表皮生长因子受体突变的肺癌患病率在乌拉圭人口

文摘

背景。结合的分子分析表皮生长因子受体(EGFR)基因植入日常临床实践是一个里程碑的个性化治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。然而,表皮生长因子受体突变的基因检测还没有成为一个常规临床实践在发展中国家。鉴于这种突变患病率在不同种族和不同地理区域,以及有限的现有数据来自拉丁美洲,我们的目的是研究的主要类型的激活突变的频率从乌拉圭表皮生长因子受体基因在非小细胞肺癌患者。方法。我们检查了表皮生长因子受体突变的外显子289年18 - 21 NSCLC患者乌拉圭PCR-direct测序。结果。表皮生长因子受体突变被发现在53 289(18.3%)的患者中,女性更频繁(23.4%)比男性(14.5%)。外显子的分布类似,一般文献中报道。结论。第一个流行病学研究表皮生长因子受体突变在乌拉圭揭示了一个广泛的突变和一个整体患病率为18.3%。背景乌拉圭民族结构的人口可能扮演重要的角色在解释我们的发现。

1。介绍

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,其发病率和不断增长的公共健康问题。在乌拉圭,它代表了第一个男性和女性的第三,根据国家癌症登记处报告。非小细胞肺癌占原发性肺肿瘤的80%,其中约三分之一被诊断为局部晚期疾病,因此较差的生存寿命(1]。进步在理解这些年来肿瘤形成的分子基础导致了各种驱动突变的发现。这使得患者分层成分子子组表现出微分响应特定的疗法。在非小细胞肺癌这种范式转变的里程碑是激活表皮生长因子受体基因突变的可能性的发现,发生在2004年2,3]。这些基因改变,常与特定临床特征(腺癌的组织学类型,监测,和亚洲民族),能够识别病人最有可能对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗,有时与戏剧性的减少肿瘤的生长和总生存期显著增加。因此,新标准基于个性化的保健疗法应用于临床管理先进的非小细胞肺癌已经建立了TKIs作为一线治疗病人窝藏基因改变,导致改善结果(4]。然而,并不是所有的患者获益一样,世界各地的许多流行病学研究和临床试验提供了惊人的观察表皮生长因子受体体细胞突变患病率不同民族和地理区域,从大约60%在亚洲病人在白种人[10 - 15%5]。尽管建议主要肿瘤组织执行EGFR突变测试指导治疗决策,这种分子鉴定不是全世界广泛的可行性。各种各样的技术发展目前在评价很难建立共识关于最优检测表皮生长因子受体突变状态的方法(6]。虽然商用测试工具提高灵敏度和周转时间,他们只是寻找一组预先决定的分子改变,所以桑格DNA直接测序仍是“黄金标准”启用识别频繁,少见,而新颖的突变。

三个化合物可逆或不可逆的结合表皮生长因子受体(吉非替尼,阿斯利康,埃罗替尼(特罗凯,Genentech)和afatinib [Giotrif,勃林格殷格翰集团])被批准作为表皮生长因子受体突变患者一线治疗,在几家大型展示效益后三期试验(7]。然而,尽管最初的戏剧性的反应,几乎所有的表皮生长因子受体突变体由于获得性耐药非小细胞肺癌进展。几种方法来克服这种阻力是根据临床评估,包括小说和更有选择性酪氨酸激酶抑制剂或组合策略与多个通路的抑制剂。重要的是要突出累积证据表明响应率的差异TKIs根据表皮生长因子受体突变类型。目前,指南建议治疗外显子19删除和L858R相同,但是一些研究已经表明,前者可能更敏感比L858R EGFR-TKIs,虽然机制仍不是很清楚(8]。另一方面,其它不太常见的突变,未知的流行病学和影响预后和TKI反应,已确定,还需要更多的研究以确定其实际意义(9]。有趣的是,表皮生长因子受体融合最近承认,也提出了新的治疗靶点TKIs [10]。进一步调查,体外诊断试剂和临床试验针对个人的表皮生长因子受体突变,应该给反应精密医学治疗癌症的目的。

