重历史、吸烟、身体活动和法裔加拿大人的女性罹患乳腺癌的风险非承运人的越来越频繁BRCA1/2突变

文摘

一些生活方式因素扮演了一个重要的角色在决定一个人的患乳腺癌的风险。他们中的许多人可能被修改以防止恶性肿瘤。一个嵌套病例对照研究进行检查选择的生活方式因素和非之间的联系BRCA有关的法裔加拿大人的女性罹患乳腺癌的风险。大约280名患有乳腺癌的妇女和那些nongene突变的携带者BRCA基因被招募为例。另一个280名女性,没有任何癌症和nongene突变携带者BRCA基因是控制。测试的生活方式问卷调查是官管理体重的历史事件情况下获取信息,吸烟,身体活动和其他生活方式的风险因素。优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)在逻辑回归模型估计。比较情况下控制,乳腺癌风险较高的受试者中达到最大身体质量指数(BMI)在一个年长的年龄(50年)(;95%置信区间:2.34—-2.91)。积极的协会指出,体重增加和乳腺癌风险之间的34磅体重相比的15磅,因为20岁(;95%置信区间:1.10—-2.58)。体重增加的24磅体重相比的9磅,因为30岁还导致相同的关系(;95%置信区间:1.46—-3.06)。同样,从40岁,体重增加12磅体重相比的1磅是与乳腺癌风险增加有关;95%置信区间:1.53—-2.66)。女性吸烟9日久的烟患乳腺癌的风险更高(59%)。受试者参与每周24.8代谢当量(遇到)小时相比10.7每周MET-hours适度的体力活动(52%)降低风险和总每周体育活动在16.2和33.2之间MET-hours相比16.2每周MET-hours,导致43% ()降低患乳腺癌的风险。总之,体重历史影响乳腺癌的风险。此外,吸烟似乎提高了风险,而适度的体力活动有保护作用。

1。介绍

乳腺癌是第二主要原因的死亡原因在加拿大女性在2007年(1- - - - - -3]。现在知道的种系突变BRCA乳腺癌易感基因易感性增加乳腺癌和卵巢癌,乳腺癌的平均累积风险65%的70岁乳腺癌易感基因1突变携带者和39%BRCA2突变携带者(4]。一些生活方式因素可能扮演了一个重要的角色在决定一个人的患乳腺癌的风险,可以修改,以防止恶性肿瘤的发展。例如,肥胖,一个严重的公共卫生问题,比例达到流行在许多国家,大大加剧了某些癌症的发展,包括乳腺癌[5]。虽然人体测量特征评估尽可能乳腺癌风险的决定因素(6,7),研究协会在西方女性肥胖与乳腺癌风险导致了矛盾的结果。此外,在commonly-studied生活方式因素、身体活动被许多调查的重点。降低3%患乳腺癌的风险已经观察到每小时增加每周休闲体育活动在青春期,(8]。事实上,最近的一项研究得出结论说,有一个发展乳腺癌的风险增加的肥胖和低水平的身体活动(9]。同样,吸烟起着非常重要的作用在心血管和呼吸道疾病以及在肺癌和可能影响乳腺癌的风险。然而,证据是相互矛盾的5),和一个协作再分析的证据来自全球53个流行病学研究发现,吸烟没有独立影响女性患乳腺癌的风险(10]。迄今为止,大多数研究解决生活方式因素和乳腺癌风险之间的关系或基因突变携带者散在病例。据我们所知,这是第一个研究解决这个问题在一个特定的人群,如法国的加拿大人,一群共享,特定的遗传背景和相对更常见的BRCA突变。因为它是目前不知道生活方式影响乳腺癌的风险BRCAnongene运营商,我们进行了本研究检查选择的生活方式因素之间的关联和法裔加拿大人的女性罹患乳腺癌的风险6更频繁的创始者突变的非携带者BRCA1/2。

