文摘
介绍。ER、PR和HER2乳腺癌通常都有标本。本研究的目的是对比乳房癌症特异性生存8 ER /公关/ HER2亚型与生存的分子亚型的免疫组织化学代理基于ER /公关/ HER2亚型和肿瘤分级。方法。我们发现123780例1 - 3阶段主要来自加州的女性浸润性乳腺癌癌症登记处。代理分类导出使用ER /公关/ HER2和肿瘤分级。使用kaplan - meier生存分析和Cox比例风险模型来评估不同的生存和死亡的风险ER /公关/ HER2亚型和代理分类在每个阶段。结果。腔内B / HER2−代理分类有较高死亡率的风险比腔内B / HER2 +所有阶段的疾病。没有差别的风险之间的死亡率ER + / PR + / HER2−和ER + / PR + / HER2 +阶段3。在第三阶段有一个例外,er阴性亚型都有增加死亡率的风险相比,雌激素受体阳性亚型。结论。生存的评估使用ER /公关/ HER2的异质性HER2 +亚型。代理分类提供了明确的生存和调整死亡率分离但低估了宽变化在亚型的分类。
1。介绍
人们普遍承认,乳腺癌是一种异质性疾病的广泛临床、病理和分子特性(1- - - - - -3]。分子分类是成为黄金标准的完整描述乳腺癌和底层技术已经生成gene-profiling模型预测结果(4- - - - - -7]。尽管有这些成果显著,在一般情况下,临床医生仍然依靠传统的临床病理的特点和现成的肿瘤标记物如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和人类表皮生长因子受体2 (HER2)。
ER、PR和HER2,通常可用在乳腺癌标本,是可靠的,便宜,和有用的治疗决策,这些测试的结果记录在癌症登记允许以人群为基础的研究使他们一个合理的替代更昂贵的分子亚型(8,9]。有八个组合的ER、PR和HER2和人口统计显著差异,与这八个亚型相关肿瘤的特点,和生存已经描述了各个阶段相结合,分层时,圣加伦风险类别10,11]。
基因表达分析研究发现乳腺癌的至少有四类:鲁米那,腔的B, HER2 overexpressing,官腔或三重阴性(TN) [1,2]。这些分子分类与免疫组织化学(包含IHC)生物标志物3,9,11- - - - - -14]。然而,IHC关联B仍是不精确的。一些调查人员认为任何HER2 +肿瘤ER +和/或公关+腔的B (3,15),但并不是每个人都同意16]。其他人使用Ki67和HER2定义两种类型的细胞腔的B,一个HER2−和高增殖指数由Ki67,和一个HER2 + (17,18]。肿瘤级别,而不是Ki67, HER2积极性可能定义类似的B细胞腔的表型(19]。
本研究的目的是对比乳房癌症特异性生存8 ER /公关/ HER2亚型与生存的IHC代理(代理分类)在美国癌症联合委员会(与)阶段1,2,3。
2。方法
使用基于加州癌症登记处(CCR),我们确定了主要的第一位女浸润性乳腺癌病例(国际疾病分类肿瘤第3版网站C50.0-C50.9) (20.)诊断之间的2000年1月1日和12月31日,2010年,据报道,CCR 1月,2013年。病例报道癌症监测部分加州公共卫生部门的医院和其他设施提供保健或治疗癌症患者居住在加州21]。加州以外的情况下确定,只有尸检,或只从死亡证明被排除在外。乳房癌症特异性死亡率被定义为一个因乳腺癌死亡记录的代码从C50.01 C50.91疾病和有关健康问题的国际统计分类,10日修订(20.]。由于其他原因导致的死亡比乳腺癌被审查。
2.1。社会经济地位
五分位数的社会经济地位(SES)使用数据来自2000年美国人口普查。SES被分配在人口普查块组级别和基于地址时最初的诊断,在医学记录。基于这一领域SES测量被用于许多研究利用癌症登记处的数据(9,13,22- - - - - -26]。这种方法的详细描述(可用27]。
2.2。种族/民族
种族/民族是分为五个不同的类别:白色,非裔美国人或黑人,西班牙裔,亚太地区(API),和美国印第安人。推导的完整描述这些类别可在先前出版的28]。
2.3。ER /公关/ HER2
文档的细节的ER、PR和HER2随着年龄和阶段在肿瘤诊断和年级都进行了广泛的描述在我们之前的出版物和CCR [9- - - - - -11,13,21,29日]。八子类型被定义为ER + / PR + / HER2−ER + / PR + / HER2 +, ER + / PR−/ HER2−ER + / PR−/ HER2 +, ER−/公关+ / HER2−−/公关+ / HER2 +, ER−/公关/ HER2−−和ER /公关−−/ HER2 +。