而人口在发达国家被广泛研究,有限的数据来自非洲和拉丁美洲。乌拉圭肺癌发病率最高的国家之一(50.1×100.000)在拉丁美洲国家(11]。乌拉圭的人口,只有只有350万居民,是一个混血人口与欧洲,非洲,美洲印第安人的遗传贡献(12]。这个混血人口结构会影响候选基因的突变分布具有不同的强度取决于疾病13,14]。表皮生长因子受体突变患病率在乌拉圭NSCLC患者尚未研究之前,我们的目的是进行我国首次流行病学研究。

2。材料和方法

2.1。病人

本研究患者的前瞻性分析被称为EFGR测试,从私人和公共部门的医院在全国医学遗传学研究所(意大利医院,蒙得维的亚)2012年1月至2015年11月和蒙得维的亚的巴斯德研究所从2015年12月到2017年4月。研究最小样本量估计该地区使用可用的数据(15人类基因组单体型图)和现在。我们预期,估计0.05和统计误差80%的力量,大于250样本足以评估受影响人口的突变频率。

所有生物材料formalin-fixed石蜡包埋(FFPE)组织于原发性肿瘤或转移性网站,包括小活检transbronchial活检和Tru-cut活检等,手术切除肿瘤或从支气管cytoblocks洗一次。入选标准是所有情况下组件的adenocarcinomatous分化或adenocarcinomatous组件不能被排除在外,验证了病理学家被包含在之前的研究。机构伦理委员会的批准(拉西德Bioetica del西班牙de Donacion y Trasplante de中和Tejidos y器官[INDT])获得了之前开始。所有参与者提供入学之前签署书面知情同意。以来没有其他临床病理的数据收集分析样本来自不同机构在全国阻碍进入临床记录。

2.2。DNA提取和突变分析

所有样品都是首先分析了3μ米厚hematoxylin-eosin-stained(圆))幻灯片病理学家和tumor-rich地区显著。的情况下显示伟大的基质细胞结构或大的坏死区域,进行宏观解剖以确保至少30 - 40%的肿瘤细胞和尽可能的50%以上。三个十μ米厚的部分得到对DNA提取管使用一次性消毒解剖刀,两侧3μ米厚的降低安装在幻灯片)染色,为了估计实际的肿瘤细胞结构。DNeasy基因组DNA提取的血液和组织工具包(试剂盒、希尔登,德国)根据制造商的指示。

表皮生长因子受体基因的外显子的突变分析21页进行使用嵌套式聚合酶链反应(PCR),基于直接测序。第一轮PCR酶混合物包含1 x提供缓冲,1.5 L MgCl更易₂,200年μmol / L核苷酸,每个引物400 nmol / L(要求提供引物序列),1 UTaqDNA聚合酶(Fermentas维尔纽斯,立陶宛)和50 ng的基因组DNA反应总额的20倍μl使用上面的PCR产品模板,进行第二轮PCR扩增在相同的条件下,但总反应体积25μ使用400 nmol / L, L (M13-tailed内部引物。相同的两轮PCR循环条件(进行Biometra Thermocycler)如下:最初的变性步骤在95°C 2分钟,35周期30年代在94°C, 45 s 55°C,和45 s在72°C,最终伸长步在72°C 5分钟。最后的扩增子可视化在2%琼脂糖凝胶电泳后,每个乐队被QIAquick凝胶萃取纯化工具包(试剂盒、希尔登,德国),然后提交给传统桑格双向测序(染料终结者循环测序,ABI 3700棱镜,应用Biosytems)。所有在正向和反向测序反应进行的方向,并分析了重复通过目视检查相比,一个有经验的观察者,然后在NCBI数据库中可用的正常序列(https://www.ncbi.nlm.nih.gov)使用在线MultAlin [16]。所有变量都证实了第二个独立分析相同的DNA来源和指那些发表在宇宙(目录体细胞突变的癌症,http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/)。

