文摘
背景。剂量的影响强度管理整合在拉丁美洲是未知的。本研究旨在评估相对剂量强度(RDI)整合和整体存活率的影响。方法。回顾性研究86 AML患者被诊断为2010年和2016年之间,在第四层哥伦比亚医院随访2年。临床特点是报道,kaplan meier用于估计总体生存,Cox回归用于多变量分析。结果。中位总生存期(OS)是20.83个月,和中位数风平浪静生存(EFS)是16.83个月。64.3%的患者缓解后实现 化疗诱导治疗。患者30岁以下,白细胞计数小于100.000 / mm3回应诱导治疗有一个更好的操作系统。此外,病人接受的RDI大于0.75计划整合剂量最好的生存。预后变量影响的操作系统在诊断外周血的白细胞计数,RDI的整合治疗HIDAC和感应后获得的响应。结论。这项回顾性研究让我们知道AML的流行病学参考哥伦比亚医院。此外,在我们所知,这是第一个研究报告整合的RDI HIDAC在拉丁美洲预后因子,直接影响操作系统。
1。介绍
急性髓系白血病(AML)被定义为祖细胞的恶性克隆扩张,加上分化逮捕[1,2]目前,某些分子改变的识别等突变,连同immunophenotype信息在诊断和治疗后的临床随访,允许风险重新定义的AML患者,大约有55%的AML患者显示染色体基因改变(1- - - - - -3]。
根据哥伦比亚国家癌症研究所(INC) 2007 - 2011年期间,急性白血病1256例新病例被报道的发病率每100000人6.0例,5年存活率为23.6% (4]。2018年,全球监测项目的癌症生存(和谐),哥伦比亚发表的统计数据是包含在记录四个城市,报告在AML的5年生存率31.8% (5]
癌症的结果是高度受到资金不足;资源分配不公和服务;数量不足、培训和医疗人员和设备的分布;缺乏足够的照顾许多种群基于社会经济,地理,和种族因素;分散在卫生服务、行政壁垒,访问服务的可用性,和类型的报道在健康计划有一些但不是全部的挑战照顾癌症患者在拉丁美洲和加勒比地区6,7]。众所周知,延迟启动操作系统治疗和放弃治疗的影响。在小儿急性白血病,一项研究表明,病人接受了治疗,没有过多的延迟也有类似的结果的实现国家对这种疾病的参考(8]。
AML的临床结果的影响风险分类、对治疗的反应,化疗剂量强度收到尤其是整合。在AML,治疗包括感应协议ARA-C的蒽环霉素3天+ 7天(7 + 3)。这是紧随其后的是4合并协议与高剂量(3 g / m2) ARA-C (HIDAC) 3天。病人必须参加在适当的时候接受协议实现最好的结果,但延迟治疗的管理在拉丁美洲是已知的。这些延迟的影响相对剂量强度(RDI),代表药物管理的数量的比率相比计划剂量在规定的时间内(9]。农村发展研究所治疗被认为是衡量质量,和很强的相关性与临床结果观察。目前,很少有文献中的信息关于这个指标的评价及其影响。本研究的目的是描述AML在医院在哥伦比亚,考虑不同的临床和生物变量用于危险分层,并与RDI整合治疗操作系统。
2。方法
成人患者的回顾性分析诊断和治疗AML的时期从2010年到2016年。使用电子健康记录的患者识别从医院大学San Ignacio(湖思)在波哥大,哥伦比亚。以下入选标准被用于病人选择:患者诊断机构的成人血液学服务,接受诱导治疗的患者,在临床和患者的临床数据的历史。急性早幼粒细胞白血病(APL)患者被排除在分析之外。
准则的分类定义的造血肿瘤(2016)被使用,和化疗的感应和整合协议收到的患者被报道。接收到的剂量和每个周期之间的时间间隔(归纳和整合)也考虑RDI的计算。
响应标准定义的建议考虑欧洲白血病净(ELN) 2017。治疗失败的患者被分为以下组:原发性难治性疾病,死亡在发育不全,待定的死亡原因。风险类别定义根据类型的基因异常出现在每一个白血病,就这样,患者分为有利,中间,和不良的风险类别,考虑到民族解放军2017所描述的标准2]。
