之间的关联摄入叶酸,蛋氨酸、维生素b12、b - 6,在美国退伍军人患前列腺癌的风险

文摘

前列腺癌(PC)是男性癌症死亡的第二大原因。最近的报告表明,过剩的营养参与一个碳代谢途径增加电脑风险;然而,目前缺乏实证数据。资深美国男人(272控制和144情况下)参加杜伦大学资深美国医学中心2004 - 2009年之间注册成一个病例对照研究。摄入叶酸、维生素B12、维生素B6和蛋氨酸使用食物频率问卷测量。回归模型被用来评估协会一个碳循环中营养物质,MTHFR基因变异和前列腺癌。高蛋氨酸饮食摄入与电脑有关的风险(OR = 2.1;95%可信区间1.1 - -3.9)与格里森男性最为明显的风险和< 7 (OR = 2.75;95%可信区间1.32 - 5.73)。摄入高蛋氨酸和PC协会风险只是在男性携带至少一个MTHFRA1298C等位基因(或;相比,95% ci = 1.6 - -27.8)MTHFRA1298A noncarrier男人(或;95% ci = 0.24 - -3.92) (p-interaction)。没有证据表明维生素B之间的关联(叶酸、维生素B12和维生素B6)和PC的风险。我们的研究结果表明,携带MTHFRA1298C变体修改高蛋氨酸的摄入量和PC风险之间的联系。需要更大规模的研究来验证这些发现。

1。介绍

诊断前列腺癌(PC)是最常见的恶性肿瘤在男性和男性癌症死亡的第二大原因在全球范围内(1]。年龄调整电脑发病率和死亡率会表现出非常大的地理和种族差异,表明遗传和环境获得/饮食因素是重要的(2,3]。关于饮食因素,要么中的营养缺乏或过剩参与一个碳代谢途径一直假设增加电脑的风险,但结果不一致4- - - - - -15]。一个碳循环是必要的细胞增殖和表观遗传修饰和叶酸这种途径是一个关键组成部分。叶酸功能作为重要的碳来源半个核苷酸合成的DNA修复和复制所必需的。叶酸的重要作用是说明了突变和染色体损伤与其缺乏关联。这些影响功效的核心antifolate化疗药物(如甲氨蝶呤)作为肿瘤治疗。叶酸也是必不可少的蛋氨酸的转换它的导数,S-adenosylmethionine,校长甲基供体(16),甲基转移分子关键几个流程,包括DNA合成和修复(17]。叶酸在流通的主要形式是5-methylenehydrofolate (5-methyl四氢呋喃)时可用methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR)转换为5,10-methyl四氢呋喃5-methyl四氢呋喃(18]。后一种形式的叶酸(5-methyl四氢呋喃)是至关重要的同型半胱氨酸的remethylation蛋氨酸、维生素B12的催化反应(图1)。此外,5,10-methylenehydrofolate促进thymidylate从尿嘧啶的合成减少尿嘧啶的错误插入DNA,从而起到保护作用在癌症发展(19]。

许多肿瘤组织,包括电脑,显示全球DNA hypomethylation的一般模式和gene-specific[甲基化20.),提出一个以不足或过剩可能在肿瘤发展或发展中发挥作用。低叶酸水平,是否以通常的饮食(21- - - - - -23)或循环(24),之前与乳腺癌的风险更高,肺癌、胰腺癌、直肠癌,高叶酸水平的风险已经降低一些23),但并不是所有的癌症(8,25,26]。然而,最近的研究(7]报道PC风险与高血浆叶酸水平升高,而饮食叶酸(4)是降低电脑风险;然而,其他人(6,9)没有发现循环的叶酸浓度和PC之间的关联风险在欧洲和美国。这些不一致的发现可能是由于遗传或固有的两种人群的营养差异23,27,28]。一些(29日,30.)假设的一部分,在许多腺癌发病率的增加在过去的几年中,在某种程度上,由于过度叶酸产生的强化研磨谷物在西方国家,这在美国。和加拿大发生在1998年31日]。这些不一致的发现也可能是由于评估单一营养的途径,不考虑他们的协同功能交互与其他营养素。理清这些关系将会改善我们的理解的潜在机制这些甲基供体营养和PC,最终指导预防工作。这里,我们评估是否一个碳循环的关键营养物质摄入上限:叶酸,维生素B12,维生素B6,和蛋氨酸与PC之间的风险增加有关黑人和白人的美国退伍军人。这些联系收集机械的见解,我们进一步研究了基因变异的程度MTHFR基因(32)修改营养摄入和PC风险之间的关系。

