乳腺癌病理、受体状态和模式的转移农村人口阿巴拉契亚山脉

文摘

乳腺癌患者在阿巴拉契亚的肥胖症发病率高,农村贫困,连同三阴性表型。我们回顾了临床记录肿瘤受体状态和远处转移。身体质量指数、肿瘤大小、等级、节点状态和受体状态相关的转移模式。687名患者,13.8%开发转移到骨()或内脏网站()。转移到内脏发生在五年之内,一个潜伏期短比骨()。更多的女性与内脏转移提出了三级肿瘤与骨头和nonmetastatic组()。有135/574的女性(23.5%)三阴性乳腺癌,谁出现淋巴结参与和内脏转移(分别为68.2%和24.3%;)。三阴性肿瘤转移到内脏大网站()。开发一个内脏转移在10年内与三阴性肿瘤女性更高。所有乳腺癌受体亚型,剩余的概率遥远metastasis-free是更大的大脑比肺和肝。过剩的风险在三阴性乳腺癌转移扩散到内脏器官,即使没有积极的节点,结合的负担更大、更先进的肿瘤。

1。介绍

尽管已经取得了进展,在早期乳腺癌的诊断和治疗,大部分患者仍继续出现无法治愈的遥远的转移性疾病。缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达在乳腺癌的可能性会增加内脏转移和一个特别不良预后1- - - - - -4]。所谓三阴性乳腺癌ER和PR也缺乏人类表皮生长因子受体2 (HER2)表达式。这种表型在年轻女性中尤为常见5- - - - - -7),可能是在遥远的陪同下,血性的转移通常发生在最初的诊断和后的第一个五年与相对较短的无复发及总生存时间(6,8,9]。两种类固醇激素受体阴性乳腺癌[10- - - - - -12)和三阴性肿瘤(5,12,13]socioeconomically剥夺了背景的女性中更常见。

骨头是最普遍观察到的网站为远处转移和30 - 40%的第一次肿瘤复发的位置(14,15]。女性第一次复发发生在骨骼有更好的预后比内脏转移到肝、肺、脑(15,16]。与雌激素受体阳性肿瘤骨转移发生特别,与内脏转移的早期表现相反,在任何时间在10 - 15年内首次手术治疗后(17]。

肥胖,收入和教育水平较低的女性更普遍(18),已与更高级的乳腺癌诊断和预后较差的时候在绝经前和绝经后妇女(1]。它也涉及三阴性表型(13,19]。几项研究发现,肥胖女性在增加乳腺癌的风险转移到遥远的网站(了3]),Dawood et al。20.)报道,超重和肥胖的局部晚期乳腺癌的女性,不管他们的更年期状态,内脏转移的风险更大比精益同行。

西弗吉尼亚州,唯一完全是在阿巴拉契亚州人口95%的白人,在多年的这项研究中,它排名第六的国家中最高的人占总人口的百分比是生活在贫困线以下21)和肥胖的患病率(位列第四22]。尽管它有一个降低乳腺癌发病率在50个州中,这对疾病的死亡率排名16 (23]。在回顾性研究620年西弗吉尼亚白色浸润性乳腺癌患者,我们发现三阴性乳腺癌组成各种组合的比例高得出奇的呃,公关,和HER2受体发生尤其是年轻女性和与肥胖和较大的主要肿瘤在诊断时(13]。

本研究的目的是检查肿瘤类固醇激素受体和HER2状态之间的关系和患者肥胖和远处转移的发展,在这群乳腺癌患者相同。鉴于三阴病的相对贫穷的结果,我们比较了乳腺癌患者开发转移的比例在不同的网站与其他类型的乳腺癌。