操作系统被定义为时间患者诊断为疾病诊断后还活着。EFS被定义为时期结束完成治疗后,在此期间,病人存活没有迹象或症状的疾病。事件被定义为在后续时间复发或死亡。
本研究经医院伦理委员会批准大学San Ignacio在波哥大,哥伦比亚(fm - cie - 0206 - 16)。
2.1。统计分析
统计软件包SPSS, 23版本是用于数据分析。描述性分析的频率进行定性变量,和定量变量表示为中间值和四分位范围95.0%的置信区间。Pardo的方法等。10)是用于调整患者的价值在他们有一个后续损失。6是不可能找到的病人死亡日期,一半是估算死亡日期,操作系统的价值发现与这个日期调整的患者平均存活值发现死于湖思。
对治疗的反应,病人的比例达到完全缓解后感应协议被认为是使用的不同的治疗方案。
相对剂量强度计算(RDI)据山口et al。(2011)的剂量受到病人有关的标准剂量调整的协议的周数。0.75被认为是作为分析的分界点。计算的操作系统和EFS时间,使用一个封闭的群体使用kaplan meier方法2年随访。这些值被报告为中位数生存几个月95%置信区间和标准错误。生存的图表比较使用不同分层的生存率较使用。
Cox回归用于多变量分析。它包括这些变量有差异或操作系统的临床意义。
3所示。结果
3.1。患者临床特点和对治疗的反应
86名病人在医院接受治疗与新诊断大学San Ignacio AML被确定在一段7年(2010 - 2016)。男人和女人的比例是1:1.23(55.8%比44.2%);诊断时的平均年龄是52年(95%置信区间CI: 17 - 82年),突出的地方,37.2%的患者年龄超过60年。在血液和细胞遗传学参数,8.2%的病人提出白细胞增多和白细胞计数大于100000 / mm3异常核型25例(29.0%)。考虑到基因异常识别肿瘤细胞的骨髓样本在诊断时,7%的患者分组有利的风险,风险在中间50.0%,22.1%在不利的风险,20.9%不能分类。根据形态学(脊髓x光像)和immunophenotypic标准多参数流式细胞术,最频繁的AML急性monoblastic白血病(24.4%),其次是AML和不成熟(15.1%)。此外,AML二级MDS占12%的病例和postchemotherapy AML通信(表的3.5%1)。
根据风险分层的患者显示,22.1%的病人提出与不良预后相关基因改变,和50.0%的患者分类与中度风险和7.0%有利的风险。20.9%不存在相关基因改变和/或核型不确定。
关于治疗管理,68(79.1%)的研究纳入86名患者接受了治疗7 + 3的协议。这一组中,67%达到缓解后感应协议。另一方面,16个病人没有达到缓解7 + 3协议,接受reinduction高剂量阿糖胞苷(HIDAC),达到81.3%的响应。2例患者(2.3%)接受AIDA-PETHEMA由于最初的急性早幼粒细胞白血病的诊断,随后被排除,和7个患者接受支持治疗(8.1%)(表2)。组接受治疗的病人的治疗目的,10位病人(14.7%)有一个最小负残留病,和65名患者(85.3%)有一个积极的剩余最低疾病通过流式细胞仪测定。当比较这些团体之间的平均生存,没有发现显著差异。
总数的患者,与HIDAC 49(57.65%)接受了巩固治疗,13名患者接受1循环(26.5%),6例2周期(12.2%)、14个病人(28.6%)、3周期和16例4周期(32.7%)。因为骨髓移植是在几个机构执行的,这意味着后续的损失在某些情况下,只有12移植登记,其中5例表现在制度上和7 extrainstitutional。
3.2。总生存期
一个封闭的群体(2010 - 2016)被用来计算总生存期(OS),随访2年(图1)。中位数是20.83个月(54.4%)。操作系统与开放组,没有调整的方法Pardo等人可以观察到的数据S1-S2(见图S1-S2在补充材料)。
