文摘
研究心血管安全在癌症患者治疗的高度或适度emetogenic化疗(HEC或MEC),谁可能止吐剂,aprepitant一直限于临床试验和上市后自发报告。我们研究探讨背景的心血管疾病(CVD)事件HEC -或者MEC-treated癌症患者中以人群为基础的设置说明事件中看到一个新的药物研发项目,并确定在一个高水平的利率是否由aprepitant用法不同。医学和药学索赔数据从2005 - 2007年影响国家基准数据库分为emetogenic化疗类别和心血管疾病的结果。5827 HEC / MEC-treated患者、频率最高的高血压(16 - 21%)和复合材料静脉(7 - 12%)和动脉血栓栓塞事件(4 - 7%)。Aprepitant用户通常没有经验更高频率的事件使用者。我们的研究背景CVD事件作为一个有用的基准利率在以人群为基础的癌症患者。
1。背景/目的
化疗所致恶心、呕吐(CINV)负面影响的癌症患者的生活质量1),可能导致不依从或剂量减少化疗(2]。潜在的心脏止吐药的影响值得特别关注,因为估计13 - 60%心血管类疾病的负担随着年龄的增加,在癌症患者(3- - - - - -5]。心血管疾病(CVD)可以既存,结果或恶性肿瘤的自然发展或不良事件造成化疗治疗,如蒽环霉素和烷基化剂(6,7]。例如,环磷酰胺治疗已经与心力衰竭的发病率7 - 28%,顺铂与8.5%的静脉血栓栓塞的发生率有关,包括深静脉血栓形成和肺栓塞(8),和阿霉素/道诺霉素与0.5有关的心律失常发生率(-3%9]。
Aprepitant目前fda唯一批准的神经激肽(NK1)受体拮抗剂(RA),当coadministered与其他止吐药,如糖皮质激素(地塞米松)和血清素5 -3受体拮抗剂(如dolasetron granisetron,联合,和palonosetron),增强预防急性,尤其是延迟CINV [10]。尽管aprepitant已被证明在临床试验(一般耐受性良好11),严重不良事件的病例,如心动过缓(12)和高血压(13),已报告在两个高度emetogenic化疗(HEC)研究比较aprepitant加上联合地塞米松联合的标准治疗方案和地塞米松,独自一人(14,15]。其他心血管事件(> 0.5%,大于标准治疗),不管因果关系,患者也报告发生了HEC或MEC的aprepitant方案研究,包括心肌梗塞、心动过速、深静脉血栓形成,冲洗,高血压和低血压12]。然而,临床试验的结果可能不会反映在临床实践中观察到的,和以人群为基础的研究心血管aprepitant缺乏的影响。我们旨在量化背景的几个CVD-related事件率高等商学院和/或MEC-treated癌症患者的两个目的:了解癌症患者的预期率为了说明事件可能出现在我们的临床开发项目具有类似的患者人群的药物,进一步理解在一个较高的水平是否与aprepitant利率决定不同的治疗,认识到用户和使用者对疾病严重程度可能不同,保健,先前存在的条件下,和其他因素。因此,本研究的目的是使用一个大的美国医疗索赔数据库评估CVD-related事件HEC的频率和/或MEC-treated癌症患者和确定频率与aprepitant影响治疗的决定。
2。方法
成人患者的回顾性队列研究选择癌症,接受高等商学院和/或MEC,使用2005 - 2007年的数据进行了影响国家基准数据库(OptumInsight、伊甸草原、锰),全面、鉴定医疗数据库声称代表的老年,insurance-carrying人口在美国。我们的分析时,数据库包含住院/门诊和药店称,实验室结果和招生信息的一个子集超过8200万的会员来自45个医疗计划为9普查地区从1997年到2007年。影响数据库加密的成员和提供者id HIPAA兼容和特性。