2.4。代理的分类
在这项研究中,我们定义了代理分类使用ER /公关/ HER2亚型和肿瘤级(低=肿瘤1或2级;高=肿瘤3或4级)(19]。鲁米那是归类为ER + / PR + / HER2−ER + / PR−/ HER2−−/公关+ / HER2−,肿瘤和低品位。腔的B / HER2−被归类为ER + / PR + / HER2−ER + / PR / HER2−−, ER−/ PR + / HER2−和肿瘤具有较高的品位。亚型ER + / PR + / HER2 +, ER + / PR−/ HER2 +, ER−/ PR + / HER2 +被归类为腔的B / HER2 +。三- ER−/公关/ HER2−−,和HER2 overexpressing ER /公关−−/ HER2 +(表1)。
2.5。统计分析
应急表被用来评估人口和肿瘤的分布特征在ER /公关/ HER2亚型。由于早期乳腺癌很感兴趣,只有阶段1、2和3中包括二元和多元分析。
kaplan meier 5年生存分析和95%置信区间(CI)和Mantel-Cox日志等级测试被用于比较分类中生存ER /公关/ HER2和代理分类分别结合各个阶段和阶段1,2,3。被认为是比较具有统计学意义。
Cox比例风险模型被用来确定从乳腺癌的诊断到乳腺癌的死亡时间为每个八子类型相比,ER + / PR + / HER2−亚型。Cox回归的风险也被用来比较腔的B / HER2−的死亡率,腔的B / HER2 +, TN,和HER2 overexpressing分类相比,细胞腔的分析分别进行了阶段1,2,3,因为病人的预后显著差异在不同阶段诊断的。ER /公关/ HER2亚型分析调整了年龄、肿瘤分级,种族/民族,SES。代理分类的分析同样调整除了肿瘤年级以来这是一个内在的一部分腔的腔的B / HER2−类别。风险比率(人力资源)和95%独联体被计算。
本研究研究分析现有数据的CCR没有主题标识符或干预。因此,这项研究是归类为免除制度审查委员会的监督。
3所示。结果
有143333个阶段可用1 - 4例,公关,和HER2数据(表2)。几乎一半的年龄在50和70例(48.8%)。随着年龄的增加,女性的百分比与ER + / PR + / HER2−亚型也增加。相比之下,ER + / PR + / HER2 +和TN亚型,随着年龄的增加,病例百分比减少。代理分类腔的一个由71778例病例中,19011例腔的B / HER2−, 19017例腔的B / HER2 +三重阴性18724例,9792例HER2 overexpressing。
超过80%的病例与阶段1和2。为ER + / PR +阶段增加/ HER2−病例百分比减少。相反的趋势是明显的HER2除了ER + / PR +亚型−/ HER2 +。
ER + / PR + / HER2−多数亚型为所有种族/民族除了非裔美国人。百分之二十五的黑人TN亚型而api更容易有ER /公关−−/ HER2 +和ER + / PR + / HER2 +亚型。随着SES增加,病例百分比与ER + / PR + / HER2−增加的百分比情况下减少TN亚型。
更高比例的病例肿瘤等级1和2相比成绩3和4。随着年级的增加,百分比的ER + / PR + / HER2−下降而ER + / PR + / HER2 +, ER /公关−−/ HER2 +, TN增加。
生存分析和Cox比例风险模型包括1 - 3与阶段。这组患者中,16340(8.9%)人失踪,21448(11.6%)人失踪的公关,45885(24.9%)人失踪HER2。大约有10700(6%)例失踪的年级。SES(3117),种族/民族(1109),和死因(2726)在不到2%的情况下失踪。例经常失踪病人70岁及以上的,黑人和西班牙裔学生,SES低类别。完整的数据对于所有这些变量是可用的总共123780例:59182年在49982年的第二阶段,第一阶段和第三阶段的14616例。
生存分析的结果对ER /公关/ HER2亚型和代理分类显示在数字1和2,分别。(a)两个数字为各个阶段提供结果结合,而(b) (d)显示结果阶段1,2,3。
(一)
(b)
(c)
(d)
(一)
(b)
(c)
(d)