2。患者和方法

2.1。研究人群

乳腺癌患者根据临床治疗协议,在玛丽的乳房保健诊所进行的巴伯伦道夫癌症中心,由西弗吉尼亚大学的研究小组调查机构审查委员会批准了。跟踪,每三个月的患者临床检查,胸部x光片,和评价肿瘤标记CA 27.29;成像研究进行,如果他们被认为是高危复发。第一个2年之后,患者临床乳房检查每六个月,肿瘤标志物的研究。医疗记录和病理报告712乳腺癌患者在诊所进行了综述和疾病限于癌原位排除在这项研究中,6发达癌患者的肺后续的诊断乳腺癌。

一个截止在50岁被用作代理定义绝经情况(13]。的身体质量指数(BMI)、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结和地区被确定为前面描述的(13]。BMI值是根据分类标准:正常或偏瘦(瘦),< 25.0公斤/米²;超重,25.0到29.9公斤/米²;肥胖,30.0公斤/米²或更高版本。

遥远metastasis-free生存之间的时间间隔定义为初始诊断和的时间转移到骨和/或网站内脏(肝、肺、脑)被检测到。如果超过一个位置,指定第一个转移性网站优先的顺序:肝、肺、脑和骨。

2.2。病理评价

这些程序详细描述(早些时候13]。简单地说,呃,公关,和HER2表达测定肿瘤石蜡包埋的immunohistological使用DAKO抗体染色。HER2状态评估在医院使用CBII单克隆抗体细胞遗传学实验室从Ventana医疗系统和ChromaVision图像分析。HER2积极性被定义为至少10%的强劲完整膜染色的肿瘤细胞和得分为3 +。0和1的分数被划分为2 +评级的负面和积极肯定了荧光原位杂化。肿瘤分为“三阴”如果他们为阴性,公关和HER2 / neu。

2.3。统计分析

之间的人口统计信息和肿瘤特征比较分析metastasis-free妇女和那些有远处转移的使用t以及。分类比较的变量使用卡方统计量。对比以上两组进行方差分析。Wilcoxon等级和测试是用于某些变量。主要感兴趣的子组年龄(< 50岁和≥50年),BMI(< 30和≥30公斤/米²),肿瘤大小、等级和淋巴结状态。双尾测试使用,和统计学意义先天的在。意味着与标准错误报告(±SE)。复发的诊断评估使用日期和日期的第一个转移事件几个月骨或内脏网站。一些观察被删除时如果发现远处转移乳腺癌的诊断。生存率较被用来检查之间的统计学意义在延长无复发生存时间方面观察三阴性和其他子组。我们使用皮尔逊卡方分析评估差异组10年期recurrence-free生存。此外,多个逻辑回归是运行与转移响应包括可能的混杂变量如年龄、BMI、受体状态和肿瘤大小的模型。所有统计分析使用统计分析系统软件程序(人民币/ Pro版本10;SAS研究所卡里,NC)。

3所示。结果

3.1。病人的年龄和远处转移

一组687例浸润性乳腺癌研究(表中1)。平均随访期为4.7年,范围从0到10.3年。九十五年的687(13.8%)乳腺癌患者发达远处转移骨()和内脏(在研究期间)网站。的病人我们跟着,493(71.8%)50岁以上和194年(28.2%)更年轻。在诊断时平均年龄的病人仍无远处转移是58.7年,而对于那些骨头或内脏转移53.6和56.0年,分别。女性更可能经历一种疾病复发在50岁或更年轻,17/194(8.8%)和21/194(10.8%),对遥远的骨头和内脏转移,而25/493(5.1%)和32/493(6.5%)的女性年龄超过50岁()。