研究包括几个常见的治疗癌症与HEC或MEC,即乳腺癌、结肠癌、头颈、肺癌、卵巢癌和病人(表4),在成人≤4周期HEC和/或MEC的记录在一个或多个声称在2006年。我们选择≤4周期因为三分之二的患者治疗包括4周期。研究分析时期被定义为第一天的第一个高等商学院和/或MEC周期30天过去的最后一个周期的第一天。开始一个新的周期化疗的定义是这样的,一段时间超过7天,但不到45天之间循环。开始治疗是第一个高等商学院和/或MEC声称在2006年,前3个月没有索赔(“用”时期),以确保没有CVD HEC / MEC治疗效果在2005年到2006年。治疗结束后达到45天没有额外的HEC和/或MEC索赔后最后索赔(“本事”时期),确保所有心血管疾病的影响从HEC / MEC治疗2006年被捕。说明,患者第一HEC或MEC索赔是在1月1日,2006年和2006年3月31日的入学标准纳入研究延长早在10月1日,2005年。的患者在2006年宣称是12月1日之后,2006年,入学人数到2007年寻求进一步治疗和45天“本事”时期是必需的。
数据aprepitant照射和化疗住院/门诊和药店获得索赔。化疗药物被定义为HEC如果他们与> 90%的治疗患者呕吐,MEC,如果与30 - 90%的病人有呕吐(表5)。化疗是由医生在我们部门分类使用以前公布的标准作为指导(16,17]。心血管结果的兴趣包括动脉和静脉血栓栓塞事件,单独和复合事件,以及心脏骤停,高血压,低血压,增加血小板,猝死,晕厥(表4)。病人特征包括性别、年龄、肿瘤类型,在心血管疾病的历史。CVD之前被定义为要求的存在高血压、糖尿病、冠心病、心肌梗死、充血性心力衰竭、缺血性中风,短暂性脑缺血发作,深静脉血栓或肺栓塞前随时HEC或MEC起始。
受试者使用HEC或MEC被分为3 emetogenic化疗组:HEC-only MEC-only或HEC / MEC的总和。所有的分析,包括病人的分布(%或的意思)的频率特征和心血管疾病感兴趣的结果,被aprepitant表整体和分层使用和emetogenic一类化疗。没有进一步分层分析的化疗周期数,然而,由于样本量不足。本研究纯粹是描述性的,因此,没有正式的统计aprepitant用户和使用者之间进行比较。相反,数据是值得注意的视觉检查的绝对差异≥5%或≥1.5倍的相对差异。
3所示。结果
癌症的数量感兴趣的癌症患者至少有3个月的连续招生和药房的好处,至少有一个HEC或MEC声称,≤4个周期的化疗是5827年。在这些病人中,病人的癌症类型的分布与乳房是60.4%,25.7%,肺癌、大肠癌7.0%,5.9%的头部和颈部,和5.6%的卵巢癌患者(表1)。超过90%的患者治疗MEC-only,紧随其后的是5.7%,羟乙基纤维素和MEC HEC-only和3.9%。女性占绝大多数在化疗组(55% HEC-only;MEC-only 80%;58% HEC / MEC组合),这种性别差异是更大的在那些aprepitant比那些不。平均年龄(~ 55年)在化疗组相似,就像60岁或以上的百分比。然而,服用aprepitant 2到4.8岁,平均60 +岁由更少的病人相比,那些没有采取aprepitant。在HEC-only患者中,32%的aprepitant用户60 + 39%的使用者;在MEC-only病人,百分比分别为20%和38%,分别;HEC / MEC组合组,百分比分别为35%和36%,分别。 Using a more traditional cutpoint of age 65+ years, similar results were found with aprepitant users having a smaller proportion of older patients than nonusers. Over half of patients had a history of CVD之前化疗治疗,HEC-only组有更高的负担(62%)相比MEC-only组(50%)和HEC / MEC合并后集团(56%)。心血管疾病的比例与之前的历史是低aprepitant用户相对于使用者。
