文摘
背景。两种假说试图解释的增加甲状腺癌发病率(TC): overdetection过度诊断审查和一个真正的新病例的增加所带来的环境因素。机制的变化检测和诊断顺便TC的风险可能导致发病率增加TC。方法。回顾性队列研究。我们确定了事故情况下的TC从病人的病理报告HMO临床记录和审查。结果分析了在两个时期:2003 - 2007和2008 - 2012。发病率表示每100000人年(95%置信区间)和相对风险的发病率和nonincidental TC估计。结果。顺便说一下检测的相对风险甲状腺癌在2008 - 2012年相比,2003 - 2007年为6.06 (95% ci 1.84 - -20.04)。临床评估检测31例(75.6%)在2003 - 2007年期间和70年癌症癌症(51.8%)在2008 - 2012年期间(p < 0.007)。尽管肿瘤粒度中值显著低于2008 - 2012年期间(10与14毫米,p < 0.03),肿瘤大于40毫米(4.3%)只出现在2008 - 2012。之间的女性/男性比率减少分析时间从8(3-21)到4 (3 - 7)。结论。部分我们的研究结果支持假设增加的发病率由于overdetection但不解释的变化增加更大的肿瘤和女性/男性比例下降,这可能是继发于身份不明的环境因素的影响。
1。介绍
甲状腺癌是最常见的内分泌癌症和全球范围内的发病率增加了在过去20年里(1]。两种假说试图解释这种快速增长:overdetection或一个真正的增加甲状腺癌。我们喜欢“overdetection”到“过度诊断”一词指的是检测小,临床上无关的疾病被过度诊断的审查,这更好地反映超额的检测,而不是一个错误的诊断甲状腺癌。另外,一个真正的新病例的增加所带来的环境因素可能导致甲状腺癌发病率的增加。识别甲状腺癌发病率的增加背后的机制是至关重要的,因为它可能会影响的政策旨在控制这一重要的健康问题。
一些观察overdetection假说,如解剖研究表明储层的存在期间从来没有体现的无痛性甲状腺癌的病人的一生(2]事实上,大部分归因于乳头状癌发病率的增加小于1厘米(3]。发病率之间的联系和获得医疗保健的水平4),使用诊断程序(5- - - - - -7),和不变的死亡率(3进一步支持这一假设。最近的一份报告估计,overdetection占甲状腺癌的90%诊断女性在韩国和70 - 80%在美国,法国,意大利,澳大利亚从2003年到2007年(8]。另一方面,一些作者已经找到更大的肿瘤发病率的增加,表明overdetection不是唯一的解释9]。此外,死亡率保持不变的概念已经被作者报告质疑最近incidence-based死亡率,事实上,增加在诊断甲状腺癌的SEER阶段,因此建议真正增加甲状腺癌的发病率(10]。肥胖和胰岛素抵抗在全球的增长也已涉及发展的诱发因素分化型甲状腺癌(11- - - - - -13),而其他环境因素,如内分泌干扰物、外源性物质,甚至病毒,可以促进甲状腺癌的发展代理通过遗传或表观遗传机制14,15]。
大多数研究者同意overdetection指无临床症状的疾病被意外发现。然而,变化的影响机制的检测增加发病率并没有被广泛地研究过了。最可能的原因是诊断机制不可用在以人群为基础的癌症登记,阻碍了发病率的沟通的机制,诊断或症状的存在。一些作者通过评估做出重大贡献的触发检测在医院数量(16和县级17]。在以人群为基础的研究中,布里托等人发现甲状腺癌发病率的增加在2000 - 2012年期间完全归因于神秘病变超声临床研究的检测(17]。这表明,发病率的增加更明显比真实的,公共政策旨在遏制这种所谓的流行应该针对检测的方法。
在阿根廷,甲状腺癌发病率的增加已经被福尔和Cohen-Sabban报道18,19),但没有检测机制,以帮助区分数据是否增加可以归因于增加医疗审查,即overdetection。因此,我们的目标在本研究旨在确定检测机制的差异,顺便诊断甲状腺癌的风险随着时间的推移在Ciudad医院犬HMO的成员根据布宜诺斯艾利斯(卡巴)。我们也评估了在我们组甲状腺癌的流行病学特征。
2。材料和方法
2.1。设计
这是一个回顾性观察性队列研究。