2。材料和方法

2.1。研究设计和参与者

数据收集方法描述了在其他地方(33,34]。人PC与血清PSA筛查在过去12个月中被招募参加一项病例对照研究在杜伦退伍军人医疗中心(DVAMC)达勒姆数控,从2007年1月至2009年11月。所有受试者至少18岁,没有前列腺癌史。例新biopsy-positive前列腺癌患者于前列腺穿刺活检DVAMC泌尿外科诊所,由于PSA升高和/或异常直肠检查。活组织检查的485例患者,420做了活检和166个biopsy-positive前列腺癌。分析了目前的研究仅限于患者完成了饮食问卷(),参与率为86.7% (144/166)。控制病人识别通过门诊泌尿外科和初级保健诊所DVAMC(此句招募中心,例)并没有推荐前列腺穿刺活检。条件,这些患者被认为是没有联系的叶酸或其他一个碳营养素的摄入量。这些nonhospitalized病人这些诊所有资格登记不管推荐的原因。控制也没有电脑的历史,PSA测试入学一年内的研究。控制都没有被诊断出的疾病与叶酸和其他一个碳营养素的摄入量。的421名符合条件的控制,272年完成了饮食问卷,收益率64.5%(272/421)参与率。本研究批准的杜克大学和DVAMC机构审查委员会和所有病人签署书面同意书。

2.2。数据收集

培训面试官收集问卷数据,获得人体测量(体重和身高),和抽象的医疗记录。体重测量使用数字刻度,测距仪是用来测量高度35]。这些测量是用来计算身体质量指数(BMI),定义为体重(公斤)除以身高的平方(米平方)。所有问卷都是自行安排诊所的,通常一天填写访问之前或之后不久返回邮件病人知道自己活组织检查的结果。危险因素调查问卷查询信息社会人口特征、生活方式因素,如吸烟和饮酒,药物使用,和家庭电脑的历史。

饮食信息是获得使用哈佛食物频率问卷(FFQ),开发和测试,36]。这61项食物频率问卷评估消费的频率根据指定份量为每个餐饮项目。主题报道摄入量在过去的12个月,这期间被选占消费的季节性变化。日常食品、营养和总能量摄入量测定使用的报道频率消费和份量。对这项研究的营养是一个FFQs碳循环的营养可衡量的:叶酸、维生素B6、维生素B12和蛋氨酸。为每个食物营养摄入被消费的相对频率乘以计算指定的养分含量大小使用美国农业部食物组成部分[来源37从制造商)和数据38,39]。营养摄入也将补充报告。添加叶酸强化食品在美国,和自然含有这些维生素的食物也被测量和估计中。

2.3。DNA样品制备和基因分型

DNA是由标准从外周血分离DNA隔离(试剂盒Inc .)、瓦伦西亚、钙、美国),紫外分光光度法量化。基因分型结果之前,DNA浓度是决定使用PicoGreen化验(生活技术,马里兰州)和测量使用荧光强度测量绘制的标准曲线产生的平均荧光强度标准运行在复制。PicoGreen量化的基础上,从每个样本10 ng的基因组DNA在iPlex试验用于Sequenom-iPlex pcr(圣地亚哥Sequenom Inc . CA)。

