年龄相关性癌症风险之间没有不同MSH2和一种突变携带者

文摘

林奇综合征主要表现为早发性结直肠和子宫内膜腺癌。超过90%的因果变异发生在两个错配修复基因,MSH2和一种。本研究的目的是评估年龄相关性癌症的风险MSH2或一种从数据的DNA突变携带者诊断实验室。为了避免过高的估计,评估是基于突变携带者的年龄相关性比例的直系亲属无症状,确定突变携带者。收集数据从859年合格的亲戚从8中心;387年被发现已经从他们的亲属继承了突变。年龄相关性风险计算使用的非参数方法四个离散年龄组或假设修改威布尔分布的依赖风险时代。癌症风险估计从28日开始(25-32 0.68置信区间),在70年达到0.70附近。非常相似的风险MSH2和一种突变携带者。虽然没有统计学意义,男性出现之前,对于女性的风险由十年。这种差异较大的数据集需要调查。如果得到证实,这将表明,结肠镜检查监测的发病可能在男性和女性不同的突变携带者。

1。介绍

已发现许多遗传病展示一个简单的孟德尔遗传模式,并提出他们的遗传基础知识导致的扩张DNA检测对诊断和预测疾病的易感性。在突变的情况下与常见的癌症的风险增加有关,主要的现实意义的一个参数是年龄相关性癌症风险,定义为突变载体发展中肿瘤的风险之前,一个给定的年龄。事实上,这个参数的精确知识有助于个人的咨询运营商通过基因测试和确认,面临着不同的选择对癌症预防或及早发现。

许多方法已经开发出来估计外显率和癌症的终生风险或复发风险倾向的个人。通常,第一个癌症风险评估是进行个人识别症状在大谱系中使用链接研究[1]。它已经表明,这样的设计会导致严重的高估。选择评价方法,它倾向于减少这种偏见,包括以人群为基础的研究和/或潜在的后续影响的突变携带者。然而,这些方法可能很昂贵,费时,可能需要长期随访,以提供足够的信息。HNPCC,也被称为林奇综合征,是一种常染色体显性状态由一个或几个基因突变引起DNA错配修复(MMR) (2]。突变携带者已被证明是高危开发肠癌和子宫内膜腺癌。此外,显著增加癌症风险已报告的小肠,上泌尿道,胃、卵巢和胆道3]。尽管至少有四个MMR基因(MSH2,一种,MSH6,PMS2)已被卷入林奇综合症,90%以上的致病突变已确定在他们两个,MSH2和一种。据估计,在这两个MMR基因突变的流行在欧洲血统的人群是1 500年和1 1000年(4]。结直肠癌患者的患病率是2.7%4]。在研究确定(merrill Lynch)的家庭没有纠正,估计一辈子结直肠癌的风险范围从0.68到0.82。

一个精确的知识年龄相关性与有害的人患癌症的风险MSH2和一种突变有助于识别和临床管理的家庭在结肠直肠癌和子宫内膜癌的风险很高。然而,它已经认识到癌症风险评价HNPCC个人表现有症状的患者称为癌症家庭诊所会导致高估(1,5,6]。我们之前简要描述的评价方法可能不太敏感,招聘的偏见。它是基于突变携带者的年龄相关性比例在无症状的后代突变携带者,当应用到267人导致了年龄相关性风险评估的第一个癌症38岁大约0.43和0.62在突变携带者(51岁7]。最近发展的癌症家庭诊所提供可能生成大量数据,从而提供的机会提高癌症风险的评估。这里,我们更明确的方法和提供的一个示例应用程序通过研究数据来自859无症状的后代突变携带者,分布在一个扩展范围的年龄,已经收集通过医院的贡献进行基因检测的实验室MSH2和一种基因在法国和瑞士。我们还表明,观测的数量必须大幅增加为了提供精确的估计。

2。患者和方法

2.1。病人

回顾性问卷被送到八遗传单位,提供生殖系的分析MSH2和一种基因根据卫生部协议在法国和瑞士。每个基因测试问卷问,对无症状的后代进行突变携带者,以下信息:疾病导致在渊源者使用的种系突变确定国际突变命名(http://www.hgvs.org/mutnomen/)、出生日期、性别和年龄的基因诊断。问卷由生物学家已经验证完成了预测测试。没有后续的数据相应的高危亲属是必需的。

