要的血管舒张药释放内皮(16]。如图1,没有引发血管舒张通过刺激内皮NO-synthase(以挪士),增加没有和随后的激活的内皮释放guanylcyclase的血管平滑肌细胞(12,17- - - - - -19]。
如图2,以挪士的活动可以刺激或抑制一些信号分子,改变糖尿病患者。减少循环水平没有导致血管损伤通过促进platelet-vascular墙互动,增加循环单核细胞与内皮细胞的粘附表面,和刺激血管平滑肌细胞增殖20.]。内皮功能受损,减少内皮释放是1型糖尿病的早期特征,认为是这些患者的发病率和死亡率的主要原因。
2。c -肽对一氧化氮(NO)的影响
c -肽显示显著提高释放没有从牛主动脉内皮细胞(BAECs)剂量依赖性的方式21,22]。没有在本研究中剂量依赖的释放,已经获得在生理范围内的1 - 6海里。c -肽增加了细胞内浓度在BAEC(见图3)。由于内皮以挪士/ calmodulin-regulated酶[23同时,C-peptide-stimulated和没有废除释放信号无介质。因此,肽可能刺激以挪士活动通过促进的涌入BAEC。
(一)
(b)
没有释放BAEC拒绝从2 - 30分钟的孵化,表明潜在的受体的脱敏,或随后的信号级联,还演示了对其他信号肽内皮不释放(24]。总之,c -肽能够刺激的涌入在内皮细胞,从而激活敏感的内皮没有合成酶和刺激的释放内皮细胞。
在研究Kitamura et al ., c -肽刺激显示没有生产提高增殖作用内皮一氧化氮合酶的蛋白激酶依赖的转录Wistar鼠主动脉内皮细胞(25]。在这项研究中,结果表明,c -肽增加没有从主动脉内皮细胞释放通过增强以挪士通过ERK-dependent转录表达途径。
3所示。c -肽对红细胞的影响Na+K+腺苷三磷酸酶
atp酶活性被发现在各种细胞类型糖尿病条件下减(26- - - - - -28]。它也表明高血糖抑制腺苷三磷酸酶活性的内皮依赖性机制(29日]。腺苷三磷酸酶是等离子体膜相关蛋白复合物,在大多数真核细胞表达。夫妻释放的能量从细胞内的ATP水解细胞离子的传输,控制的主要途径易位的钠离子和钾离子穿过细胞膜。因此,atp酶直接或间接控制许多重要的细胞功能,例如,细胞体积,自由钙浓度和膜电位(30.]。虽然有组织特定的法规的差异atp酶活性、高血糖和糖尿病主要是ouabain-sensitive下降的特征atp酶活性。这将导致细胞内钙浓度的增加和血管张力增加,促进糖尿病血管并发症的发展。腺苷三磷酸酶活动参与血管调节基于一个复杂的相互作用-pump-activity和内皮依赖的增加没有31日,32]。另一方面,没有显示和环磷鸟苷增加血管atp酶活性,与后续的血管舒张33,34]。
为了假设c -肽的潜在机制活动,以前的研究有关在红细胞和肾小管细胞atp酶活性的相当大的兴趣9,35,36]。Ohtomo等人能够表明的减毒活动腺苷三磷酸酶活性在糖尿病大鼠肾小管部分由c -肽恢复。另一方面,一个衰减的腺苷三磷酸酶活动已经证明与1型糖尿病患者的红细胞变形性降低(9]。
在最近的一项研究中,红细胞atp酶活性被发现了在1型糖尿病患者,2型糖尿病患者在范围广泛的个人腺苷三磷酸酶活动观察,呈现一些患者非常低atp酶活性和其他正常atp酶活性。看来红细胞的atp酶活性显著降低2型糖尿病患者胰岛素与口服治疗。也在前,腺苷三磷酸酶活性与1型糖尿病患者。
在体外研究Djemli-Shiplolye et al .,孵化红细胞的1型糖尿病患者c -肽规范化红细胞腺苷三磷酸酶活性(37]。在另一项研究中,静脉输液的c -肽改善红细胞被发现腺苷三磷酸酶活性在1型糖尿病患者38]。
4所示。c -肽对红细胞可变形性的影响
