代谢综合征诊断与治疗对结直肠癌患者生存的影响

抽象

背景. 代谢综合征（MetS）及其治疗对结直肠癌（CRC）生存率影响的流行病学研究结果不一致，以前在阿曼等阿拉伯人口中没有进行过研究。患者和方法。从数据在苏丹卡布斯大学（SQUH）治疗的301例结直肠癌患者的住院记录，阿曼，2006年至2014年进行回顾性分析，以确定代谢综合征的影响及其对CRC生存治疗。由大都会的地位，并通过药物代谢综合征组件管理的总生存期（OS）与Cox比例的模型进行比较。结果。301例患者中，代谢综合征76例(25.2%)，胰岛素20.3%，二甲双胍23.9%，他汀类药物25.6%，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB) 17.9%。而二甲双胍(HR, 0.46, 95% CI, 0.25-0.84)和他汀类药物(HR, 0.58;95% CI(0.35-0.96)对OS有保护作用，而胰岛素(HR 1.73, 95% CI, 1.02-2.97)对OS有保护作用。在糖尿病受试者的亚组分析中，二甲双胍治疗的患者与其他降糖药物治疗的患者相比，OS没有显著改善(HR, 0.92, 95% CI, 0.55-1.55)。met和抗高血压药物对OS均无明显影响。结论。我们的结果表明，在患有met的CRC患者中，服用二甲双胍和他汀类药物可能提高总体生存率，而胰岛素可能对CRC预后产生负面影响。进一步的研究需要确定二甲双胍、他汀类药物和胰岛素对CRC存活影响的确切机制。

1.简介

代谢综合征（MetS）是一组与心血管疾病相关的生化和生理异常。几家机构对大都会的构成提出了不同的定义[1-4，他们都同意相同的基本组成部分，即(1)中央型肥胖:体重指数(BMI)为25公斤/米²或更高；（2）高血压：服用抗高血压药物和/或收缩压140 mm Hg或更高或舒张压90 mm Hg或更高；（3）血脂异常：高甘油三酯（TG）和/或低高密度脂蛋白（HDL）（即男性TG≥1.7 mmol/L和/或HDL<.9 mmol/L）；女性<1.0 mmol/L；（4）高血糖水平：空腹血糖（FPG）为6.1 mmol/L或以上，餐后2小时血糖（PPG）为7.8 mmol/L或以上。因此，MetS的药理学管理旨在将这些单个成分的值保持在可接受的范围内。

除了大都会的心血管后果，一些流行病学研究的发现[五]和荟萃分析[6提示met与结直肠癌(CRC)风险和死亡率之间存在关联，尽管结果并不一致[五-8]。其他研究也同样评价代谢综合征的管理和CRC生存，结果好坏参半[之间的关联9，10]。CRC是阿曼男性中最常见的癌症，在阿曼女性中是第三常见的癌症，男性和女性的发病率分别为每10万例10.2和8.5例[11]。2013年，CRC占成年阿曼男性全因死亡率的9.0%和女性全因死亡率的8.3% [11]. 此外，最近的一项观察研究表明，阿曼成年人中2型糖尿病、肥胖症和其他代谢综合征的指标呈上升趋势[12]。鉴于研究结果可能因种族或民族而异[13]和代谢综合征及其对CRC生存的治疗效果尚未以前在阿拉伯人所研究的事实，我们的回顾性研究旨在评估代谢综合征对CRC生存在阿曼阿拉伯居民的影响。我们还研究了如果胰岛素，二甲双胍，他汀类药物和ACEI / ARB类药物，以MET成分的治疗常用药，有一个对CRC生存的影响。