2.2。设置
阿根廷有三个主要的卫生保健提供者:公共卫生服务、社会保障与工会有关,和私人医疗保险。百分之六十五的人口是由社会保障和私人保险到300年不同的大小和程度的保健组织(20.]。
计划在医院de Salud犬(PSHI)是一个组织,它包括一个定义良好的160000人口的医疗保健需求成员住在布宜诺斯艾利斯及其郊区的城市。它提供的服务通过两个主要的医疗中心和24门诊位于这个城市的郊区。在2010年的人口普查,报道说,居住在布宜诺斯艾利斯市区总人口是2890151人在布宜诺斯艾利斯的市中心和郊区的9916715人(21]。
PSHI使用内部电子健康记录(EHR)系统存储库的所有信息的病人的医疗干预措施,包括医疗记录、实验室结果、和诊断成像研究。数据库中的患者明确确定的名字,医疗服务提供者,照片,身份证号码,出生日期,防止记录重复或分配不当。
本研究按照执行赫尔辛基宣言的原则和医院的伦理委员会批准的犬de布宜诺斯艾利斯。
2.3。研究人口和病例定义
研究人群包括男性和女性成员的PSHI 18岁及以上,当时活跃会员的甲状腺癌的诊断。我们将事故情况下定义为每一个新诊断甲状腺癌患者进行手术,在1月1日之间的两个PSHI医疗中心2003,和2012年12月31日。为了避免过高的发病率将先前存在的甲状腺癌病例,我们排除了不到12个月的患者群体的归属。我们也排除在外的情况下二次参与甲状腺的其他癌症,如其他恶性肿瘤转移的甲状腺癌症或入侵的喉咙或食道。
2.4。数据管理
数据源和检索:在PSHI例甲状腺癌患者经病理部门的数据库。查询开始通过选择所有甲状腺病理报告。恶性肿瘤病例发现和验证检查的病人的临床记录。每个病例的验证包括确认事件和检查病人的会员活跃甲状腺癌的诊断成立的那一天。
人口和肿瘤特征检索通过访问每个病人的电子病历两个调查员(CG, MFRP)。我们感兴趣的变量如下:性;在甲状腺手术年龄;肿瘤特征的病理报告;检测机制;和临床危险因素,如甲状腺癌家族史和辐射。我们考虑的日期的甲状腺手术病理报告发病率。肿瘤上演根据美国癌症联合委员会第七版(与) 。调查人员被讨论最大化之间的一致性的定义和编码端点的侦探小组会议以及评估不一致的情况下由两个研究人员。数据输入错误最小化通过检查数据库不一致和缺失的数据。
对于每个事件的情况下,检测被分配的机制。定义为每个类别的检测如表所示1。简单地说,我们考虑三个主要检测机制:偶然发现,故障当这发生在卫生保健系统,和临床评价甲状腺疾病或体检时发现。作为比较,检测方法是重新集结根据临床表现:肿瘤检测到主治医生或self-detected被认为是临床明显或nonincidentally检测。情况下没有明确信息检测的方法包括在肿瘤的特点和风险因素的描述而不是估计的发病率。
2.5。统计分析
数据分析了在两个时间,2003 - 2007和2008 - 2012年,提高精度和避免的年际变化的影响发病率预计由于较低的病例数。临床和肿瘤特征描述如下:总结了定量变量的意思(标准差)或中位数(四分位范围),根据其分布,而分类变量表示为一个绝对的频率(百分比)。比较案例特征之间的时期,我们进行了t以及或卡方测试,根据变量的类型。Mann-Whitney和费舍尔测试是在适当的时候使用。Bonferroni调整被用来调整为多个比较(估计阈值为0.017 3 x2表)。
偶然的累积率为诊断和nonincidentally诊断肿瘤估计每段与相应的情况下每段每100000人95%置信区间。直接法率的年龄标准化的世界卫生组织(世卫组织)标准的人口。比较检测顺便和nonincidentally诊断肿瘤的风险之间的时期,我们估计发病率比例与各自的95%置信区间。计算结果之间的比率累积发病率第二和第一期。使用泊松分布置信区间估计。
3所示。结果
我们检索共有189例甲状腺癌患者属于PSHI,从2003年到2012年接受手术。没有年龄的差异表示之间的时间。有一个整体优势的女性患者(158;83.6%),但降低女性/男性比率从2008年到2012年相比,2003 - 2007年期间,尽管这并不显著(表2)。
3.1。肿瘤的特点