分析由年龄分层(图2(一个)),病人在30年有一个更好的操作系统与其他组相比。指出,在2年,组患者年龄在30岁至45岁,有一个生存中值低于另一个类别去了。其他临床变量,重要的是要强调计数器的操作系统是更好的中值组白细胞低于100000 / mm3 18.47个月(OS)和患者数量大于100000 / mm3 0.88个月(OS)(图2 (b))。
(一)
(b)
(c)
(d)
操作系统通过细胞遗传学风险的分析显示,患者的组织良好和中度风险有一个类似的系统。当与高危人群相比,大约三个月的不同操作系统观察(图2 (c))。最后,在归纳比较后的反应,发现该集团显示一个完整的响应操作系统有一个高于nonresponse集团只有2.70个月(一个操作系统的 )(图2 (d))。
另一个预后影响变量分析是2年风平浪静生存(EFS),这是16.83个月。这个变量计算时考虑到年龄,行为类似于操作系统观察,描述患者30岁以下显示EFS大于其他组(不计算中位数)。同样,EFS计算基于白细胞计数得到的血细胞计数显示组白细胞增多的EFS值降低0.833个月的8.73个月相比发现患者的数量少于100000 / mm3 ( )(数据没有显示)。EFS通过风险评估和响应不显示不同类别之间的显著差异。
3.3。相对剂量强度(RDI)
计算的影响相对剂量强度(RDI)与HIDAC合并协议,RDI的分界点0.75使用确保没有明显差异在其他预后的两组之间的临床特点可能影响生存的结果。
操作系统计算2年随访。表3显示操作系统根据RDI的结果。观察RDI的0.75,2年操作系统的差异是两组之间的14.67个月分析。
3.4。多变量分析
多变量分析包括临床变量,提出了操作系统的显著差异。根据定义的变量包括被预后组基因改变检测在诊断时,白细胞计数在诊断外周血样本,整合剂量强度,和响应组织。分析变量,白细胞总数,在巩固治疗,剂量强度和反应组因素一起影响总体生存,可以观察到表中4。
4所示。讨论
哥伦比亚是归类为中高收入国家;然而,收入不平等是高,有46%的人口生活在贫穷线之下的国家(4美元/天)和16%的人口无法满足基本的营养需要(2009年8]。湖思是一家私人医院在波哥大,哥伦比亚,作为已知或疑似患者转诊中心的所有类型的癌症。第四层次转诊中心,湖思参加患者不同的经济和社会背景以及从其他城市国家。在病人群体评估,2年操作系统54.4%被发现。这个值高于其他研究报告在哥伦比亚28.0%的近似OS(描述11,12];不同的操作系统可以解释通过治疗和护理的改进AML的时间。2年期EFS是16.83个月,类似于其他国家与社会条件类似于哥伦比亚(12,13]。
在拉丁美洲,生存已经总是低于高收入国家。巴西AML报告了不同的操作系统;5年的操作系统已经在17.0%和23.0%之间(14- - - - - -16]。在墨西哥,描述了25个月操作系统(17),在一个单一的机构的研究在智利,OS中值为24个月(18]。尽管,随访2年在我们的研究中,结果的性质往往是相似的。一个原因是不同经济地位的参加治疗的患者在医院;众所周知,低社会经济地位,包括住房条件差,人均收入低,能源消耗,与急性白血病复发的风险更高(15];尽管社会经济地位并不在我们的研究中,测量病人有一个非均匀背景和依赖于覆盖医疗可以执行放弃和延迟与贫穷有关的治疗结果(8]。
性别分布的数据也观察到,男性比女性被诊断出更多的比例为1:1.23,这一发现是一致的,在国际研究报告(19,20.]但没有与拉丁美洲和哥伦比亚研究[11,12,15,16,21]。这种发病率的问题和获得的结果是,我们的研究不是建立在人口登记和样本容量是有限的,不能反映真正的行为在我们的人口。