2.材料和方法

我们收集了2006年至2014年苏丹卡布斯大学医院(SQUH)诊断和治疗的301名结直肠癌患者的住院记录。排除家族性腺瘤性息肉病综合征(FAP)和1型糖尿病患者。样本大小计算完成了权力和样本量计算软件(PS),版本3.1表明,基于权责发生制的间隔8-time单位,额外的后续收益后的第2次单位间隔,和危险比1.5 CRC学科大都会相对于那些没有大都会(14]在本研究中，需要206个样本才能达到80%的功率。然而，在研究期间（2006-2014年）数据集中，所有符合条件的儿童权利委员会病例为301例，并以此作为样本。从患者病历中提取人口统计学和临床病理信息，包括年龄、性别、诊断日期、家族史、诊断时体重和身高、高血压、糖尿病、血脂异常、疾病分期和分级、肿瘤部位、癌症治疗类型。我们还收集了有关吸烟习惯和饮酒的信息，并回顾了每位患者的药物概况，提取了有关糖尿病、高血压和血脂异常药物的信息。伦理批准由苏丹卡布斯大学医学研究和伦理委员会（MREC#1232）批准。

2.1条。感兴趣的变量

我们的结果变量是从确诊之日起计算到死亡日期总生存期（OS），审查，或在3个研究结束2016年12月，以先到者为准。我们主要暴露变量是根据美国心脏协会/美国国家心脏，肺和血液研究所（AHA / NHLBI）标准[定义代谢综合征3]。根据美国心脏协会(AHA) /NHLBI标准，对以下5种情况中的3种进行测量，即可诊断为代谢综合征:腰围升高≥102厘米(≥40英寸)的男性和女性88厘米(≥35英寸),甘油三酯升高≥150 mg / dL(1.7更易/ L)或药物治疗甘油三酯升高,高密度脂蛋白胆固醇降低< 40 mg / dL(1.03更易/ L)男人和< 50 mg / dL(1.3更易/ L)在治疗女性或降低高密度脂蛋白胆固醇‡,高血压≥130毫米汞柱收缩压或≥85毫米汞柱舒张压和抗高血压药物治疗的病人有高血压病史的,空腹血糖≥100mg /dL或药物治疗血糖升高。次级暴露变量是管理代谢综合征个体成分常用的药物:胰岛素、二甲双胍、他汀类药物和ACEI/ARBs。每个病人的用药情况都进行了审查，以获得感兴趣的用药记录。除这些药物外，其他降压药或降糖药或降脂药的使用也被发现。

我们通过体重(公斤)除以身高(米)的平方来计算每位患者的身体质量指数(BMI)，并将其分为三个等级:18.5-24.99 kg/m²，25-29.99千克/米²，和≥30公斤/米²根据世界卫生组织的标准[15]. BMI进一步分解为两类，即“BMI<30kg/m²”（无肥胖）和“BMI≥30公斤/米²”(肥胖)。糖尿病(yes/no)，定义为空腹血糖≥7.0mmol/l (126mg/dl)或2h血糖≥11.1mmol/l (200mg/dl)，根据美国糖尿病协会[16]切入点，是通过回顾患者的入院记录来诊断糖尿病，或者通过回顾患者的药物表来发现口服降糖药或胰岛素的存在。类似地，高血压和血脂异常（是/否）的存在是通过医生的入院记录和患者的药物表来评估抗高血压药物和他汀类药物的存在。诊断时的年龄作为一个连续变量。然而，年龄被记录为一个分类变量“年龄组”，有3个水平：≤40，41-60和≥61。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统，癌症分期分为三个阶段[17如阶段1和2，阶段3，阶段和4表示局部疾病已扩散至局部淋巴结或分别转移至远处器官。癌症治疗分为4，手术只，手术+全身治疗，单独全身治疗，姑息和，对于那些全身干预不包括化疗，但只针对控制疾病晚期症状。吸烟的习惯”（曾经或现在的用户）和饮酒（曾经或现在的用户）被归类为“是或‘否’。

