文摘

目的。肥胖和结肠肿瘤之间的关系良好,但潜在的生物学机制尚未完全了解。肥胖和结肠癌因种族而异。观察协会发病被假定为贡献者;然而,很少有研究调查了中介效应obesity-colon腺瘤的发病与考虑种族差异。方法。我们确定prediagnostic白种人的脂联素和瘦素水平(217例病例和650例对照)和非裔美国人(175例和378控制)参与跨学科的研究能量和结肠癌症腺瘤的研究。我们评估中介影响脂联素和瘦素在腹部肥胖协会和结肠腺瘤分别根据种族使用中介途径分析。结果。我们观察到循环adipokine浓度的种族差异;非裔美国人有更高水平的瘦素和脂联素水平低于白种人对腺瘤病例和控件(值< 0.001)。瘦素和脂联素没有调解的腰臀比(WHR)腺瘤协会两组(所有索贝尔值> 0.27)。结论。我们发现没有证据表明瘦素和脂联素介导的腹部obesity-colorectal腺瘤通路。大研究如何将这些关联不同的种族,性别,和肥胖是必要的。

1。介绍

结直肠癌是第三个最常见的癌症男性和女性癌症死亡的第二大原因在美国(美国)(1]。种族差异的发病率和死亡率都认可;非裔美国人不成比例的经验最高的大肠癌发病率和死亡率比其他种族/民族在美国(1- - - - - -3]。我们认识到,这种差异的原因是复杂的,多方面的。社会经济因素,微分在诊断阶段,和获得医疗保健的重要因素,但他们并不完全占观察到的差异(4,5]。其他因素,如营养、体育锻炼、肥胖、和文化因素影响医疗决策之前和之后的诊断目前正在研究[6]。

肥胖,尤其是腹部肥胖,尤其吸引人的研究作为一个贡献者癌症健康差异作为一个潜在的可改变的危险因素。尽管肥胖是积极与结肠腺瘤和结肠癌(7- - - - - -10),有一个缺乏关于微分肥胖协会公布的数据和腺瘤息肉竞赛。我们之前显示,腰臀比(WHR)尤其积极与结肠癌有关腺瘤为欧洲和非洲裔美国人(11]。生物结肠腹壁多脂的协会和腺瘤机制并不完全理解;包括炎症和胰岛素抵抗机制目前研究[12,13]。一个额外的可能机制是由瘦素和脂联素的中介。进一步,因为知道这些发病的种族的差异(14),检查这些关系在种族团体是很重要的。

我们在此扩展我们的以前的工作协会的肥胖和腺瘤(11,15)通过分析脂联素和瘦素是否调解肥胖之间的关系和结肠腺瘤在白种人的样本和非裔美国人。

2。方法

2.1。研究人群

参与者被招募的跨学科的研究能量和癌症(TREC)结肠息肉的研究如前所述,不断筛选colonoscopy-based研究[15]。总之,潜在参与者大学医院案例医学中心定于常规结肠镜检查和/或附属内镜中心最初通过电话筛选确定资格。我们排除了个人30岁以下和报告任何癌症的个人历史、溃疡性结肠炎、克罗恩病、或以前的结直肠腺瘤,以及个体报告了遗传性非息肉病性大肠癌家族史或家族性腺瘤息肉病。本研究经大学医院案例医疗中心,布法罗大学制度审查委员会和所有参与者提供书面知情同意。

数据收集人口学特征和结肠癌的风险因素在结肠镜检查前通过电话调查和基于生活方式危险因素问卷开发的结肠癌家庭注册组(http://www.coloncfr.org/index.php/questionnaires)。参与者也完成三个额外的调查问卷是由亚利桑那州饮食开发和验证,行为,和生活质量评估中心(16]:亚利桑那州的食物频率,体育活动,和肉准备调查问卷。吸烟史和非甾体抗炎药的数据使用(过阿司匹林和布洛芬至少每周两次> 1个月)也收集电话调查的一部分。当天结肠镜检查,研究护士获得空腹血样测定瘦素和脂联素和表现人体测量。人体测量数据的计算身体质量指数(BMI,公斤/米²)和腰臀比(WHR)。

我们的研究样本包括1527名白人和非洲裔美国人,其中包括421事件结直肠腺瘤病例和1106 adenoma-free控制。我们排除了95(6.2%)参与者失踪瘦素和脂联素的测量和12(1.0%)人失踪的人体测量,导致最后一个样本的217白人息肉病例,650年白人控制,非裔美国人息肉175例,378非裔美国人控制。

2.2。实验室方法

瘦素和脂联素的测量,EDTA血浆样本化验与固相定量夹心ELISA(研发系统、明尼阿波利斯、MN)根据标准协议。冷冻池和冻干控制材料被用于每个试验。所有化验进行盲病例对照的地位。瘦素和脂联素interassay系数变化范围从4.9到8.1%,从10.0到11.3%,分别。

2.3。统计分析

描述性统计,分层病例对照地位和种族,估计使用测试连续变量和卡方测试分类变量;的值确定统计学意义先天的在小于0.05。我们开发了一般线性模型来评价线性趋势在腰臀比(WHR)瘦素和脂联素的四分位数,使用四分位数估计所规定从对照组调整年龄和性别。