总的来说,心血管和thromboembolic-related事件的频率后任何HEC或MEC治疗大多是由MEC-only治疗组,包括90%的病人(表2)。没有突然死亡。的频率增加血小板,动脉疾病,动脉闭塞性疾病,心脏疾病,心原性休克,髂动脉栓塞,间歇性跛行和周边缺血低(在这个队列)。
高血压发生在16%的MEC-only化疗组和略高于小HEC-only HEC / MEC组合组。胸部疼痛或不适MEC-only发生在12%的患者中,19%的HEC-only患者,21%的结合HEC / MEC的病人。所有其他单一不良心血管疾病事件发生在一个频率低于5%,包括心肌梗死、脑血管意外,除了低血压,这发生在5.3%的治疗与HEC / MEC的总和。的复合测量动脉血栓栓塞事件,包括胸部疼痛和不适,范围从4% MEC-only组HEC-only组的7%。静脉血栓栓塞事件的组合是12%的HEC-only和HEC / MEC MEC-only集团联合组和7%。
分层的决定包括aprepitant止吐剂方案(表3),分析表明MEC-only治疗组,动脉血栓栓塞事件的复合(没有胸部疼痛和不适),心脏骤停,cardiorespsiratory逮捕、脑缺血、脑血管意外、栓塞、低血压、高血压更频繁(≥1.5倍或≥5%绝对差异)在那些没有使用aprepitant相比。尽管基于少量(),使用者也有较高的循环衰竭(10和3),增加血小板(6比1)间歇性跛行(3比1)和心肌缺血(9和2)。除了两个事件(动脉闭塞的动脉疾病和障碍)的CVD-related类别MEC-only治疗组中,心血管疾病事件的频率较低aprepitant用户和使用者。
HEC-only和结合HEC / MEC化疗组、心脑血管疾病的个体数量一般都太小了(在aprepitant状态)进行可靠的比较。然而,细胞尺寸大,HEC-only-treated病人没有使用aprepitant相比,用户有较高的频率作为诊断胸部疼痛/不适,动脉血栓栓塞事件的综合诊断,排除胸部疼痛和不适,高血压,和静脉血栓栓塞事件的综合衡量。尽管罕见的(),额外的事件之间的频繁使用者相比aprepitant用户包括心绞痛(2例和1),栓塞(5和3),和低血压(7和4);相比之下,aprepitant用户有较高的频率比使用者晕厥(4例和8)。
HEC和MEC患者当中,有一个更高频率的胸部疼痛和不适的诊断和综合诊断动脉血栓栓塞事件,包括胸痛、使用者的aprepitant相比用户。用户有一个更高频率的低血压(6例和6),间歇性跛行(2与1),和外围栓塞(2和2)。
4所示。讨论
心血管疾病患者的比例很低(≤5%)对许多事件在所有化疗组,除了高血压和动脉血栓栓塞的综合措施和静脉血栓栓塞事件。这是符合以人群为基础的数据显示每年的发病率(每1000人)的心肌梗死的大约4男2女(动脉粥样硬化风险社区监测数据,1987 - 2001年),每年心绞痛的发病率(每1000人)4到8岁的男性人群中45 - 54和65年以上,分别和0.9到4 45 - 54岁的女性和65 +年,分别(国家心脏、肺和血液研究所的数据,2006年),和33.6%的美国成人高血压患病率的20岁及以上(国家健康和营养调查数据,2003 - 2006)(18]。
心血管疾病事件只对那些接受HEC高出比较或HEC /比接受MEC-only MEC的总和。此外,HEC / MEC合并后集团经历了一个稍高的频率比HEC-only低血压或MEC-only组。值得注意的是样本大小HEC-only和HEC / MEC组合组数量级小于MEC-only集团,因此,略高的百分比在这两组观察到可能是由于样本的变化。