进行统计比较,应用卡方检验。Single-marker等位基因和基因型的协会进行了测试使用Fisher精确检验。的值被认为是具有统计学意义。统计计算是实现R软件包版本3.2.3 [17]。

3所示。结果

我们一共收到了315肿瘤的表皮生长因子受体突变分析。16个样本排除首先检查由于广泛坏死或肿瘤细胞性很低。我们成功地放大所有四个外显子(18 - 21)271例和8例三个外显子。在13例,总细胞性很低,最后洗脱体积减少,外显子19和21优先放大,因为他们的报道更频繁的突变。3,只有一个外显子可以被放大。在入选标准的信息结果至少外显子19和21日共有289例符合条件的结论对表皮生长因子受体突变状态。这意味着失败率为8%(289/315),下边界附近的5 - 30% IASLC共识声明报告的EGFR突变阳性NSCLC的优化管理,最近更新(5]。

289例中,有165男性和124女性。整体表皮生长因子受体突变被发现在53岁的289名患者(18.3%)(图1(一)),更频繁地观察到29/124的女性(23.4%)比男性(14.5%)(24/165独立,卡方检验)。4名患者有多个突变,所以总共59由外显子突变分布如图1 (b)外显子18:6/59(10.2%),31/59(52.5%)外显子19,5/59(8.5%)外显子20、21外显子和17/59 (28.8%)。表1显示所有发现的突变与修改后的翻译。的主要类型是简单或复杂的在坐标系删除外显子19(30/59,50.8%)(图2(一个)),其次是外显子的错义替代L858R 21(13/59, 22.0%)(图2 (b))。几个常见突变被发现通过4个外显子,其中大部分是点突变(表1)。四个病人显示多个突变:一个案例显示在不同的外显子点突变(p。G719C外显子18 + p。S768I外显子20),1例同时显示三相点相同的外显子的突变18 (p。G719C, p。K714E和p.E709V)(图2 (c)),另一个例子与三18 (p.E711G)外显子的突变,外显子19 (p.E746_A750del)和外显子20 (p.V769M)和1例双突变p。E746_A750del外显子19 + T790M外显子20。这个病人之前接受TKIs和电阻突变T790M无疑是选择接受治疗的压力。另一个病人显示新创T790M。最常见的罕见突变p。P848L p.G719C;每一个被发现两次。我们还发现在p点突变的两倍。K714,尽管氨基酸替换是不同的。而p。K714N报道,另一个(p.K714E)没有在宇宙报道。

各种编码沉默替换(核苷酸变化没有EGFR蛋白的氨基酸变化)观察,主要是在20和21外显子(表2)。最常见的是c.2361G > p。Q787Q(图2 (d)),其次是不太常见的c.2508C > t - p。在宇宙R836R。确定c.2361G > p之间的关系。Q787Q多态性和错义突变或外显子19删除,我们执行一个关联分析和无显著值被发现的突变(表2)。有趣的是,其他三个沉默的替换,而不是先前描述,也观察到:c。2331 g > A - p.L777L;c.2547G > A-p.Q849Q;和c。2565T>C-p.D855D (Table2)。

4所示。讨论

表皮生长因子受体体细胞突变频率的差异民族和地理区域的主要报告18- - - - - -31日)(图3)。亚洲人口显示了更高的患病率(50 - 60%),但在白种人只观察到10 - 17%。这些人群被广泛评估,同时在拉丁美洲有限的数据已经发布,和非洲人口的结果是有争议的。据我们所知,除了一个来自摩洛哥的研究,显示21%的突变频率,类似于高加索人29日),大部分数据来自limited-sized有关非洲人口群自我界定的种族群体,主要是在美国进行的。而首先报道占一个EGFR突变频率低至2% (32),12%和19%的其他报告显示有差异的数据(33,34]。克利福德等人对这些有争议的报告,指着一些潜在原因:人口的偏见有关性别、吸烟状况和自我报告种族,差距在技术方法用于检测突变和辛普森悖论,即统计相关性观察聚合异构组时可以逆转组分解(35]。此外,在最近的一项研究在加勒比地区的人群,主要是非洲后裔,Leduc等人发现EGFR变异在36%的病人,这是高于预期36]。作者认为他们的发现环境因素如烟草消费低。绝对是需要更多的研究来阐明EGFR突变患病率在非洲人口。