与结合各个阶段相比,分层阶段强调明确分离的ER +和ER−亚型。所有的ER +亚型比ER−亚型有更好的生存。这种差异,同时还出现在第三阶段,并不引人注目。阶段1 (b),最严重的生存中ER +亚型(ER + / PR−/ HER2 +)为97.3% (95% ci = 96.3%, 98.3%),而ER + / PR + / HER2−有最好的生存为98.6% (95% ci = 98.6%, 98.8%)。TN亚型有最严重的生存在所有三个阶段从92.9% (95% ci = 92.1%、93.7%)阶段1 - 48.9% (95% ci = 46.6%, 51.2%),第三阶段(c),阶段1和2 ((b)和(c)), ER + / PR + / HER2−亚型有统计上显著更好的生存比所有其他亚型)。然而,ER + / PR +的区别/ HER2−和ER + / PR + / HER2 +不到1%阶段1和阶段2 2.2%。之间没有统计上的显著差异ER + / PR + / HER2−和ER + / PR + / HER2 +亚型在第三阶段。
此外,公关的存在与否对生存很明显(图1)。例如,生存的ER + / PR + / HER2−亚型是优于ER + / PR / HER2−−在所有阶段。同样,ER + / PR + / HER2 +亚型生存优于ER + / PR−/ HER2 +亚型在所有阶段。
图2提供相同的结果分析时定义的子类型是代理分类。对于所有阶段(a)和分层的阶段时,腔的一个最好的生存与所有其他亚型(相比):第1阶段(b), 98.8% (95% ci = 98.7%, 99.0%);第二阶段(c), 96.1% (95% ci = 95.8%, 96.5%);第三阶段(d), 85.0% (95% ci = 83.6%, 86.4%),而TN亚型在所有阶段最严重的生存。在阶段1中,虽然显著,只有1%的差异之间的生存鲁米那(98.8%;95% ci = 98.7%, 99.0%)和腔的B / HER2 +亚型(97.8%)。
图3描的生存阶段2腔的B / HER2 +代理分类及其组件ER /公关/ HER2亚型(ER + / PR + / HER2 +, ER + / PR−/ HER2 +,和ER−/公关+ / HER2 +)。腔内B / HER2 +代理分类有91.3% (95% ci = 90.6%, 92.1%)的生存是一个近似的三个组件亚型。分离的包含IHC代理表明有相当大的差异的三个亚型构成这种分类。ER -亚型,这种分类生存这是8.1%低于ER + / PR + / HER2 +。
Cox回归分析的八个ER /公关/ HER2亚型证明有两个例外,相比与ER + / PR + / HER2−亚型,所有其他亚型在所有阶段的风险增加死亡率(表3)。例外是在第一阶段ER + / PR HER2−−死亡率的风险也有类似的ER + / PR + / HER2−,和在第三阶段ER + / PR + HER2 +子类型没有明显不同于ER + / PR + / HER2−。
代理分类的结果表明,对于所有阶段,所有类别的风险更高死亡率与腔的相比,参考类别。在所有的三个阶段,腔内B /小时HER2−已高于腔内B / HER2 +。TN亚型小时最高阶段。
4所示。讨论
本研究扩展了以前的研究评估乳腺癌癌症特异性死亡率ER /公关/ HER2亚型的阶段,对比结果与代理的分类,包含ER /公关/ HER2亚型以及肿瘤的年级。先前的研究表明,生存的八个ER /公关/ HER2亚型相当变量(10,30.]。目前的研究表明这种可变性与分层更引人注目。代理分类提供了明确的生存和调整死亡率分离但低估了宽变化在亚型构成这个分类。
本研究进一步表明,在生存中有可变性HER2 +亚型在每个阶段的疾病(9- - - - - -11,13]。生存是最好的在所有阶段的ER + / PR + HER2−亚型,生存的差异小于1%之间ER + / PR + /她−和ER + / PR + / HER2 +亚型在阶段1中。肿瘤生物学和临床结果的差异,在HER2 +乳腺癌ER地位已被证明存在,乳腺癌和HER2 +承认是异构添加信任之前流行病学研究(10,31日,32]。
这项研究的结果还表明,当评估生存使用ER /公关/ HER2亚型,所有的ER +亚型有更好的生存和调整死亡率比所有的ER−子类型只有一个例外。在第三阶段,ER + / PR / HER2−−亚型有几乎相同的生存和调整死亡率为ER−/公关+ / HER2 +亚型。这表明,ER可能比HER2生存的一个更重要的因素,在第三阶段变得更加明显,调整人力资源的ER + / PR + / HER2 +亚型并不不同于ER + / PR + / HER2−亚型。