的Sequenom MassArray平台(圣地亚哥Sequenom Inc . CA)是用于分析MTHRF变体rs1801133 rs1801131。Sequenom在线分析工具(试验设计4.0)被用来设计的iPlex分析变异的多路查询16个不同的单核苷酸多态性的反应。Sequenom-Typer 4.0软件的数据进行了分析。CEPH的基因型和分析验证Sequenom-iPlex gDNA控制通过执行iPlex MALDI-TOF质谱仪测定和扫描。基因分型和分析了戴维·h·默多克研究所(DHMRI)基因组学实验室(北卡罗来纳州NC)。这一分析的时候,364个样本提交和358年成功为基因分型提供了良好的光谱的故障率< 2.2%。Post-QC(率)MTHRF变体rs1801133 rs1801131是99.70%。

2.4。统计分析

我们的假设是是否高于推荐摄入量的一个碳营养素与电脑有关风险和本协会是否类似于低级和高级电脑。低级的电脑被定义为格里森总和< 7和高档被定义为格里森≥7。营养摄入来自FFQs估计4碳循环的营养,然后一分为二是高营养摄入是否在上面推荐的上限,或低,包括正常和低于建议的水平。否决了叶酸,维生素b6, b12,蛋氨酸是在高于推荐膳食津贴(RDA)食品和营养委员会(FNB)和医学研究所(IOM)。高叶酸> 700微克/天(建议400微克/天),高维生素B12 > 25微克/天(建议是2.4微克/天),高维生素B6 > 4.5毫克/天(建议为1.7毫克/天)和高蛋氨酸> 2.6克/天(根据美国标准饮食的50 - 100 g蛋白/天,这将使蛋氨酸的1.5 - -3.0克/天,达特茅斯学院Scornik博士,个人通信)。

潜在的混杂因素(年龄、身高和体重指数)是正态分布总体和被视为连续变量建模。种族是自我报告和归类为非裔美国人,白人,和其他(美国本土和拉丁裔)。包括家族史是母系血统(舅舅)或父亲的血统(父亲、哥哥或父亲的叔叔)(是或否),这些组合。饮酒和吸烟也自我报告和数据分为电流、前,从不类别。

描述性统计(意味着,SD),病例组和对照组和百分比是用来比较使用测试分类变量和Wilcoxon等级测试和连续变量。均值和标准差为维生素b和蛋氨酸PC例之间的比较和控制和之间MTHFR基因型。无条件的使用逻辑回归估计的比率(ORs)和95%置信区间(95% ci)——高营养摄入量之间的关系,基因型,和PC的风险。多项分析用于低级和高级电脑,使用无癌症作为参考。混杂因素调整后的模型都是年龄,种族,家庭电脑的历史,体重指数,吸烟和饮酒状态,混杂因素的人口在这个人口。所有分析都使用SAS 9.2版本(SAS研究所,Inc .,卡里,NC)。

3所示。结果

的临床特征研究参与者描述表1。电脑情况下()和控制()年龄()和高度()。控件(平均体重指数= 30.74,SD = 5.64),然而,体重指数高于病例(SD = 5.51,平均体重指数= 29.39)。非裔美国人占病例的55%,但只有34%的控制()。家庭电脑的历史出现了24%的情况下,控制和13% ()。这两种情况下,控制要么是现任或前任吸烟者()。低级的疾病被发现在53%的情况下。

表2显示了协会之间的叶酸、维生素B6、B12、和甲硫氨酸摄入量控制和电脑情况下,后者进一步分层为优质(格里森≥7)和低等级(格里森< 7)。与男性相比报告低摄入量≤700微克/天,那些报道高叶酸摄入量有类似整体电脑风险(或= 1.02,95% ci 0.63 - -1.64)在调整了潜在的混杂因素。尽管风险估计达到统计学意义,病例分为高低年级时,有一个逆高叶酸摄入量和高档PC之间的联系(或= 0.68,95% ci 0.35 - -1.34)和积极的协会与低级的疾病(或= 1.42,95% ci -2.47 = 0.81)。相似的观察维生素B6摄入量评估的时候。相比之下,高维生素B12摄取量协会HG PC和LG电脑未达到统计上的显著水平。唯一重要的观察是,摄入高蛋氨酸与PC的风险增加(或= 2.1,95% ci 1.1 - -3.9,相比),摄入≤2.6克/天。这些协会为低级的电脑有所增强(或= 2.8,95% ci 1.3 - -5.7,)。虽然低于级的低级的疾病,这些联系在一个类似的方向高档疾病(或= 1.44,95% ci 0.58 - -3.54,)。这些协会的模式是相似的非裔美国人与白人(数据没有显示)。