血流量在较大的船只是由血管直径,血液粘度,船长度根据Hagen-Pouiseuille的法则。在毛细血管床,特别是血管的直径低于红细胞的直径,血流量主要是由粘度和红细胞可变形性。因此,降低红细胞可变形性将降低血液流动,如果毛细管直径和血压保持不变(39]。
几项研究表明,红细胞可变形性下降等因素,增加红细胞聚集,并增加细胞膜刚性导致改变糖尿病患者微血管血流量(7,9,10,40- - - - - -44]。
关于降低红细胞可变形性的可能机制,这是值得注意的atp酶活性已被证明是减毒在一些细胞类型,包括糖尿病患者红细胞(9,35,36),它可以恢复不仅胰岛素但c -肽(35]。
红细胞可变形性的1型糖尿病患者被发现比健康对照组降低(22]。两组人匹配有关他们的血糖水平来排除glucotoxic效应。可变形性测试下生理(0.3到10 Pa)和supraphysiological (> 10 Pa)通过激光diffractoscopy剪切应力率。孵化健康对照组的红细胞与不同浓度的1型糖尿病患者c -肽恢复在1型糖尿病患者红细胞可变形性,但没有任何影响红细胞的非糖尿病患者控制(见图4)。
是投机讨论底层机制基于这些结果,但受损腺苷三磷酸酶活动可能有助于减少红细胞可变形性通过增加细胞内的钠离子浓度和随后的细胞内自由钙离子由于竞争积累在transmembranous交换(45]。这些异常钙稳态加强血影蛋白dimer-dimer交互和spectrin-protein 4.1肌动蛋白相互作用[46,47]。后者由adducin晋升,membrane-skeleton-associated calmodulin-binding蛋白(48]。
预处理与乌本苷1型糖尿病患者的红细胞,EDTA或百日咳毒素完全废除了c -肽对红细胞可变形性的影响如图所示详细摘要哈希等人的实验性糖尿病研究的同样的问题。
5。c -肽对微血管血流量的影响
在一些研究中,c -肽被证明影响微血管血流量,改善神经或肾功能在1型糖尿病的动物模型和人类1型糖尿病(49- - - - - -52]。Lindstrom在研究et al ., c -肽补充了微血管血流量增加,增强毛细血管的招聘孤立肾的老鼠53]。在另一项研究中,c -肽的影响是研究骨骼肌小动脉孤立从鼠睾提肌的肌肉54]。在这项研究中,c -肽诱发浓度之间的一系列独立的小动脉的扩张0.3和1000 ng / mL。增加胰岛素浓度较低,自己没有血管的效果,提高了血管c -肽的影响,表明一个宽容的角色的胰腺微血管血流量调节肽。一氧化氮合酶的抑制LNMA完全废除了对c -肽血管舒张反应,进一步强调的作用没有c -肽血管的传播效果。
在研究Ido et al .,有利影响c -肽的补充可以记录在几个血管床在糖尿病大鼠(55]。在他们的研究中,人类c -肽生物合成的连续5周每天两次皮下注射控制老鼠和糖尿病大鼠体外实验。高度supraphysiological峰值血浆c -肽水平9和10 nM之间达成。c -肽显著降低了糖尿病诱导前葡萄膜血流量增加,视网膜,坐骨神经。此外,c -肽预防增加标记的白蛋白渗透在视网膜、神经和动脉。对微血管血流量的影响伴随着增加尾运动神经传导速度。没有c -肽的影响,既不是微血管血流量也不是运动神经传导速度,可以观察到在健康控制老鼠。销等人观察到血管c -肽对坐骨endoneurial血流的影响在生理浓度c -肽链脲霉素糖尿病大鼠(49]。在他们的研究中,c -肽补充披露改善endoneurial血流和血管电导57和66%,分别。endoneurial血流的增加伴随着改善运动神经传导速度感觉神经传导速度的62%和78%。再一次,治疗L-NNA废除了c -肽对endoneurial血流的影响和神经传导速度。