那些没有使用aprepitant通常比那些有经验的更高频率的某些CVD-related事件,即心脏骤停,高血压,低血压,动脉血栓栓塞事件的组合没有胸部疼痛/不适,而且,特别是心肺逮捕,脑缺血,脑血管意外,和栓塞治疗MEC-only群;中动脉血栓栓塞事件与胸痛HEC / MEC联合化疗组;动脉血栓栓塞事件没有胸痛,高血压,HEC-only治疗组和静脉血栓栓塞事件。虽然有一些CVD-related事件发生在更高的频率在aprepitant用户使用者相比,事件的绝对数量很小,大多数事件都是类似的两组或更高nonaprepitant用户组。特别是MEC-only组中,大量的用户和使用者,动脉疾病高aprepitant用户但所有其他事件的发生是相似的或低aprepitant用户相对于使用者。这可能是解释这一事实是否更有可能比旧用户之前,有心血管疾病史。
Aprepitant底物和抑制剂存在剂量依赖的相关性和诱导细胞色素P4503A4 (CYP3A4)同工酶和药物代谢与Aprepitant CYPA34可以有一个潜在的药物相互作用[19]。例如,环磷酰胺是一种抗癌剂,其活性代谢物的代谢CYPA34 [10),也涉及心脏副作用如急性心衰、心包积液、心律失常(7]。共同与aprepitant导致等离子体活性代谢物的浓度降低环磷酰胺的5%20.),这可能不是临床显著(10]。
一些5 -3RA止吐药(如dolasetron, granisetron联合)已经与可逆的,临床上无关紧要的变化到心电图(ECG)参数(即。、公关、规定性、QT, JT间隔)[21),和他们共同服用可能会稀释或加强对心血管事件的发生的影响。
与所有行政数据库一样,声称没有专为研究目的,收集的数据,因此,范围有限,而且缺乏详细的医疗记录的临床信息,如心电图阅读和肌钙蛋白升高MI-induced实验室数据,等等。索赔可能代表一个条件被排除,而不是诊断的条件,本身。放电的识别诊断心血管和血栓栓塞事件可以有几个错误的来源,包括变异在编码过程中,编码错误,不完整的编码,代码可用,缺乏特异性和临床诊断误差22]。错误分类的结果可能导致偏见的结果。然而,索赔数据的有用性对某些心血管疾病事件已经被其他研究者评估。例如,验证的研究从商业保险理赔数据库代码,类似的影响,反对金本位制医疗记录,显示出的阳性预测值为88%缺血性中风和心肌梗死(23]。
这是一个提供整体背景利率执行高层分析癌症患者类似的人口在临床研究发展项目。这不是为了画因果推论aprepitant用户和使用者之间的区别。决定是否处理aprepitant最有可能取决于许多因素,如药物的支付能力,医生经验,emetogenic潜在的化学治疗剂,药物之间的相互作用,是治疗急性或延迟CINV [24,25]。我们没有试图揭露或纠正潜在的通灵的偏见,也没有考虑其他可能的混杂因素之间aprepitant用户和不行使权利团体,包括药物严重程度和并发症。我们比较不考虑可能的混杂由于药物之间的相互作用与特定cardiotoxic化疗药物或其他coadministered止吐药。我们没有考虑化疗药物剂量和没有足够的样本大小来评估个体之间的影响周期的化疗。下一步,我们会更正为尽可能多的这些缺点在随后,更严格的药物流行学研究临床发展项目高级。
尽管有这些限制,这一分析提供了一个“现实世界”的临床实践基线的照片CVD-related事件发生的频率使用高度或适度emetogenic化疗期间,作为一个有用的基准为安全信号确定在我们的临床试验项目之一。结果也应该为未来服务支持性护理研究。初步信息的经验aprepitant止吐剂组相比,是否有帮助,但应谨慎解释。
利益冲突
合著者和所有个人命名的应答是受雇于葛兰素史克公司,公司在进行这项研究的。
确认
感激地欣赏作者的贡献从以下个人:安妮·b·Dilley(项目管理和流行病学),道格拉斯·w·克拉克,莫妮卡g .小林和布鲁斯·w·Althoff(数据库分析),和凯萨琳j .海滩(临床咨询)。