2.2条。统计分析

为了评估的分类数据的比例之间的差异有统计学意义，使用卡方分析。非参数Fisher精确检验（双尾）代替在例卡方检验，其中预期的频率小于在任何2×2个表中的细胞的5。描述性统计，包括频率和百分比计算了所有变量。确认比例风险假设被满足之后，我们产生卡普兰 - 梅尔生存曲线分别为代谢综合征，代谢综合征的治疗，降糖药，并与数秩检验进行比较。对于推断统计中，我们使用Cox比例风险模型来评估代谢综合征和OS之间和各药物（胰岛素，二甲双胍，他汀类药物和ACEI / ARB类药物）和OS之间的关系。我们在糖尿病亚组进一步进行分层分析和比较，糖尿病患者谁了二甲双胍与那些谁是对其他降糖药OS。对于亚组分析的目的，“其他降糖药”包括胰岛素和/或口服降糖药的患者，除了二甲双胍。多变量Cox比例模型调整了年龄，肿瘤分期，肿瘤治疗，BMI，吸烟，饮酒和肿瘤分化。多变量模型的一组只包括代谢综合征（没有药物），另一组包括在药物（代谢综合征无）。感兴趣的变量之间的潜在相互作用进行了测试，并与它们的相应的95个％置信区间，推导风险比。 Statistical significance was set at a 2-sided p value of ≤ 0.05. All analyses were conducted with the International Business Machine (IBM) SPSS Statistics version 21.0 for Windows (SPSS Inc., and Chicago, Illinois, USA).

3.结果

3.1。患者特征

我们的样本包括301名大肠癌患者，其中175名（58.1%）为男性。桌子1显示患者的人口统计学分布，肿瘤特征，共病和药物使用。平均年龄55±15.15岁。绝大多数患者有AJCC 3、4期病变，具有中分化肿瘤特征。近一半的患者为高血压（48.5%），三分之一的患者血糖升高（111例（36.9%），四分之一的患者血脂异常（77例（25.6%），多发性硬化症（MetS）为76例（25.2%）。大多数患者接受手术加化疗（60.1%）或单纯化疗（22.9%）。在二甲双胍治疗药物方面，20.3%的患者使用胰岛素，23.9%使用二甲双胍，13.0%使用其他降糖药物。25.6%的患者服用他汀类药物，17.9%服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），31.8%服用其他类型的抗高血压药物。

3.2。生存结果

表2和图1显示位数OS在月，风险比（HR），调整后的潜在混杂变量，和相应的代谢综合征和代谢综合征的治疗的95％置信区间（CI）。正对二甲双胍赋予一个显著较长位OS相比不服用二甲双胍49.9个月和19.92个月，分别为（HR，0.46; 95％CI，0.25-0.84）（表2，图图1（a）)。同样，服用他汀类药物的患者在111个月时的中位OS明显长于未服用的患者72个月时的中位OS (HR, 0.58;95% CI, 0.30-0.97)(表22，图图1（b）)。在另一方面，那些对胰岛素有在46个月显著下位OS相比144个月对于那些不胰岛素（HR，1.73; 95％CI，1.02-2.97）（表2，图图1（c）). 然而，在单变量和多变量分析中，MetS对OS没有统计学意义。MetS患者的中位OS为114个月，而非MetS患者的中位OS为94个月。校正HR为1.01和95%CI，0.64-1.59（表2，图1（e）中)。同样地，ACEI / ARB（HR，1.46（95％CI，0.89-2.38）具有在单变量和多变量分析对OS没有影响（表2，图1（d）)。在使用二甲双胍分层的糖尿病亚组中，三组患者的总生存率有统计学差异(log-rank P = 0.001)。二甲双胍组月中位数OS在153个月(55.5-250.5)比服用其他抗糖尿病药物的受试者的29个月(16.12-41.84)和非糖尿病受试者的117个月(59.29-174.71)更有利(表1)3，图1 (f))。然而，在单变量和多变量调整Cox比例回归，二甲双胍暴露对OS的影响（HR，0.92; 95％CI，0.55-1.55）无统计学显著（表3)。

4。讨论

据我们所知，这是第一个研究，以检查大都会系统及其治疗对阿曼大肠癌患者总生存率（OS）的影响。在这项研究中，我们发现二甲双胍的使用与良好但非统计学意义的生存结果相关。他汀类药物的使用对OS也有保护作用。然而，胰岛素的使用与不良的生存结局相关。MetS、ACEI/ARBs或其他抗高血压药物的使用与CRC生存率之间没有相关性。