在我们的群体中,37.2%的病人超过60岁。这个结果是低于报道研究美国和英国等国家的数据达到70%(“急性髓系白血病(AML)统计|英国癌症研究中心”;Howlader et al ., 2017)。在哥伦比亚和拉丁美洲,年龄分布异构;在一些研究中,平均年龄和患者60年来类似于我们的研究(14,18,22),但在其他报告,病人描述比预期的更年轻,平均年龄约40年(11,12,15- - - - - -17,23),这可能与研究的设计和特性在拉丁美洲人口疾病的表现,大部分的研究没有demographic-based。
异常核型被发现在29.1%的情况下,一个值,低于国际报道,大约有55.0%的AML患者有异常核型(24]。然而,它类似于国家注册异常核型大约是25.0 -35.0%11,12]。重要的是要知道,在大约22%的患者没有中期增长得到由于技术问题分析或所请求的核型研究不是医生。当比较操作系统在病例与有利的风险与不利的风险,没有发现显著差异可能与样本量和病人的随访时间只有24个月。另一种解释可能是由于APL患者的排斥,这在其他研究中进行了分析,并可能增加操作系统时间(11,12,25,26),样本量有限公司在我们的研究中,然后风险组并不足以检测到不同的操作系统。
化疗协议与蒽环霉素和ara-C主要是使用 协议,67.0%的患者达到postinduction缓解。这种反应率类似于什么是获得国家和国际层面,在65.1%之间11)和70.0% (27),分别。巴西研究相同的化疗协议公布postinduction血液的57.0%14),40.0% (15),43.0% (16];墨西哥21 84.0%的缓解患者描述研究和智利之间的81.0%和65.0 (18]。
整合疗法使用HIDAC和感应后平均3整合周期管理。然而,只有49个病人最初的86名接受诱导治疗巩固化疗。这一事实可能与医疗服务提供者的变化导致患者在其他机构接受治疗或延误时间的卫生系统提供化疗。为此,我们决定探索农村发展研究所是可能影响操作系统的一个因素。在AML,它不是一个特定的分界点RDI的整合。因此,三个不同的截止点(0.90、0.85和0.75),根据报道其他血液恶性肿瘤(9,28,29日]。发现RDI的0.90和0.85点,形成的团体在预后因素有显著差异。然而,对于RDI的0.75,这些预后因素的平衡。的患者的RDI大于0.75整合疗法有2年操作系统高14.67,这一发现直到现在还没有被报道。这是符合国际研究,尽管他们不评估RDI,表明低剂量的ara-C整合影响时间(无病30.]。虽然有一些研究与HIDAC RDI的整合,Fagundes等人表明患者达到CR和接收一个课程的HIDAC postremission疗法治疗的操作系统和EFS患者有相似的概率在发达国家这可能取决于社会状态的病人,情况我们没有计算在我们的研究中,但必须考虑未来的研究。
5。结论
这项研究显示了AML患者的临床特点在哥伦比亚2年随访制度。整合剂量强度却首次报道预后因子,这种情况必须评估在后续研究决策。应该注意的是,这些结果必须仔细解读,因为可能有临床和临床前的情况是影响农村发展研究所,如治疗依从性影响的情况下保险公司的决定,由患者本人或临床剂量调整的标准。这些结论与警告必须采取基于有限的样本大小。
数据可用性
临床数据用于支持本研究的发现受到医院的机构审查委员会大学San Ignacio为了保护病人的隐私。数据可从玛格丽塔Manrique博士(电子邮件保护),研究人员符合标准访问机密数据。
的利益冲突
作者声明没有冲突。
确认
作者想表达他们的感激之情为手稿的关键评估Paola套索。这项工作是由洋底de Ciencia y Tecnologia del Sistema通用的标记哥伦比亚共和国授予2013000100196和Pontificia大学Javeriana波哥大,哥伦比亚ID。5723。
补充材料
图S1:总体存活率的AML计算打开队列。图S2:总体存活率的AML计算日期和至关重要的最后一个记录的医疗记录。(补充材料)