组织病理学诊断是对所有患者可用。最常见的类型是乳头状甲状腺癌(n = 166;87.8%),其次是滤泡性甲状腺癌在16个病人(8.4%)。分化型甲状腺癌的分布类型(n = 182;96.2%)期没有差异,也没有不同亚型的乳头状甲状腺癌的患病率虽然这分析受到少量(数据没有显示)。
大小和甲状腺囊参与184年记录病理报告(97%)。肿瘤大小在男性显著高于女性(平均15毫米(20)与10毫米(9);p < 0.02)。肿瘤大小也小得多的癌症手术在2008 - 2012年期间,平均10毫米(10)相比,这些操作在2003 - 2007年期间,平均14毫米(10),p < 0.03。巧合的是,在那个时期microcarcinomas更普遍(或2.02;95%可信区间0.97 - -4.26)。肿瘤大于4厘米只出现在从2008年到2012年期间(n = 6),尽管这没有达到统计学意义(图1)。这些大型肿瘤主要是经典,未密封的乳头状甲状腺癌但都有血管侵犯或extrathyroidal扩展;其中一个是一个封装固体变异乳头状癌和滤泡性甲状腺癌。值得注意的是,没有滤泡性变异乳头状甲状腺癌被确定在大甲状腺癌。当考虑整个的甲状腺癌,extrathyroidal扩展出现在27个病人(14.7%),尽管它主要是微观(21例,11.4%)。也有显著增加extrathyroidal扩展动手术的病人从2008年到2012年(表(p < 0.03)1)。
3.2。检测机制
体检或诊断程序的甲状腺确定2003年和2012年之间的101年甲状腺癌(53.4%)。偶然发现筛查或研究针对其他器官,包括其他癌症分期,占44例(23.3%),而另一个31(16.4%)发现了癌症病人或医疗保健系统之外的人。13名患者没有相关信息发现的触发在医学笔记(6.9%)和被排除在对比时期(诊断方法在表的定义1)。
百分之七十一(n = 72)检测到的甲状腺癌临床评价被发现在监测甲状腺功能障碍或良性甲状腺结节。偶然发现癌症主要是通过成像研究发现(n = 36;的81%)和26(72%)检测到颈部超声研究的病人没有已知甲状腺疾病或颈动脉流的研究。Self-detected肿瘤与抗压的症状在七个病人(3.7%)。此外,检测不同性别的方法。临床评估的主要触发检测女性(n = 92(62%)与n = 9 (33%);p < 0.006 Bonferroni阈值为0.017),而位在男性更频繁(11(41%)和33 (22%);n。]。
还有一个显著变化的方法检测之间的时间(p < 0.024)。临床评估检测31例(75.6%)肿瘤从2003年到2007年和70年(51.8%)从2008年到2012年癌症(p < 0.007)。偶然发现5例(12.2%)甲状腺癌占在第一期和39(28.9%)在第二期(p < 0.03)。self-detected甲状腺癌的比例保持不变的两个时期(5(12.2%)和26 (19.2%);n。]。调整后为多个比较,只有减少检测的临床评价第二期达到统计学意义。然而,88%的偶然发现肿瘤被发现在第二期(图2)。临床上明显的肿瘤占83.7% (n = 36)从2003年至2007年确诊的甲状腺癌,并显著降低患病率从2008年到2012年(n = 96;71.1%)(p < 0.03)。
3.3。风险分析
附带的标准化累积发病率(先生)甲状腺癌是0.7(95%置信区间:0.14—-1.96)从2003年到2007年和6(95%置信区间:3.97—-8.77)从2008年到2012年。nonincidental甲状腺癌的众位6(95%置信区间CI: 3.97 - -8.77)和10.6(95%置信区间:8.25—-13.47),分别为(表3)。之间的相对机会顺便检测甲状腺癌2008年和2012年相比,2003 - 2007年为6.06(95%置信区间:1.84—-20.04)。检测由自我诊断甲状腺癌的相对机会或者临床评估为1.76(95%置信区间:1.13—-2.75)当比较研究。第一段的最后阶段原油和年龄调整累积发病率为每个时期的偶然和nonincidental检测表所示3。
4所示。讨论