我们探索电脑不同的风险是否普遍MTHFR多态性(表3)。这些基因型的频率控制在人类基因组单体型图类似,小调等位基因频率(TT)频率为8%,CT为31% 677 CT和次要的等位基因频率(CC)和交流频率为37% 7% 1298个SNP。在电脑的情况下,66%是纯合的MTHFRC677T野生型等位基因“CC”,比例为35%,677年ct(24%)或者677 tt (11%)。在控制中,54%为C677T野生型等位基因纯合子(CC),和46%都是纯合子(TT: 37%)或杂合的(CT: 9%)的运营商MTHFR变体;这些变异在HWE ()。百分之六十六的PC例野生型A1298C变体,和35%的杂合的(1298 ac: 31%)或纯合子(1298 cc: 4%)的变体。百分之五十三的控制是A1298C野生型等位基因的纯合子(AA),和47%要么是纯合子(CC: 6%)或杂合的(CA: 41%)的运营商MTHFR变体,他们没有偏离HWE ()。我们观察到携带之间无显著相关性MTHFRC677T(或= 0.7,95% ci 0.3 - -1.3)MTHFRA1298C(或= 0.70,95% ci 0.37 - -1.33,(表)和PC风险3)。

进一步评估高蛋氨酸摄入的交互和电脑协会的风险MTHFR基因型,我们测量或在电脑情况下和95%可信区间。摄入高蛋氨酸和PC之间的关系风险没有显著变化MTHFRC677T基因型(表4)。然而,我们观察到蛋氨酸的摄入量之间的巨大差异和PC航空公司的风险MTHFRA1298C(或= 6.7,95% ci 1.6 - -27.8)比非携带者(或= 1.0,95% ci -3.9 = 0.2)。的叉积项MTHFRA1298C和蛋氨酸是统计学意义()。因此,高蛋氨酸摄入量与电脑似乎与风险MTHFRA1298C多态性在这个人口。

4所示。讨论

我们的主要结论是,高摄入的蛋氨酸,后其转换为S-adenosylmethionine成为主要甲基供体DNA甲基化,整体风险更大的PC和协会只有明显的男性与运营商MTHFRA1298C基因型。当分析这些联系都基本没有被限制为非裔美国人或白人。维生素B和PC之间的关联是不起眼的和不一致的风险,而不是修改MTHFR基因型。我们的研究结果是一致的与假设一个碳循环的关键营养成分摄入过多可能与电脑有关的风险,尤其是在航空公司的MTHFRA1298C基因型。这增加电脑的风险可能是由于加速度的增长既存的肿瘤(40),尽管这些结果需要验证在其他和更大的数据集。

机制高蛋氨酸摄入量可以增加个人电脑仍然投机风险。虽然这些结果可能是由于机会,蛋氨酸是关键球员在一个碳代谢周期转换后S-adenosylmethionine这对DNA甲基化成为主要的甲基供体,与癌症相关的表观遗传现象(41]。我们发现高蛋氨酸摄入量与PC风险增加有关,可能暗示蛋氨酸可用性高于最优水平可能导致更高的生物利用度S-adenosylmethionine捐赠DNA甲基,导致DNA甲基化的监管区域的关键基因,包括肿瘤的抑制。例如,CpG甲基化的肿瘤抑制基因和启动子序列GSTP-P1(glutathione-S-transferase)基因是最频繁的变更在PC细胞和可能与前列腺肿瘤发生有关42]。另外,可利用蛋氨酸水平较高也可能扰乱生理平衡S-adenosylmethionine和同型半胱氨酸的浓度,减少MTHFR活动(43,44),从而诱发全基因组hypomethylation,癌症的一个标志45]。