42岁的95名患者(44.2%)第一远处转移是骨(表2)。53岁的女性第一次转移的脏器,器官最常发生在肝脏(39.6%),其次是肺(37.7%),脑(20.8%),和卵巢(1.9%)。我们比较了疾病免费间隔骨头和内脏网站使用生存率较相结合。无病区间中值对骨骼内脏19.9个月与13.9个月,显示趋势短复发发自肺腑的网站()。在那些发达内脏转移到肝、肺、和大脑(单一卵巢的情况除外),复发的平均时间是最短的肺,9.6个月,而在肝脏和大脑的25.8个月(20.9个月)。三阴性患者转移到肺部有平均生存18.0个月(范围5.6 - -24.4),其次是大脑26.9(范围13.1 - -27.6),肝脏39.0(范围24.1 - -40.0),50.9(范围38.0 - -60.6)和骨月相比其他乳腺癌亚型()。

kaplan meier曲线比较的出现远处转移和骨头和内脏网站随时间变化如图1。观察被删除,如果发现了远处转移时的最初的诊断。转移到肝、肺、脑(组合)更迅速,几乎完全发生在第一个5年的跟踪,与骨转移的诊断逐渐发生更多的时间()。情节各个内脏网站相比时,剩余的概率遥远metastasis-free比肺和更大的大脑和肝脏中值时间不到一年后复发乳腺癌的早期诊断()。

3.2。肿瘤大小、品位、节点状态和远处转移

在这种情况下,肿瘤大小是可用的,平均直径厘米556没有检测到肿瘤远处转移和79年肿瘤经历了转移到遥远的网站(骨骼和内脏的总和)厘米(表1;)。此外,还有T1肿瘤明显减少(< 2.0厘米)的女性发达远处转移()。显然更大的意思是最大直径45肿瘤已经转移到内脏网站(34厘米)相比,已经转移到骨头(厘米)和T1的频率的差异肿瘤转移两组没有统计学意义(和0.435,分别地)。

远处转移,尤其是内脏网站,与肿瘤级别更高。尽管远处转移患者的数量(表1随后),80.0%的肿瘤转移到肝脏,肺,或大脑,相比之下,67.5%的人与骨转移相关,是三年级。此外,51.7%的513年原发性肿瘤,没有发生远处转移被归类为三年级。更多女性内脏转移了三年级(40/50)肿瘤相比,骨头和nonmetastatic组()。

腋窝淋巴结状态的诊断以671的687名患者和167例(24.9%)有积极的节点(表1)。节点参与的频率之间的区别没有远处转移的病人(21.5%)和那些转移到骨的(39.0%)或内脏网站(50.9%)是非常重要的();之间的那些第一次远处转移是内脏和骨头没有统计学意义()。

尽管随后的远处转移的风险相对较低与缺乏发现腋窝淋巴结49.3%的病人预后类别三年级肿瘤,淋巴结阳性患者的比例为50.8%,并没有显著的差异。淋巴结阴性患者的远处转移的发展与三年级肿瘤的发病率更高,这些发生在33 49(67.3%)的女性与205年相比,391年(52.4%)nonmetastatic集团()。

3.3。转移和受体状态

的患病率ER、PR和HER2阳性乳腺癌nonmetastatic组患者和那些第一个骨转移或内脏站点表所示3。488年的肿瘤在观察期间无远处转移,70.7% ER表达;相比之下,而雌激素受体阳性肿瘤的发病率在随后的患者骨性转移为78.6%,在那些与转移内脏网站只有41.5% ()。类似的表达差异明显的公关(表3)。

分析HER2和两个类固醇受体对488名女性进行了肿瘤无远处转移的证据和98年(20.8%)显示HER2过度。HER2过度也出现在5 36例(13.9%)肿瘤化验,随后转移到骨骼和6的50(12.0%)伴有内脏转移:这些差异没有统计学意义(表3;)。

共有574个肿瘤,我们有完整的受体信息,135 -为所有三个受体,给整个三阴性肿瘤患病率为23.5%。三阴性乳腺癌与内脏转移有关。如表所示3三阴性乳腺癌患者的频率第一转移内脏网站大约两倍于那些肿瘤没有转移到遥远的网站在研究期间(),大约三倍,发生与随后的第一个骨转移()。