甲状腺癌是最常见的内分泌癌症,其全球发病率的增加带来了一个重大的公共卫生问题1]。有一个正在进行的争论是否真实或明显增加。识别这些新癌症的检测方法可以有助于澄清这个问题。我们的研究发现,在一个良好定义的队列属于私人健康保险计划,提供部分的人口布宜诺斯艾利斯及周边地区的城市,偶然发现甲状腺癌的风险增加了在过去的几年中,五次而nonincidentally发现甲状腺癌的风险增加了只有76%。
甲状腺癌在我们群的特点表明,它主要涉及的中年女性。同样地,大多数的肿瘤是乳头状甲状腺癌在低风险的疾病阶段。这些特征之间并没有改变。另一方面,2008年和2012年之间的大小是相对较小的。我们的研究结果与其他报告在阿根廷在协议(18,19),该地区(22),和其他国家3),被解释为支持overdetection为主要原因的假说甲状腺癌发病率的增加。此外,我们表明,初始分段和multifocality跨时期并没有改变,这表明大多数新诊断甲状腺癌在我们机构由肿瘤低攻击性临床上有惰性的。
在我们的研究中,我们描述了检测的触发新诊断甲状腺癌的探索可能的解释为全球增加甲状腺癌发病率。我们发现这些肿瘤检测的方式改变了近年来,在肿瘤检测的比例明显降低医疗评估期间,也就是说,在一次例行的体检或在良性甲状腺疾病的检查。相反,甲状腺癌中偶然发现一个成像研究同期增加。虽然这可能增加并未达到统计学意义,由于相对较少的情况下,它是流行病学相关,因为也有明显降低肿瘤在临床上明显的比例在第二期。
其他作者所描述的触发检测虽然比我们的不同的定义,这使得比较困难。在2010年的报告中,戴维斯et al。16)发现,46%的癌症被发现在一次例行的体检或良性甲状腺疾病的监测,低于59%的病例发现的病人以同样的方式(补充材料,可用在这里)。然而,他们的系列有一个显著的症状的甲状腺癌(32%),可能反映了当地实践的特点。提出了一个范Bruel et al。甲状腺癌发病率密切相关,甲状腺手术率和较低的地区手术并不经常用于治疗euthyroid结节性疾病(6]。戴维斯和他的同事们排除甲状腺手术病例用于管理内分泌疾病或家族性内分泌瘤形成,随后发现经由腹部超音波检查意外发现只有一个手术16]。丰富了自身的系列症状可能情况下的无症状手术位限制的有症状的疾病或手术异常FNA)在当地的实践结果。
我们有症状的甲状腺癌的4%更符合临床设置和更接近布里托等人报道的11%县级(17]。更重要的是,这两个医院报告赞成甲状腺癌的比例被偶然发现成像或不相关症状的诊断级联:22%在戴维斯的研究中,19%的人在我们的研究中。系列排除已知的良性甲状腺疾病患者和良性结节的成像类别,这些都包含在奥姆斯特德县系列当无关的表现症状。这可能占这两份报告之间的差异:我们奥姆斯特德报告的36%和19%。我们进一步建立的重要性变化检测的方法,估计顺便诊断甲状腺癌的风险,这是明显高于第二期。这个结果强调的事实是诊断甲状腺癌的相对风险nonincidentally低得多,因此反映了不成比例的增长的肿瘤。
总的来说,我们的结果表明,许多新诊断甲状腺癌的更小,在疾病的早期阶段,有增加的检测在过去的几年中,从而支持overdetection的假设。不过,意外的发现在我们的系列,这个结论似乎矛盾的唯一解释甲状腺癌的发生率增加。有显著增加extrathyroidal扩展和肿瘤大于4厘米。只出现在2008 - 2012。这群大乳头状癌显示特性与侵袭性或复发,但数字太小,阐明他们的意义。还有一个并发减少女性/男性比例在第二期。Elisei和同事发现了一个女性/男性比率的降低和增加的流行microinvasion在随后的回顾性研究4187例超过35年Pisa(在一个单一的机构23]。与我们的群体,他们发现增加诊断通过成像研究和男性肿瘤的上升归因于增加颈动脉流的研究,但总的来说,肿瘤发现从1990年到2004年在他们的研究中越来越显示出更少的节点和远处转移。我们的群组比Elisei最近的系列,这意味着不同的结果,如改变女性对男性比率的大小(他们中大约50%在我们的研究和15%),不仅可以解释不同的模式的疾病,而且临床实践的趋势。microinvasion增加在我们的情况下,也可以反映出变化报告甲状腺手术标本的方法,每个协议的美国大学病理学家(24]。