亚型之间的细微差别没有看到当分层使用代理的亚型分类。例如,在所有阶段,腔内B / HER2−有贫穷的生存和死亡的风险高于腔内B / HER2 +亚型。腔内B / HER2−类别仅由肿瘤成绩3和4,而腔的B / HER2 +类别包含所有肿瘤病例的成绩,表明肿瘤分级,在这种情况下,可能是更重要的比HER2-positivity预测死亡率。
同样,公关的预后重要性表现在代理分类(很容易被忽视33]。例如,当一个比较的生存ER /公关/ HER2亚型不同只有公关的存在与否,PR阳性亚型更好的生存在所有阶段。这些重要的差异并不容易利用代理分类时最明显。
我们认识到,IHC分子代理分类,目前在时尚,是有用的,并提供一个整洁的方案供参考但它为我们提供更多的信息吗?例如,腔的B级异构和依赖Ki67或肿瘤。使用Ki67的问题已经争论[34- - - - - -36)和肿瘤年级并非没有问题,虽然基因等级指数可能被证明是一个有价值的选择(37]。ER /公关/ HER2普遍可用,并提供优秀的亚型有或没有添加Ki67年级或肿瘤。
我们承认的缺点/限制这人群癌症登记处研究[10,13,38,39]。我们的研究是一个回顾性研究。ER的存在HER2 +和ER−−/ PR + / / PR + / HER2−亚型是有争议的40- - - - - -45]。然而我们的数据,它反映了现实世界的经验在加州,包含这两种亚型的报告1711例CCR。百分比的病例分为ER−/公关+自1999年以来一直保持不变,不容忽视10]。此外,这两个亚型有相似的生存和其他ER−亚型。最后,我们认识到Ki67的限制是不可用的,虽然不是决定性的,可以提供一个更精确的代理分类。
缺失的数据,特别是HER2,仍然是一个问题。不完整或不准确的种族/民族识别、缺乏中央病理学检查,和其他主要局限性是缺乏治疗信息。尽管如此,这些类型的调查,特别是对大量的病人,可能显示趋势或突出领域值得进一步研究不是显而易见的研究更少。我们相信我们的研究是有价值的,因为大量的病例报道的州级注册一个种族多元化的人口。
5。结论
基因表达分析和基因测试的最新一代进一步探索,解读和定义肿瘤生物学的复杂性和分类的不同亚型乳腺癌是重要的。然而,练习的临床医生,尤其是居住在有限或强调的国家卫生保健预算,使用ER、PR, HER2乳腺癌亚型有价值的和可接受的方法。最终,我们希望经典人口和临床病理的因素充分结合基因测试的结果。此外,链接的电子医疗记录医院/诊所提供医学信息与CCR可悲的是缺乏在这个时间46]。
总之,我们有比较有用的ER /公关/ HER2乳腺癌子类型化包含IHC代理分类和,虽然都是有价值的分类乳腺癌患者生存目的,ER /公关/ HER2亚型很简单,便宜,容易解释,可靠,重现性好,方便临床医生没有额外的测试。进一步,HER2的异质性+子类型和预后的重要性ER和PR的表达更显而易见当只使用ER, PR和HER2。
缩写
| 与: | 美国癌症联合委员会 |
| API: | 亚洲/太平洋岛民 |
| CCR: | 加州癌症登记处 |
| 置信区间: | 置信区间 |
| 呃: | 雌激素受体 |
| HER2: | 人类表皮生长因子受体2 |
| 人力资源: | 风险比 |
| 包含IHC: | 免疫组织化学 |
| 公关: | 孕激素受体 |
| SES: | 社会经济地位 |
| TN: | 三负的。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
卡罗尔·a .麻省理工和文森特Caggiano了同样的概念,设计,分析,写这篇文章。
确认
癌症发病率数据的收集用于本研究支持的加州公共卫生部门的全州癌症报告项目由加州健康和安全代码部分103885;美国国家癌症研究所的监测、流行病学与最终结果程序n01 - pc - 35136合同下授予北加利福尼亚癌症中心,n01 - pc - 35139合同授予南加州大学,和合同n01 - pc - 54404授予公共卫生研究所;和疾病控制和预防中心的国家癌症登记程序,根据协议1 u58dp00807-01授予公共卫生研究所。此处的想法和观点是作者和背书的加州,公共卫生部门的国家癌症研究所和美国疾病控制和预防中心或其承包商和分包商并不打算也不应该推断。这项研究是由萨特医学研究所的资助。作者要感谢特蕾莎约翰逊和莎朗·巴布科克萨特资源图书馆宝贵的援助。