在Johanssen等的调查,观察c -肽对骨骼肌的影响血液流动在1型糖尿病患者和健康对照组在运动(56]。在1型糖尿病患者,血流量和毛细管的扩散能力锻炼前臂在基线健康对照组相比下降了约30%。静脉管理c -肽前臂血流量增加了27%,毛细血管扩散能力52%的水平与健康对照组观察。没有明显的血液流动的变化可以观察到在健康对照组接受c -肽或糖尿病患者接受安慰剂输液。按照观察改善肌肉的血流量,前臂氧气和葡萄糖吸收显著增加c -肽后政府在1型糖尿病患者。
皮肤血流量影响糖尿病的早期诊断后(57- - - - - -59]。皮肤毛细血管循环功能位于平行于动静脉分流术,被认为是营养组织的主要功能。据估计,80 - 90%的总皮肤血流量通过体温调节的动静脉分流术,不进入营养毛细血管床的一部分(60- - - - - -62年]。虽然总表面灌注增加糖尿病、营养皮肤毛细血管血流量被证明是减少糖尿病患者(60,61年,63年]。如图5、短期输注c -肽的1型糖尿病患者被发现重新分配微血管血流量从subpapillary体温调节血液流动到营养毛细血管床(64年]。在基线,营养毛细血管血流量明显降低1型糖尿病患者与对照组相比。c -肽补充在1型糖尿病患者增加毛细血管内的血液流动水平与健康对照组观察。三十分钟后终止c -肽输液,已经拒绝为毛细血管内的血液流动不同于基线水平。没有这样的c -肽的应用对皮肤微血管血流量的影响可以在非糖尿病患者观察到主题。之间的线性关系被发现血浆c -肽水平和毛细血管血流速度(;)。
Fernqvist-Forbes等人研究了c -肽的影响在血流介导的血管舒张(FMD)的1型糖尿病患者(65年]。此外,三硝酸甘油酯的动脉扩张,这是一种独立于内皮血管平滑肌功能的标志,是调查。与健康对照组相比,1型糖尿病患者显示降低手足口病。c -肽政府后,肱动脉的血流量增加了大约35%,和手足口病明显改善。没有影响的c -肽可以观察微血管三硝酸甘油酯,这进一步证实了c -肽的内皮依赖的途径。
如图1、乙酰胆碱抒发通过刺激内皮血管舒张NO-synthase(以挪士)增加内皮释放没有和后续刺激guanylcyclase的血管平滑肌细胞。在最近的一项研究中,影响乙酰胆碱诱导的c -肽静脉滴入微血管血流量增加了在1型糖尿病患者38]。皮肤微血管反应是由激光多普勒测量fluxmetry,乙酰胆碱是应用于背脚的使用电离子透入疗法的技巧。微血管对乙酰胆碱的反应增加了133%在c -肽的短期注入,这是伴随着显著增加等离子体环磷鸟苷水平(见图6)。
相比之下,在波兰的研究et al .,无效的c -肽补充在1型糖尿病患者可以观察视网膜血流量(66年]。
因此,可以推测,c -肽影响微血管血流量在一个特定的方式组织。
6。结论
在1型糖尿病患者胰岛素消耗导致高血糖症和糖尿病血管并发症的发展。与胰岛素替代治疗1型糖尿病是一种有效的工具来解决葡萄糖代谢,但似乎可以想见,c -肽分泌胰腺β细胞的损失可能会导致1型糖尿病患者的血管并发症。如本文所示,最近的研究表明,c -肽生物活性调节内皮功能和微血管血液流动。底层机制涉及内皮一氧化氮合酶的激活,激活的腺苷三磷酸酶,calcium-dependent和乌本苷敏感。c -肽的假设机制与微血管血流量如图7。
由于c -肽的血管效应不能被确认在所有组织,似乎可以想见,有组织特定的c -肽血管活动的模式上的差异。而不是一个特定的绑定的c -肽细胞膜可以证明(67年),没有具体的c -肽受体可以孤立的从内皮细胞和其他细胞系统。因此,仍有大量需要进一步调查的分子c -肽在细胞水平上的影响。
然而,改善红细胞的灵活性和微血管血流量在1型糖尿病患者补充c -肽后鼓励要求进一步潜在介入试验建立c -肽的临床相关性在1型糖尿病患者补充。