似乎没有明确原因的增加更大的肿瘤,据称是临床上明显。这种模式可能是有限的地区,这是评估;陈等人发现更大、更先进的肿瘤的发病率也增加了在美国同期时间Elisei的研究没有(25]。Kilfoy等。还描述了一个增加更大的肿瘤在时间(26]。此外,这些作者发现女性/男性比率显著低于大肿瘤和老年年龄段在诊断。然而,他们并没有发现女性对男性比率差异的诊断。我们发现,肿瘤在男性大,主要是偶然的,并发减少女性/男性比在第二期;即检测甲状腺癌增加男性比例高于女性。这可能的结果(1)临床实践的变化,增加了筛查甲状腺异常男性,(2)使用的成像研究,旨在增加其他颈部器官(如颈动脉流研究)在人不经意地检测甲状腺肿瘤,(3)物理考试的男性不包括例行颈部触诊,因此检测甲状腺癌的男性更大的尺寸,(4)气缸因素,可能是环境,刺激更大的男性肿瘤的发展。我们群的少量妨碍我们进一步检验这些假设。
综上所述,所有这些特征可能是一个小的表达增加恶性肿瘤的可能是由于其他原因,如环境因素。没有主要的环境影响理论分化型甲状腺癌的发展。辐射在童年时代被广泛描述为一个诱发因素由于核事故和治疗用途(27,28),但是暴露在成年后的效果不明显(29日]。职业性暴露于电离辐射也主要在回顾职业危害与甲状腺癌Aschebrook-Kilfoy et al。30.]。然而,最近的一项回顾性研究的甲状腺癌病理标本描述减少RET / PTC重组,从而淡化辐射的增加甲状腺癌发病率的增加的驱动程序(31日]。补充碘也被建议作为一个决定性因素,主要在乳头状甲状腺癌的增加和BRAF突变的发生率[28]。这个假设很难支持在我们的环境中,因为补充碘的盐法在阿根廷于1962年成立,因此不会影响当前发病率趋势。最近放映的健康euthyroid孕妇生活在卡巴已经证实碘充足在这个人口(32,33]。全球肥胖和增加其与甲状腺癌增加支持肥胖的概念作为甲状腺癌的危险因素(13]。这个协会也被描述在阿根廷Rezzonico等人在当地我们群相似的特征和起源。这些作者发现胰岛素抵抗表示为一个高HOMA-IR指数在50%的甲状腺癌患者,这个协会是在肥胖病人(34]。,这种关联背后的分子机制机制仍不清楚。
最近,内分泌干扰物和外源性物质已经被提议作为致癌因素,但研究解决这一假说与甲状腺癌是稀缺的。布宜诺斯艾利斯的城市没有受到化学物质的火山或核事故放射性尘降物。然而,内分泌干扰物也可以由工业废料,污染土壤和水,进入食物链。最近的流行病学研究在该地区的圣达菲,卡巴300公里,发现恶性肿瘤引起的死亡率的增加三个八区周围的工业带附近城市罗萨里奥,但甲状腺癌是不涉及35]。最近的一项调查在该地区没有评估甲状腺癌发病率(36]。等其他内分泌干扰化学物质广泛分布的增塑剂如双酚A和邻苯二甲酸盐和除草剂和杀虫剂还可以通过基因组和表观遗传机制改变内分泌功能改变的合成、运输、新陈代谢,和甲状腺激素(37]。甲状腺功能依赖于碘和硒等微量元素,可以改变内分泌干扰物(38]。草甘膦,这被广泛用作除草剂主要大豆和玉米产量布宜诺斯艾利斯的城市周边地区,与硒代谢的紊乱,可能破坏硒代半胱氨酸的合成,这是一个基本组成部分,保护甲状腺滤泡细胞免受自由基的酶(37,39]。甲状腺行动在受体水平也可以被几个内分泌干扰化学物质的结构相似性甲状腺激素,如多氯和多溴化联苯双酚A (40]。内分泌干扰物也可以间接致癌物对甲状腺的影响通过他们的致胖,致糖尿病的,至于属性(37,41]。然而,大多数体外和动物实验的证据的相关内分泌干扰甲状腺功能障碍,但迄今为止没有明确关系的增加甲状腺癌发病率(37,42]。Aschebrook-Kilfoy等人的假说进行了探讨职业性接触杀虫剂和农药在文献的回顾职业危害和甲状腺癌,发现大多数结果是不一致的31日];弗里曼等人只有农业健康研究发现,甲状腺癌的风险增加最高四分位数的阿特拉津暴露相比,最低四分位数(43]。
最后,overdetection已经建立的假说主要在时间不变的证据死亡率(3]。这种观点最近受到Hyeyeum等的研究挑战。这些作者使用了新颖的方法估计incidence-based死亡率的SEER数据库中的数据从死亡证书相关信息,它允许肿瘤的死亡率估计根据特征表示。在他们的研究中,有一个显著的整体提高甲状腺癌的发病率和死亡率,归因于晚期乳头状甲状腺癌(10]。