远处转移的转移性行为和网站之间的关系,节点状态、肿瘤分级,并总结了三阴性表型表4。三阴性表型不相关的高患病率的淋巴结参与妇女仍无远处转移()。然而,有一个特别高的频率node-positive三阴性乳腺癌患者内脏转移(表4:68.2%和24.3%;淋巴结的转移),而组合和转移骨的网站没有相关三阴性表型()。

肿瘤远处转移是伴随着更高的等级(表4)。有一个更高频率的三年级三阴性组的肿瘤,没有发生了远处转移与其他乳腺癌相比,分别为74.8%和45.5% ()。组织学分级之间的关系和骨转移三阴性表型没有修改。此外,虽然与内脏转移为女性,90.9%的三阴性肿瘤是三年级,与non-triple-negative肿瘤的71.4%相比,这一趋势并未达到统计学意义()。

表5总结了从病人肿瘤的大小没有远处转移和转移骨性或内脏网站,与他们的ER和三阴性状态。nonmetastatic组中,有类似的意思是最大直径的增加er阴性,但公关和/或her2表达肿瘤和三阴性肿瘤(和厘米,职责。)与雌激素受体阳性肿瘤(厘米)。转移有显著关联模式和三种受体亚型的肿瘤大小。雌激素受体阳性和er阴性肿瘤,随后转移到内脏网站意味着最大直径明显高于相同的肿瘤受体状态没有经历了探测远处转移(和0.004,分别地)。同样,作为一个群体,雌激素受体阳性的肿瘤已经转移到骨头明显大于雌激素受体阳性肿瘤没有转移();有太少的er阴性肿瘤骨转移允许纳入统计比较。三阴性的肿瘤已经转移至内脏网站直径明显高于未经检测的肿瘤远处转移(cm和cm;),但是他们的公关和/或HER2表达的er阴性肿瘤(表5)。

发展中内脏转移的概率在10年内诊断中明显高于女性三阴性肿瘤与其他形式的乳腺癌(图2)。开发一个内脏转移的概率作为第一个网站的遥远的复发率较高(26%)三阴病的女性比与其他亚型乳腺癌的妇女(16%;)。相比之下,没有显著差异的速度发展中两组之间的骨转移。开发一个骨转移的概率在10年内相似对三阴性乳腺癌的女性(25%)与其它亚型相比(18%;)。

3.4。体重和肥胖

有548名妇女来说,BMI当时记录的最初的外科治疗,以及这205(37.4%)30或更高的值并列为肥胖;191个(34.9%)被认为是超重。没有明显差异,平均BMI值,或者在肥胖的频率,患者没有发达的骨头或内脏转移在研究期间与两个转移组(表1)。

我们评估体重指数之间的关系和ER和三阴性表型。的统计比较,精益和超重女性组合成单个nonobese组(BMI < 30公斤/米²)。nonmetastatic组,平均BMI值和肥胖的患病率显著雌激素受体阳性患者之间或不同er阴性肿瘤(数据未显示)。然而,这些相同的关系明显不同的比较时,仅限于三阴性肿瘤。公斤/米的平均BMI²是三阴性组相比non-triple-negative集团()。我们观察到47.0%的三阴性肿瘤患者肥胖相比之下,只有35.1%的其他受体类别()。然而,没有显著差异的比例精益和肥胖之间的转移性疾病患者ER和三阴性组。为可能的混杂因素调整,运行了多个逻辑回归与转移响应和BMI,年龄、受体状态和肿瘤大小的因素模型。无论是年龄()和BMI ()与转移显著相关,而受体状态(;三阴性与其他亚型)和肿瘤大小()与疾病的传播。

4所示。讨论和结论

西维吉尼亚州,人口大约95%白色,没有一个不寻常的高乳腺癌的发病率;的确,与图119.2每100000年平均年龄调整期间的研究中,它排名第41 46个州和哥伦比亚特区。然而,也见过最典型的非裔美国人的美国女性(12),低发病率伴随着乳腺癌的死亡率相对较高,西维吉尼亚州排名第16的50个州和哥伦比亚特区。