2.2。基因检测

在所有的实验室提供数据,疾病导致突变的存在与否是评估在基因组DNA提取两个独立的血液样本根据法国和瑞士的规则检查个人遗传特征。根据突变类型、点突变或大渊源者中发现的基因组重排,通过DNA测序或定量、荧光复合PCR (8]。

2.3。风险计算

方法是基于确定的年龄相关性突变携带者的比例在无症状的一级亲属的突变携带者基因测试的时间。毫无疑问生存的突变载体处理工作。一级的概率在出生时的突变载体相对突变载体或nonmutation载体大致相等,将假定等于其它地区的研究。这两个团体、个人,成为症状的比例随着年龄的不同。让和nonmutation载体的概率和变异的载波之前受癌症影响的年龄,分别。也被称为癌症的风险。比例和无症状的个人仍然可以观察到年龄是和。因此,在突变携带者的比例在一群无症状突变携带者的直系亲属;,接下去 因此,可以评估突变携带者的年龄相关性风险增加(,因此,患癌症的风险)的年龄相关性风险nonmutation运营商和年龄相关性突变携带者的比例在无症状的突变携带者的直系亲属。在接下来的工作中,我们将假定仍小,这样我们的近似关系: 癌症风险的非参数估计得到,在那里是一个估计近似的,在那里(和)是突变携带者的数量(和非)采样岁之间。因此,估计是与方差根据方法(9]。

基于逻辑回归模型的参数估计也可以提出。基于的定义和,我们有以下重要的关系: 假设以下修改后的威布尔分布的癌症风险: 我们观察到 这个方程表明,熟悉逻辑回归模型。我们可以考虑以下简单的模型: 我们能找到的最大似然估计通过最大化似然函数基于上述概率模型。一旦我们有一个估计,我们可以获得的估计对于任何给定的。我们称之为估计参数估计。得到参数估计的置信区间,我们使用标准的引导方法10]。比较两组之间的癌症风险,如男性和女性,我们使用了似然比统计量比较的可能性假设(即相同的参数模型。,常见的两个样本),通过允许获得的可能性两个样本之间的不同。测试的统计学意义可以通过置换过程评估通过随机洗牌组id(即。在所有科目,性别或基因名称)。

3所示。结果

八个基因单位贡献信息共有859名无症状的后代突变携带者:581,116 CL和QW 58从SBS,从产44,21从PH值,16,14摄氏度,并从VB 9。他们472年nonmutation载体(233男性和239女性,年龄在18岁到89岁)和387突变携带者。突变是位于MSH2基因在183例(86男性和97女性,年龄在18岁到73岁)和内一种基因在204例(84男性和120女性,年龄在18岁到74岁)。突变都将导致蛋白质截断或错义突变列为有害功能测试的基础上,在酵母、cosegregation分析和肿瘤细胞的研究。一级亲属带着意义不明的DNA变异指数病例从这项研究中删除。859年的一级亲属的影响MSH2和一种突变载体分为5个年龄组(表1)。

当性别和变异的基因(无论是的本质MSH2或一种)被认为是,观察每组的数量太小,使非参数评估癌症的风险。凑四组(肉类2,一种、男性和女性),我们尝试非参数评估年龄相关性癌症的风险。它可以观察到,当混合年龄组长大以后,影响突变携带者的比例往往会减少。这种减少是由于从这项研究的突变携带者成为症状。在年轻的年龄组,突变携带者的数量大于nonmutation运营商,一个观察,可能是因为小数量的观察,这表明在这个年龄段患癌症的风险非常小。其他团体,突变携带者的比例是小于0.5,因此对于这些团体,非零癌症风险可以估计(图1)。例如,对年龄在50到60岁,平均年龄是53岁,和癌症风险的评估是0.43。我们注意到目前的标准偏差评价很大。