我们的研究有几个优点,最主要的是,一个多学科小组专家验证的情况下访问和回顾医疗记录,从而确保分配不当是最小化。的主要调查人员执行严格的控制数据输入错误,和超过90%的记录完成了我们研究的所有变量。另一个优点是严格的入选标准中使用的计算发病率,以避免过高的普遍情况下,让我们排除了患者少于12个月的归属与健康计划。
主要警告我们的研究是暴露人口属于一个私人健康保险计划,而不是地理上的定义。因此很难扩展我们的结果。另一个限制是病理部门的登记制度的变化,可能导致更高的检索情况下在第二期。这将损害结果的有效性只有偶然和nonincidental肿瘤的变化是不同的。然而,有一个角色定义良好的人群流行病学研究属于医疗项目,作为高质量数据的来源,否则是无法访问的。已经被其他作者所述,进入一个定义良好的人口医疗记录允许肿瘤特征的分析评价和预后因素与发病率不用于癌症登记(18]。
5。结论
我们观察到偶然的增加和nonincidentally发现甲状腺癌人群中属于一个私人医疗计划的布宜诺斯艾利斯,加剧了附带的相对风险远高于nonincidental肿瘤。的变化检测方法在我们的研究支持假说overdetection小肿瘤。然而,有一个趋势,增加大肿瘤和肿瘤在男性,这表明其他机制可能涉及。需要更多的研究来解决这些发现可能的原因。最后,考虑到缺乏以人群为基础的癌症登记在阿根廷,这项研究提供了额外的信息在我国甲状腺癌的流行病学。
数据可用性
原油数据和计算代码用于支持本研究的发现是限制拉西德Etica de Protocolos de Investigacion (CEPI)医院犬de布宜诺斯艾利斯为了保护病人的隐私。CEPI这些可以发布应用程序,可以通过相应的作者联系。
信息披露
没有类似的论文投稿在另一个杂志的作者,也没有任何类似的论文作者发表或提交的其他地方。本研究的内容,但仅在一定程度上在抽象的形式发表在《皇家社会的第十九国会2015年阿根廷y de Endocrinologia Metabolismo [44),第98届内分泌学会2016年年会(45),第三届世界大会在2017年甲状腺癌(46),和X Congresso巴甲de Epidemiologia 2017年(47]。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
确认
作者感谢莫妮卡Schpilberg博士,医学博士,of the Unit of Data Management for Research and Mr. Leonardo Ferreira of the Pathology Department for providing the data with which they generated their database as well as Dr. Cinthia Rodriguez, M.D., for participating in the review of medical records in addition to Dr. Sebastian Marciano, M.D., and Dr. Paula Otero, M.D., for reviewing the manuscript. This research is supported by Programa de Promoción a la Investigación en Cáncer (Asistencia Financiera a Proyectos de Investigación en Cáncer de Origen Nacional (III)) of Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud de la Nación de la República Argentina, Grant ID-247.
补充材料
表描述的类别和子类别分布的患者的甲状腺癌的诊断方法。(补充材料)