除了更高的膳食摄入量,蛋氨酸还可以再生循环5-Methyl如果更多的四氢呋喃可以remethylate同型半胱氨酸蛋氨酸,这可能是当叶酸摄入量很高。然而,> 700毫克/天的叶酸摄入量通过饮食和补充有弱逆与PC风险,据其他[9),以及维生素B6在高于推荐水平,虽然这些都是在当前的研究中未见。在一起,我们的研究表明,司机在一个碳代谢途径在患病的电脑组织不可能蛋氨酸和叶酸,以前不一致的发现与叶酸摄入量或循环和更高的PC风险可能归因于军团中蛋氨酸代谢受损(5,46),当然这是纯粹的投机和未来需要更大规模的研究来证实我们的发现。

PC和之间的联系MTHFR多态性喜忧参半[7,47- - - - - -51]。我们发现没有证据表明之间的联系MTHFR基因变异和PC的风险,与别人的结果一致(52]。运营商杂合的减少MTHFR C677T有35%活动而纯合子C677C运营商少70% MTHFR酶活性(53]。A1298C变异降低酶活性但在较小程度上54]。C677T变体在于催化域在北半球₂终端区域的蛋白质,而A1298C变异位于MTHFR的监管领域的酶,COOH-terminal地区的蛋白质,S-adenosyl-methionine结合,变构抑制MTHFR (55]。摄入量较高的蛋氨酸在我们的研究中,电脑报告的情况下可能会进一步削弱MTHFR函数,这将减少的可用性5-methyl四氢呋喃remethylate同型半胱氨酸蛋氨酸,进而可能会导致同型半胱氨酸积累,影响,与腺癌有关的乳腺癌和卵巢癌56,57]。

PC风险之间的关联和更高的摄入叶酸,维生素B6和维生素B12并不明显。虽然我们不能排除这种可能性,我们空关联可能是由于样本量有限,证实这些结果在一个更大的研究很重要。乌尔里希et al。58)观察结直肠腺瘤的风险增加个人叶酸和b族维生素的摄入量较低,尤其是在老人人口(60岁以上),这表明年龄可能修改叶酸与癌症风险之间的联系。我们的研究结果显示,高摄入的维生素B12,蛋氨酸合成酶的反应的辅因子再生蛋氨酸从同型半胱氨酸59),是与电脑无关的风险相比之前的研究中,显示增加整体电脑风险(8]。在一起,我们的结果可能表明蛋氨酸代谢可能受损的老男人开发PC,这消耗高蛋氨酸的摄入量可能加剧损伤。这种效应可能在个人携带更加明显MTHFRA1298C基因变异。需要进一步的研究来理解底层机制对这些关联,而需要更多的研究来确定高蛋氨酸饮食会导致甲基化改变的影响(44]。

本研究的主要局限是小样本大小和顺向无法充分评估常见变异的作用MTHFR,我们的能力有限供PC级分层分析。此外,小样本大小导致担忧类型我错误对我们的重要发现和II型错误为零的观察。在这项研究中,非裔美国人在风险较高的电脑一般来说,尽管种族/种族特定分析将有利于更大的样本量。另一个限制是,饮食摄入量不占代谢营养,和参与一个碳循环水平的营养代谢通路没有测量和同型半胱氨酸水平的上游标记。此外,结果应该解释和诬陷为“在安检人员“因为所有病例和控制有PSA测试在过去的12个月;因此将不确定这些发现如何与PSA测试频率较低的人群,因为饮食质量(和一个碳营养摄入)可能与筛选的行为。然而,这项研究提供了初步数据支持的假设过度营养摄入的碳循环(29日,30.)可能与PC的风险增加有关。我们提供的新证据增加电脑的风险与高摄入量的蛋氨酸的函数MTHFRA12986C基因型。

5。结论

总之,我们的研究结果表明,高蛋氨酸的摄入量,可能通过提高蛋白质的消耗,与PC风险增加有关,不管等级的病变,但只有男性携带多态性MTHFRA1298C。这些发现保持初步假设生成。需要更大规模的研究来验证这些发现。

确认

本文支持部分由国防部PC060233及美国国立卫生研究院K01, CA104517, S06-GM008049-33 R01CA142983, R01CA142983-02S1。

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