为了获得一个更精确的评估,我们进行了参数估计的年龄相关性癌症风险假设年龄门槛前罹患癌症的风险可以忽略不计,从这个时代开始,癌症的风险会增加根据参数威布尔分布。威布尔分布目前用于生存分析和应用参数化年龄相关性癌症风险(11]。在这种模式下,最大似然估计是28年(68%置信区间25-32年)。这个年龄后,癌症风险迅速上升,达到一个值为0.48(68%置信区间0.42 - -0.54)在53年,和0.67(68%置信区间)在70年。这个年龄后,nonmutation航母发展癌症的概率成为实质性的,模型可能需要修正根据(1)。的数量的观察nonsymptomatic fist-degree亲戚70岁以上很小,也没有试图评估这个年龄后罹患癌症的风险。

类似的方法分别应用在无症状患者一级亲属携带一个一种或者一个肉类2突变。不同的是风险MSH2和一种突变携带者出现最小(图2(一个))。当分别分析了男性和女性,男性年龄相关性风险出现了十年相比女性。参数模型下,风险增加的男性发病年龄是23年(95%置信区间11-27)因为它是32年(95%置信区间29-37)的女性。然而,排列测试没能证明其统计学意义。

4所示。讨论

有明确需要改进我们的年龄相关性癌症风险的估计许多遗传疾病。这是特别重要的条件,使癌症这些知识可能会影响最好的监控协议的定义。DNA发生前症状诊断测试的发展提供了一个机会来提高这方面的知识。然而,我们需要运用的方法不太倾向于偏见比基于症状的发病年龄的个体被称为癌症家庭诊所(11,12]。

本文讨论的评价方法需要一组数据被收集在一个两阶段的过程。在第一阶段,有症状的个体被称为一个诊所和识别有害突变。重要的是,有症状的发病年龄个人收集在这个阶段不是用来评估癌症风险等众所周知,过程可能导致重大的高估。在第二阶段,无症状患者的一级亲属识别突变招募和测试进行,以确定他们的突变状态。癌症风险只是评估年龄相关性基因携带者的比例的这群无症状的一级亲属。这种方法股票的一些潜在的偏见,可能在以人群为基础的研究中观察到。高度渗透的突变可能会贡献超过low-penetrant突变为早些时候比前者更容易发现。突变,躺在染色体区域调查常规DNA诊断技术(例如,主要其实点突变或基因重组大)优先纳入研究。因此,该集团的突变,癌症风险的评估可能不是代表的突变谱出现在人口。然而,对于该组织已确定的突变,出现最小偏差的方法。 This lack of bias stems from the requirement that the individuals included in the study should be asymptomatic.

目前的方法需要大量的观察。与目前的数据集,我们估计的方差很大。是几乎没有信息在使用非参数评价方法时(例如,当个人汇集成10年期年龄组)。修改后的威布尔分布的假设对癌症风险的成本可以减少这种差异最小的假设。仿真研究表明,该集合的4倍增加观测的数量会减少置信区间2倍(结果未显示)。与DNA发生前症状诊断测试的发展,这些数字应该获得以极低的成本在不久的将来。

在目前的工作中,我们应用该方法评价的年龄相关性癌症突变的风险MSH2和一种基因与林奇综合症有关。结果年龄相关性癌症的风险评价是一致的与先前发表的基于那些已经以人群为基础的研究(13]。它确认前面的评价基于回顾包括个体症状的发病年龄是高估了。它还表明,正如前面提出的,癌症的风险一种和MSH2突变是相似的(14]。区分性别的分析也表明,发病风险增加的十年前发生在男性比女性。这个观察,如果得到证实,表明男性的结肠镜检查可能要比女性早开始,可能导致标准的指导方针的变化(15,16]。如果证实癌症风险是所有年龄段的女性比男性更低,它将意味着大肠癌的风险可能是小得多的女性,男性由于女性也在子宫内膜癌的风险很高。类似的观察最近发表在文献[12,14]。

除了林奇综合症,这种方法适用于感兴趣的诱发疾病的第一个表现不是先天性的,这可能不可逆推迟到症状诊断时有害的后果。这不仅包括有关的癌症诱因如BRCA突变(17,18),但也可能与其他退行性条件相关流程(神经或代谢)。

确认

这项工作是由国家研究所癌症和法国卫生部。所以坐标MMR基因测试全国网络。

引用

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