我们评估是否脂联素和瘦素减弱WHR协会和腺瘤物流模型分层的种族。我们还应用正式Sobel中介测试使用三个步骤(17):(1)评估相关的独立程度每个adipokine WHR通过线性回归与瘦素和脂联素作为因变量和WHR作为独立变量,(2)评估程度adipokine与腺瘤与腺瘤相关的逻辑回归的因变量和瘦素和脂联素作为独立变量(包括WHR),和(3)使用估计回归系数及其标准错误从步骤1和2来计算临界比和测试WHR在腺瘤的间接影响是否通过瘦素和脂联素是明显不同于零。我们对所有分析(使用IBM SPSS版本2118]。

3所示。结果

我们观察到几个不同的种族事件中腺瘤病例。非裔美国人腺瘤病例有较高的BMI(31.7和29.1公斤/米²),更高频率的患者体重指数> 30公斤/米²(51%和36%),和一个更高意味着WHR和腰围比白种人腺瘤病例(表1)。脂联素和瘦素,我们观察到的平均值低脂联素和瘦素的值更高的空腹血糖与白种人相比,非裔美国人的情况下。非裔美国人情况下的人则较少报告结直肠癌家族史的白种人(17%比27%),更有可能是吸烟者白种人(35%比13%)。adenoma-free控制中,有类似的差异在肥胖的措施,脂联素和瘦素,空腹血糖、胰岛素、吸烟状态非裔美国人与白人。

而非裔美国人例稍微比非裔美国人控制(),黑人病例和控制是不不同的平均BMI但情况下更高的WHR相比控件(0.97和0.93,)。瘦素值较低(平均)和脂联素水平在统计学上没有显著不同()在非裔美国人的情况下相比,非裔美国人控制。

白种人之间的差异情况下和控制包括年龄(例稍微比控制,)、体重指数(29.1和28.0公斤/米²病例和控制,分别地。)和WHR和腰围(两者)。我们观察到的意思是瘦素(没有明显的统计学差异)或脂联素(白人之间)病例和控制。

WHR协会和腺瘤为非裔美国人,白种人,调整年龄和性别,如图1。这些分析包括瘦素和脂联素的假设中介。在两组可以看出,瘦素和脂联素添加到模型忽略或非常小的衰减WHR协会和息肉。

步骤1的正式支持中介分析WHR与脂联素对非裔美国人和白种人,而WHR是与瘦素在白种人(表相关联2)。中介分析在第二步中,我们测试了每个协会adipokine腺瘤和我们没有发现显著关联。使用步骤1和2的估计为中介正式测试,我们发现没有证据表明adipokine统计学意义的中介效应的非裔美国人或白种人。

4所示。讨论

我们观察到一些有趣的和脂联素显著种族差异,以及发病腹部肥胖之间的联系,我们预期的方向。Sobel中介分析依赖于估计肥胖(WHR)和发病之间的关系和腺瘤状态。在我们的研究中没有观察到协会的瘦素和脂联素与腺瘤地位白种人或非裔美国人;因此我们的研究并不支持调解obesity-adenoma通路中的瘦素和脂联素的影响。

循环瘦素和结直肠腺瘤的关系一直在调查三个流行病学研究(19- - - - - -21]。贾et al ., 2007年,发现增加腺瘤的风险最高的男人而不是女人瘦素(或= 3.3,95% CI: 1.2—-8.7;趋势= 0.01);协会是减毒或= 2.3,95%置信区间CI: 0.7 - -7.7,不再与BMI重大调整(19]。本研究包括主要是白种人。第二项研究中,日本男性和女性的病例对照研究,报告了瘦素和腺瘤风险之间没有联系,当例和对照组的年龄,性别,和BMI-matched20.]。最近,日本男性和女性的病例对照研究报告统计上显著的男性腺瘤风险和循环瘦素水平之间的联系,但不是女人21]。向模型添加BMI后,口服补液盐被男性减弱但仍边缘显著(或= 1.44,95%:0.99 - -2.08)。这些研究是一致的在调整体重指数降低瘦素和腺瘤的一个协会。

协会最近的一项荟萃分析是分析进行循环瘦素和结直肠癌腺瘤和结肠直肠癌22]。虽然个人的研究并没有显示出更高的相对风险增加瘦素浓度,分析建议增加35%腺瘤的风险最高的和最低的瘦素类(RR: 1.35, 95% CI: 1.03—-1.76)和瘦素和结肠直肠癌没有联系。更多和更大的研究瘦素和腺瘤需要获得更多代表和稳定的估计和检验在子组包括性别和种族差异。

四个研究评估中的三个循环脂联素和腺瘤风险产生统计上显著的反向关联。在三个病例对照研究的日本男性和女性之间存在显著关联循环脂联素和腺瘤风险,与腺瘤的几率减少44%到76%不等的每1μg / mL增加总脂联素(20.,21,23]。一个前瞻性研究,其中包括男性参与者,没有显著关联(报告24]。此外,两项研究评估高分子量脂联素和腺瘤之间的关系,但无论是研究观察到显著关联(21,24]。