2。材料和方法

2.1。研究人群

确定研究对象的参与者在进行乳腺癌的遗传研究中,在2004年开始招生。乳腺癌患者参加了乳房中心中心医院因为学校蒙特利尔(室友)的赫特尔·戴依被邀请参加在后续的约会。他们是法裔加拿大人的女性(那些出生在魁北克和父系或母系起源的子孙法国起源,定居在加拿大)与早发性乳腺癌。早发性乳腺癌是乳腺癌发生在年轻的时候,没有转移和被认为是疾病,遗传因素,也就是说,源于突变从父母传给孩子。在这项研究中,病例≤50岁诊断,与non-BRCA浸润性乳腺癌相关,都有资格在这项研究中,而那些原位乳腺癌必须有一个积极的乳腺癌或卵巢癌家族史的资格。例> 50岁与侵入性或原位乳腺癌必须有积极的乳腺癌或卵巢癌家族史的才有资格。

乳腺癌的诊断检查的病理报告证实了医生和遗传学家和医疗记录的乳腺癌研究中心的主席蒙特利尔大学(RC-CHUM)。

在目前的研究中,病例和对照组进行创始者突变检测。这些女性也提供了书面同意BRCA基因测试,旨在检测6特定突变的存在发现更频繁地在这个血统的家庭(11]。进行了dna测试来识别任何6创始者突变乳腺癌易感基因1或BRCA2。这6个突变(2953年3875 delgtct BRCA1, BRCA1 delgtainsc, BRCA1 C4446T, BRCA2 8765 delag, BRCA2 3398 delaaaag, BRCA2 6085 g > T)约占85%BRCA突变法裔加拿大人。如果他们没有这些突变携带者,他们成为合格的情况下,在这项研究中。

合格病例和采访,为了构建一个电脑化的血统和获取信息社会人口特征和乳腺癌的危险因素。入选标准为例规定,受试者必须法加所有年龄段的女性,被流行病学研究中心的研究小组RC-CHUM从2004年到2006年,非任何上述6创始者突变,有原发性乳腺癌转移。排除标准病例non-French-Canadian女人,太生病回答问卷调查和影响癌症乳腺癌。

这些突变与乳腺癌的约285名非(所有年龄的)选择顺序直到实现目标样本,从上面提到的513法裔加拿大人从2004年至2006年确诊的妇女。这些女性,2例(0.7%)拒绝参与联系后,和3个科目(1%)改变了他们的地址和当时的数据收集。因此280合格病例(98%)接受了采访。

控制受试者患有乳腺癌的妇女从家庭(),除了15(5.4%)来自相同的家庭情况。其中:8有姐妹间的关系;4有一个aunt-niece关系;2有母女关系;1有一个grandmother-granddaughter关系(见表5)。

入选标准控制如下:法加所有年龄段的女性,在RC-CHUM招募,主题不携带任何上述6创始者突变和自由的癌症。排除标准控制non-French-Canadian女人,太生病回答问卷并受到癌症。

他们匹配的年龄组(10年年龄间隔)病例。共有300个符合条件的控制,其中13例(4%)是遥不可及的,和7(2%)拒绝参加研究后解释给他们。280年,符合条件的对照组(93%)接受了采访。

2.2。生活方式因素的评估

评估体重历史中,参与者被问及他们当前的体重和体重20时,30岁和40岁。他们还被要求给他们的最高重量(不包括怀孕)以及他们的年龄最高的体重。

评估参与体育活动或体育锻炼2年之前诊断(例)或面试(控制)的研究对象被要求季节,多长时间,平均每个会话持续时间他们从事12种最常见的类型的休闲体育活动在加拿大。这部分的问卷开发和使用超过10年的癌症流行病学研究流行病学研究单位,CHUM-Hotel-Dieu。体育活动包括步行、慢跑或跑步,园艺或院子里工作,家务,高尔夫,网球,保龄球或卷曲,游泳或水上运动,滑雪或滑冰,骑自行车,社会舞蹈和其他剧烈运动。他们表示他们通常参与上述活动的每一个频率选择1以下类别:永远,每月少于一次,每月1 - 3次,每周1 - 2次,每周3 - 6次或每一天。每集的平均时间为每个12活动包括不到15、15 - 30,31-60分钟,超过60分钟。被归类为中等强度或剧烈,分类是基于参与者的能量或努力花费在执行活动12]。总的来说,体育活动曝光是量化的代谢当量(遇到),代表的数量千卡每小时每公斤体重消耗在活动12]。MET-hours每周为每个活动被遇到分数乘以计算活动持续时间。适度的体力活动被定义为满足分数4,剧烈的身体活动,它被定义为712]。最后,总身体活动对于每个参与者,以每周MET-hours,量化了加法整体强度的活动。