与最近的研究结果一致[18，19]，我们发现，使用二甲双胍对OS有保护作用。然而，与这些以往的研究，我们的研究糖尿病患者的亚组分析显示，尽管使用二甲双胍与良好的生存（表相关3），它没有达到统计学意义。应当指出的是，在我们的研究中，糖尿病患者只有111（表1)，并可能没有为亚组分析提供足够的动力。这种功率不足可能导致观察到的结果与先前的结果不一致。因此，在对更大样本进行进一步研究之前，我们的研究结果应该谨慎解释。我们的研究中另一个有趣的发现是，在亚组分析中3)，服用二甲双胍的受试者与非糖尿病组(117个月)相比，OS较长(153个月)，这表明，无论是否存在并存糖尿病，二甲双胍总体上可能会为CRC患者带来生存优势。二甲双胍是一种用于治疗大多数糖尿病患者高血糖的双胍类药物，据报道对乳腺癌和结肠癌有保护作用[20.]。一些研究已经提出二甲双胍发挥抗癌作用的可能机制[21-23]。其中一项研究表明二甲双胍可抑制哺乳动物雷帕霉素复合物1 (mTORC1)通路靶点[21]。mTORC1通路在癌细胞的代谢、生长和增殖中起着关键作用[22]。此外，二甲双胍被发现降低胰岛素水平，抑制胰岛素/ IGF信号传导途径，和修改胰岛素的细胞代谢在正常细胞和癌细胞[23]。在观察性研究中，循环胰岛素/IGF1的组织可用性增加和胰岛素/IGF受体信号通路的上调与不同癌症的形成有关[24，25]. 二甲双胍的潜在益处目前是许多研究的焦点，包括衰老、自身免疫性疾病、结核病、勃起功能障碍和癌症[26]. 二甲双胍作为一种可能的CRC预防性干预措施就是这样的研究之一[27]。

在我们的研究中，他汀类药物的改进OS相似的其他研究结果[28-30.]。在回顾性研究该研究与结肠癌的荷兰诊断上的患者的总存活他汀类药物的效果，他汀类药物的使用与结肠直肠癌死亡降低34％的患者中骨形态发生蛋白的子集（BMP）相关联信令的其KRAS状态无关[28]. 在英国的一个大型人群队列中也得到了类似的结果[29，这表明结直肠癌诊断后使用他汀类药物与较长的生存率相关(HR, 0.71;95% CI, 0.61 - 0.84)。一项苏格兰CRC队列研究和最新的荟萃分析表明，他汀类药物的使用与提高生存率有关。然而，这些关联的强度在不同研究之间存在显著差异[30.]。然而，在一项研究中，无论是单独使用他汀类药物，还是在p53和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶(HMGCR)表达的情况下使用他汀类药物均不能提高生存率[31]。鉴于这些不一致，他汀类药物影响CRC存活的病理生理通路值得进一步研究。

在我们的研究中，使用胰岛素与较差的OS相关。与我们的结果一致的是，在一些涉及胰岛素治疗的糖尿病患者的研究中已经证实了胰岛素对CRC生存的不利影响[32-34]。在一项研究[32]，作者报告相比，非胰岛素用户CRC死亡率的糖尿病患者对胰岛素的更高的超过50％的风险。在另一项研究[33]，观察到使用胰岛素治疗的女性糖尿病患者与未使用胰岛素治疗的患者相比，CRC总死亡率过高。在最近的一项研究中，胰岛素水平升高与非转移性结直肠癌患者的总体生存率降低有关[34]。根据一些作者[35，有几个可能的解释胰岛素和增加的CRC死亡率之间的关系。例如，受损的葡萄糖代谢和胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症可能有助于肿瘤的生长[20.]。其次，癌症，糖尿病患者可能会比较积极比那些没有糖尿病的治疗[35]. 这也可能是由于对癌症治疗的反应较差，与非糖尿病患者相比，糖尿病癌症患者的感染风险或术中死亡率增加[36]。由胰岛素细胞增殖和有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）的下游激活的直接刺激也被牵连[37]。