患者诊断1999年之前被排除在本研究以避免在这段时间,明显提高筛查性乳房x光检查发生的使用,其转移影响乳腺癌诊断阶段。结果是,新的高水平的早期发现,只有24.9%的患者腋窝淋巴结受累。这是符合报告Jubelirer et al。24),在他们的研究乳腺癌的病理变化特点与筛查性乳房x光检查在西弗吉尼亚州,淋巴结阳性病的发病率从41%下降到28%。这个不可避免的结果,结合低数量的个人,主要是农村,县、乳腺癌发病率低,是绝对的远处转移的风险很小的患者数量相对于其他地区的美国。

在目前的研究中,最早的远处转移是位于一个内脏网站55.8%的病例发生在骨骼比例为44.2%。这种差异无统计学意义,但大多数其他调查人员研究主要或全部白人女性发现骨架是更常见的远处转移,生存与长时9,14- - - - - -16,25]。有统一的协议,骨头作为第一个遥远的转移性网站是最常见的主要与雌激素受体阳性肿瘤,而多数内脏转移来自er阴性肿瘤(25- - - - - -28];此外,转移内脏网站尤其是三阴相关的表型(8,9]。这些转移性行为之间的关系和受体状态明显在目前的研究。我们进行了额外的分析来评估转移模式是否相同的情况下,受体状态(ER、PR和HER2 / neu表达式)是不完整的。值得注意的是,113例乳腺癌的转移模式没有完整的受体信息比较与受体的女性地位是已知的。我们发现转移模式是类似的。只有3%的人内脏转移相比,9%有完整的信息()。为骨转移没有发现显著差异。有更少的妇女的骨转移,不完整的信息。转移,8%的女性不完整的受体状态转移的事件,而15%与一个完整的受体历史有远处转移()。

总的来说,远处转移的患者更有可能有淋巴结,但没有特定的协会与内脏复发。这可能是由于小数字和统计能力较弱。架等。29日]发现腋窝淋巴结的诊断的生物标志物咄咄逼人的表现型的网站第一次转移是主要节点积极患者的内脏。此外,我们确实发现三阴性乳腺癌,经历了内脏转移,因此有可能实现短的生存时间的预测淋巴结的转移发生率很高。

早些时候(13),我们发现,乳腺癌患者在西弗吉尼亚州的频率三阴性肿瘤高于一般报道在美国白人妇女和与更大的规模和更高的组织学分级有关。相关的大肿瘤三阴性表现型的人更可能伴有腋窝淋巴结转移,但节点积极肿瘤的发病率没有更高的三阴性肿瘤患者,一段感情之前,已经观测到的一些(8,30.但并不是所有的调查员[6]。

诺丁汉系统使用的组织学分级的评估是基于准确的有丝分裂计数和两个形态学特征的半定量的评价,核多形性的百分比,和小管形成的程度31日]。是有望从依赖的程度有丝分裂活动,有很强的正相关肿瘤分级和扩散的表达之间的标记ki - 67,高水平的预测乳腺癌预后不佳(32]。同样,组织学分级索引的肿瘤生物侵略性和优质与病人相关的结果(31日]。年级的临床贡献已成为更重要的相对于淋巴结状态由于乳腺筛查乳腺癌的早期检测。这是明显的在目前的研究中,只有28.4%的病人已知状态的节点是积极的,而55.5%的肿瘤是三年级。此外,51.9%的女性与淋巴结阴性乳腺癌三年级肿瘤。在我们早期的研究从西维吉尼亚州13),三阴性肿瘤更容易被组织学评分高,在这里,我们发现,80.9%的89年nonmetastasizing三阴性肿瘤三年级相比有50.6%的所有的肿瘤尚未发生远处转移。