两个荟萃分析脂联素浓度和结直肠癌和腺瘤是最近出版的和分析类似的出版文献[25,26]。第一个荟萃分析包括13个研究总计6175名参与者(3015例结直肠癌病例和/或腺瘤病例)(26]。加权平均数的差异情况和控制−1.084μ克/毫升(95%置信区间CI: -0.33−1.84,)结直肠癌病例和−1.43μ克/毫升(95%置信区间CI: -0.63−2.23,)对腺瘤病例26]。Sex-stratified分析产生的结直肠癌的风险降低2% 1μg / mL增加脂联素(或= 0.98,95% CI: 0.96—-0.99)男性,但女性没有观察到显著趋势(或= 0.99,95%置信区间CI: 0.97 - -1.01) (26]。这些作者认为结直肠癌和腺瘤病例显著降低“脂联素浓度,更具体地说,一个消极的男性患者中,明显的剂量反应关系。第二个荟萃分析包括2632例结直肠癌或腺瘤和2753名健康对照25];这个荟萃分析的结果表明,脂联素水平显著降低结直肠癌患者或腺瘤与控制。加权平均差−1.51(95%置信区间CI:−2.42 - -0.59),,观察结直肠癌相比,控制,和加权平均差−1.29(95%置信区间CI:−2.01 - -0.58),在腺瘤病例观察到(25]。作者警告说,病例对照研究样本量较小,产生的最大意味着差异和额外的大规模流行病学研究是必要的25]。

到目前为止,一项研究评估发病的作用作为一个潜在的中介因素在obesity-colorectal癌症通路(27]。在这项研究的绝经后妇女,何鸿燊等人发现,瘦素和脂联素,介导腹部肥胖与结直肠癌风险之间的关系。他们的主要兴趣是结直肠癌的结果,而我们的结果是腺瘤。他们的样品主要是由白色(绝经后)女性而我们的研究代表成年白人和非洲裔美国男性和女性。当前文学和我们自己的数据表明,绝经后妇女有更高的瘦素浓度。obesity-colorectal癌症协会可能更强烈影响脂肪细胞功能障碍和adipokine失调和obesity-precancerous腺瘤通路的机制,启动10年前一样,可能是不同的。

大部分的癌症流行病学数据检查obesity-adipokine-colorectal通路进行了与亚洲人群,很少有研究已经出版使用我们样品肥胖率可能更高。据我们所知,我们是第一个美国流行病学研究包括非洲裔美国人的大样本;可能结果的差异可以反映环境和种族差异有关肥胖尚未完全阐明。

流行病学证据表明,循环血浆脂联素和瘦素的浓度可能不精确地反映一个人的真正的或长期的水平(14,27]。对于某些发病,adipokine组织肿瘤环境中的浓度可能更相关的评估比血液癌症相关的风险水平。最近的流行病学证据显示只有一个温和的等离子体之间的相关性和乳房组织血浆脂联素和瘦素和弱相关性乳房组织脂联素(14];现在还不知道如果有一个类似的缺乏血液和结肠组织浓度之间的相关性。等离子体之间的不整合和组织脂联素和瘦素的浓度,在一定程度上解释了为什么一些研究没有观察到血药浓度的发病之间的联系和结肠直肠癌的风险。最后,依靠总脂联素,而不是识别更多的脂联素的生物活性成分,也可以解释一些不一致的文学和零发现。

我们的研究提供了新的重要的数据,因为它包含一个大样本的非裔美国人与白人参与者。据我们所知,这是最大和最多样化的我们之间关系的流行病学研究肥胖、脂联素、瘦素和腺瘤。额外的优势包括人体测量变量的直接测量研究护士和包含的数据代表所有的风险和保护因素与大肠癌(即有关。、吸烟、使用非甾体抗炎药、酒精、身体活动、家族史、肥胖)的若干措施。

研究的弱点包括依赖单一测量每个发病从血液样本的收集在结肠镜检查的时候。此外,依赖总脂联素(相对于高分子和低分子量脂联素浓度)可能是一个限制给最近的证据表明脂联素的高分子量和低分子量组件可能有不同的生物功能。最后,减少样本量有限子集分析可能我们的力量来检测显著关联。

5。结论

我们的研究是在协议与先前的证据表明,血液浓度的脂联素和瘦素不同种族和肥胖。我们没有发现证据的中介效应的瘦素和脂联素obesity-adenoma协会。更好的理解之间的联系肥胖、脂联素、瘦素和腺瘤和如何将这些关联不同的种族,性别,和肥胖需要进一步了解发病的作用,被认为是肥胖表型的重要生物组件,可能与癌症的风险。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

希瑟·m . Ochs-Balcom和Rikki Cannioto贡献同样这项工作。

承认

本文研究由美国国家癌症研究所支持的美国国立卫生研究院的奖号。K07CA136969希瑟·m . Ochs-Balcom和U54CA116867丽丽。