另一方面,实习等人在2011年发表的一个简短的报告基因分型非小细胞肺癌在拉丁美洲,显示表皮生长因子受体突变患病率为阿根廷、哥伦比亚、墨西哥和秘鲁(15]。本研究于2015年更新,扩大病例数,包括数据从巴拿马和哥斯达黎加31日]。这是最大的拉丁美洲病人(研究报告数据),尽管它应该是比较数据时指出,只有外显子19和21被直接测序分析阿根廷、哥伦比亚、秘鲁、巴拿马和哥斯达黎加,墨西哥和所有四个外显子进行评估已知突变的一个敏感的商业工具基于武器技术。这项研究强调了表皮生长因子受体突变频率范围广泛,从14.4%,阿根廷,哥伦比亚为24.7%,27.3%,巴拿马,哥斯达黎加,31.4% 34.3%,墨西哥51.1%的秘鲁。这支持地理区域之间的非小细胞肺癌的遗传异质性,也强调了需要研究扩展到其他国家的南部和中美洲。在巴西进行的几项研究报告显示,24%的表皮生长因子受体突变腺癌(30.),同意De Melo et al .,报告21.6%37]。有趣的是,在这项研究中最罕见的基因突变,而常见突变的外显子19和21只占总变异的40%。Carneiro等人报道,相比之下只有6.6%的表皮生长因子受体突变在肺腺癌38]。这些作者评估祖先在肿瘤和健康对照,发现肺癌的一个非洲组件更普遍比控制。

我们的结果显示一个乌拉圭人的表皮生长因子受体突变患病率18.3%,比欧洲的要稍高一些,但低于其他拉美国家一样,有突变患病率亚洲和欧洲之间的中间值。一个可能的解释可能是一个不同的基因血统拉丁美洲人群。印第安人来自一个(或者两个)来自亚洲的移民浪潮20.000年前(39,40]。然而,在欧洲和非洲的移民地区场景种族、文化和社会关系导致外加剂使一个复杂的过程独特的拉丁美洲人口的遗传组成(41]。这个祖先基因组可能解释的差异中发现表皮生长因子受体突变频率在不同的拉丁美洲国家。例如,在秘鲁发现的高患病率可能与普遍的美洲印第安人的祖先(76 - 98%不等),1 - 31%的欧洲血统和1 - 3%的非洲血统42]。在墨西哥,美洲印第安人血统占51 - 56%,欧洲40 - 45%,和非洲的2 - 5%,这可能是一致的报道34.3%的表皮生长因子受体突变。乌拉圭人已经经典描述为欧洲起源的本质上,大多来自西班牙和意大利。然而,基因混合分析表明,这是一个trihybrid人口的遗传贡献印第安人(10.4%)和非洲(5.6%)(43),这可以解释我们略高于预期的结果。