谨慎是必要的,当比较乳腺癌组织学分级的研究,因为变化之间结果的再现性的评估方法和个人的病理学家。然而,值得注意的是在一个大型多中心研究由Chlebowski et al。33]从非裔美国女性肿瘤的组织学分级,有一个相对贫穷的乳腺癌预后,是指示性的更高程度的生物侵略与美国白人女性。低分化的高发病率,三年级,肿瘤的发病率(52.5%)和低分化良好型的,1级,肿瘤(16.2%)592年非洲裔患者类似的白色西维吉尼亚州的病人在我们的研究中(三年级,55.6%;1级,12.2%),代表一个国家的白人女性有一个相对贫穷的乳腺癌预后和社会经济剥夺和肥胖的流行率很高。

我们以前报道,主要三阴性乳腺癌和肥胖有关13),和其他人已经表明,肥胖(1,20.)和肿瘤类型(6,8,9]对远处转移倾向增加,特别是,蔓延到内脏网站(9,20.]。尽管肥胖之间的关系和三阴性肿瘤特里弗斯证实了et al。19我们没有发现明显的关联与肥胖远处转移的研究小组作为一个整体,或三阴性的表型。也许这些女性肥胖的总体发病率足以提供一个最佳的刺激身体的体重相关因素参与促进遥远,内脏,乳腺癌转移和成功完成这个过程是由转移级联的无关的组件。在这种背景下,值得注意的是本研究的548名女性的记录他们的BMI在诊断时,37.4%的人肥胖;在两个大的研究来自美国,包括绝经前和绝经后的乳腺癌患者,3385年只有20.0%的和22.3%的1491名女性,分别的BMI值30.0公斤/米²或更高版本(34,35]。温德和Stellman36]讨论类似的问题“曝光过度”的对照组,有一个狭窄的范围内的,病例组和对照组暴露在一个假定的风险因素,与膳食研究癌症病因。

大型肿瘤大小与远处转移的频率增加,三年级的统治地位肿瘤即使没有腋窝淋巴结与内脏转移及其协会,和一个极不寻常的三阴性肿瘤高发病率在这些白人女性,都是符合相对贫穷的西弗吉尼亚州的乳腺癌患者的生存。重要的是要指出,这种情况很可能是同样适用于阿巴拉契亚的其余部分。

中涉及的生物机制相对贫穷的乳腺癌患者的临床结果在西弗吉尼亚州需要调查,但线索提供三阴性肿瘤的高发与内脏转移的倾向。血管侵犯,这是一个十分重要的步骤在转移过程中,据报道在三阴性乳腺癌[尤为常见37,38),在肥胖的乳腺癌患者39]。瘤旁血管侵犯涉及淋巴肿瘤和血管毗邻一直伴随着更大的肿瘤大小和更高的等级和短metastasis-free区间[40,41和减少recurrence-free和总生存期41]。瘦素是一种发病数从脂肪组织分泌,刺激乳腺癌细胞增殖和入侵和血管生成的过程,对远处转移至关重要(42]。瘦素与胰岛素样生长因子- 1在transactivate三阴性乳腺癌细胞表皮生长因子受体而促进肿瘤细胞增殖,迁移和入侵43]。支持这些实验观察的临床意义,瘦素受体基因的多态性与血清中瘦素浓度在海拔三阴性乳腺癌患者(44)和高肿瘤组织瘦素和瘦素受体表达观察与远处转移(45]。未来的研究应该解决是否adipocyte-derived信号如瘦素影响乳腺癌肿瘤发生和转移性传播的模式。

总之,乳腺癌患者在阿巴拉契亚的肥胖症发病率高,农村贫困,连同三阴性的过度表达表型。发展中内脏转移的概率在10年内诊断中明显高于女性三阴性肿瘤与其他形式的乳腺癌相比,但这关系不会受到身体质量指数增加。转移扩散到内脏器官在三阴性表型结合更先进的肿瘤的负担。患有乳腺癌的妇女在其他弱势群体以及阿巴拉契亚可能出现与早期的三阴性表型,远处转移。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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