MetS及其治疗对结直肠癌生存期影响的研究结果普遍不一致[五，14]。在一项大型回顾性队列研究中，作者对36,079名结肠癌患者的数据进行了检查，以确定met及其成分对总体和无复发生存率的影响。他们的结果表明，met对总体和无复发生存率没有明显影响[38]。在另一家大型研究中，代谢综合征组件的集群增加了男性和女性[CRC死亡率显著39]. 有人认为，观察研究报告的MetS和CRC死亡率的相互矛盾的结果可能是由于研究中MetS的不同定义以及未能控制潜在的混杂变量，如疾病分期、癌症类型和治疗类型[14]。在我们的研究中，我们没有审查大都会分别为结肠癌和直肠癌的作用;因此，我们无法确定这将如何影响到我们的结果。

我们的结果表明，使用ACEI或ARB对CRC生存没有相反的效果，从其他的研究结果[40，41]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)是广泛使用的抗高血压药物。它们通过肾素-血管紧张素系统(RAS)调节动脉血压。RAS通过促进血管内皮生长因子(VEGF)或表皮生长因子受体(EGFR)表达来诱导血管生成和肿瘤增殖[42，43]。此外，血管紧张素II已被证明可刺激肿瘤生长[44]。ACEIs通过减少血管紧张素II的产生来抑制局部RAS，而ARBs选择性地阻断了血管紧张素II型1受体(AT1R)的作用。研究报告显示，ACEI或ARB患者的肺和结肠直肠癌远处转移率降低，死亡风险降低[40，45]. 我们的患者群体与先前研究的患者群体之间的固有差异，如种族差异，可能部分地解释了我们的不同发现。

一些限制可能影响了我们的研究结果。首先，我们的研究在设计上是回顾性的，所以我们仅限于患者医院记录中可能不一致或不完整的数据。预测变量的信息作为患者医院记录的快照，没有考虑到患者疾病进展过程中可能发生的任何变化。例如，BMI是根据患者诊断时的身高和体重计算出来的。癌症患者的体重随着疾病的进展而变化;因此，患者体重的任何下降都会影响BMI，并不可避免地影响我们的结果。

BMI用作中心性肥胖的代理，因为考虑到我们研究的回顾性，我们无法测量腰围。腰围是向心性肥胖的更精确的指示;因此，前瞻性研究，可以测量患者的腰围是必要的。具体的癌症治疗如化疗，以及用于管理代谢综合征和其他合并症的组分的药物也可以具有改变的肿瘤行为和受影响的存活。例如，我们无法确定是否有在随访期间糖尿病治疗的任何改变和如何可能影响我们的结果。此外，在亚组分析，“其他糖尿病治疗”不仅包括谁是对其他口服药物，也包括对胰岛素的患者。考虑到使用胰岛素可能代表糖尿病的更高级的阶段，这可能贡献，部分较贫困OS本组观察相比，二甲双胍组。

最后，癌症是一种渐进绝症与患者在疾病的晚期预后相对较差。在我们的研究中，我们的研究对象总数超过三分之二AJCC 3或4期疾病;因此，癌症的发展可能会影响操作系统。这项研究是一个单中心的研究中，来自两家医院之一，CRC患者的记录进行，在阿曼治疗癌症;因此，这项研究结果可能并不代表阿曼CRC人口，应谨慎解读。

五，结论

我们的研究结果表明，阿曼CRC患者的代谢综合征，二甲双胍和他汀类药物之间可能会降低死亡的风险。在另一方面，胰岛素似乎是有害的总生存期。随着对个性化的癌症治疗目前的趋势，需要前瞻性研究，以更好地了解确切的机制，二甲双胍，他汀类药物和胰岛素发挥其在CRC生存的影响。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据受到苏丹卡布斯大学医学研究和伦理委员会的限制，以保护患者隐私。

利益冲突

作者报告在这项工作中没有利益冲突。

致谢

作者要感谢在苏丹卡布斯大学医院的医院信息系统（HIS）单位的工作人员在开展这项研究的宝贵支持。

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