大多数作者认为两种最常见的表皮生长因子受体突变(外显子19删除和L858R),占80 - 90%的突变,TKIs反应是最好的预测,尽管外显子19删除显示结果明显优于L858R点突变(44]。然而,更知道罕见突变的重要性。在我们的系列几个罕见的突变已确定(表1)。其中,外显子突变18 p。G719C和p。E709X afatinib敏感和neratinib[已报告45]。我们还发现在p.K714 2突变。其中一个(p.K714N)被Locatelli-Sanchez et al。21),但另一个(p.K714E)不是之前报道。有趣的是,这些作者称近10%之前没有描述的突变以及几个并发突变在法国人口。这些突变在相同的位置,例如,一个并发三相点外显子的突变18 (p。E709, p。K714, p.G719)和并发删除外显子19 + p点突变。V769M外显子20。我们还发现一个复杂删除外显子19 (p.E746_T751del > FPS)以及一个密码子插入外显子20 (c.2308_2309insTGG;p.V769_D770insV),他们两人没有在宇宙中描述。T790M电阻突变的外显子20被发现在两种情况下,一个新创突变可能和另一个被选择的治疗压力,因为这个病人以前TKIs对待。其他罕见突变描述发现系列(p。L861Q和p.768I)被认为是第一代TKIs[太敏感46体外实验研究表明灵敏度),但第二代和第三代TKIs [47]。最后,一些非常罕见的外显子的突变21观察:p。P848L (),报告为抵抗TKIs细胞突变,拘谨的et al。48],p。A840T (),也没有受益于TKIs [49]。

关于编码沉默替换(表2),我们观察到的高频c.2361G > A_p。Q787Q外显子20。这种外显子可以在273例成功测序和G等位基因的频率为41%,这是在协议与出版拉丁美洲人口(45%)在1000人基因工程数据库(50]。这些混血人口(哥伦比亚、秘鲁、墨西哥和波多黎各)清楚地表明一个等位基因频率范围之间的亚洲(82%)和欧洲(39%)样本人口的频率。很少有报纸报道这种多态性在表皮生长因子受体突变研究。Carneiro等人发现了一个微小的区别对健康对照组为这个SNP在巴西的一项研究中;然而,这一发现需要谨慎对待,因为样本量和混合结构的样品(38]。张等人将其描述为更加频繁与健康对照组相比,肿瘤(51),但独立于其他EGFR突变。对其最终的临床意义。佐佐木等人发现这种多态性在日本人口少,一致dbSNP数据库,更频繁的在其他比腺癌组织学类型(52]。这些作者还建议一个更好的结果在野生型患者的倾向。最近Koh et al .,学习另一个亚洲人口,建议同意佐佐木et al .,它可能是一个低阶段肺癌患者生存的独立预后标记(53]。在我们的研究中,我们发现没有这个标记协会最重要的突变,p。L858R,外显子19删除。多态性c.2361G > p。Q787Q似乎地理易感性有关表皮生长因子受体突变的患者,在亚洲人比欧洲人(5]。

我们还发现另一个已知的多态性,c.2508C > t - p。R836R, 8/289例(2.8%)。根据1000年的基因组数据库,这种多态性发现从0到2%在欧洲、亚洲、拉丁美洲,甚至非洲人口,但据报道在结直肠癌,乳腺癌,头部和颈部癌症。在肺癌,这种多态性施密德等人报道的一项研究中寻找对应突变状态原发性肿瘤和淋巴结转移之间的一个子集奥地利患者(54]。他们发现Q878Q多态性在83%的原发性肿瘤和转移,但R836R多态性被发现仅在4/96(4%),主要是在转移,只有一个案例与原发肿瘤表现出一致性。此外,我们观察到的其他三个仍然nondescribed编码沉默替换密码子777年,849年和855年(表2)。

总之,第一个乌拉圭人表皮生长因子受体突变的流行病学研究显示广泛的突变和整体患病率为18.3%,这表明背景乌拉圭人口的种族结构中扮演一个重要的角色在解释观察到的数据。更深刻的研究需要理解种族背景的含义在肺癌发展的乌拉圭人。

缩写

表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
TKI:	酪氨酸激酶抑制剂
FFPE:	Formalin-fixed石蜡包埋
宇宙:	目录体细胞突变的癌症
NCBI:	国家生物技术信息中心。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者想要感谢西莉亚赫雷拉手稿修改。这部分工作由CHLCC (Comision谢礼de Lucha魂斗罗el癌症,蒙得维的亚,乌拉圭),FOCEM(洋底对位拉Convergencia Estructural del南方共同市场),阿斯利康,罗氏公司,但没有人干涉手稿设计和准备。

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