评估吸烟习惯,受试者被要求如果他们吸烟,如果他们目前吸烟,吸烟开始年龄,年龄戒烟,平均每天香烟消费。pack-year指数计算了年熏的总数乘以平均消费每天(包)吸烟。

分为妇女绝经情况,自然绝经后期,手术后更年期,月经历史的或未知的,基于自我报告。年龄在绝经年龄最后自然月经周期一年的闭经紧随其后。为分层分析,类别的绝经前和绝经后,包括自然和手术绝经期组使用。未知的女性绝经情况被排除在分层分析。

对于其他的生活方式因素,核心研究对象完成了一个在人项访谈式问卷,包括信息时代,居住地,教育、身高、体重和体重变化的历史,生育史,平价,母乳喂养,初潮的年龄,口服避孕药,激素替代疗法,婚姻状况、三苯氧胺和酒精消费使用。他们还完成了一项访谈式164 -半定量食物频率问卷(FFQ)通过电话,关于饮食的可能作用在乳腺癌风险,这允许饮酒的量化乳腺癌的病因。FFQ是由加拿大国家癌症研究所开发的。

2.3。统计分析

描述性统计是编译为描述研究人口和检查病例对照的差异。之间人口特征和潜在危险因素病例和对照组相比t以及连续变量和卡方(为分类变量)测试。

条件逻辑回归分析用于计算优势比(ORs)和相关的95%置信区间的乳腺癌(95% CIs)感兴趣的变量。由于样本量有限,只有那些变量是混杂因素在这个数据集,有一个强大的生物原理被认为是。两套分析。在第一个模型中,运用单变量模型来识别潜在的混杂变量。一个P值小于0。被认为是统计学意义(13]。在第二个模型中,应用多变量分析来控制混杂因素,和下面这些结果。变量视为混杂因素是年龄、教育、体力活动、吸烟、饮酒、和总能量摄入。生活方式变量分类根据tertile分布,最低的tertile参考类别。对照组被用来创建tertile切割点。测试进行了线性趋势,剂量反应评估风险计算的所有分析趋势拟合模型的连续变量与瓦尔德值(14]。测试由取代了线性趋势指标的生活方式变量在每个多变量模型与一个变量代表的中值指示符变量对于一个给定的类别和使用沃尔德X²值计算这个变量的回归系数测试零假设的线性趋势组件在tertiles non-BRCA相关的乳腺癌风险。所有的测试都是双向的。

模型分别运行前和绝经后妇女和调整了年龄。妇女被认为是绝经后如果他们报道没有月经前至少1年的数据收集。

3所示。结果

3.1。研究对象的特点

选择病例特点和控制表进行了总结1。意思是(±SD)年龄的情况下年,年的时间控件()。年龄分布有明显的差异情况下和控制略微超过年轻的对照组。情况下教育水平明显高于对照组()。未生育过的的情况下显著高于控制(),情况也比控件(更少的孩子)。有更多的绝经后妇女的情况下比控制(),或许是由于上述不同的年龄分布情况和控制。例明显更可能吸烟在任何时间在他们的生活中比控制()。控制更有可能已经达到了他们一生最大的体重在早期年龄比例(39岁)(47年)(),而体重变化的历史表明,情况下最大一生重量显著高于控制(149.9 155.8 v / s) ()。高体重自青春期和成年期之间的观察情况下比控制()。控制练习比情况下更适度的体力活动()。情况下更有可能有更大的总能量摄入()和酒精(乙醇)摄入量()比控制,而学习小组之间没有差异明显的使用口服避孕药和激素替代疗法,初潮的年龄在更年期,目前的体重,体重在20岁、30岁和40岁的、充满活力和总体力活动。

3.2。重历史

患乳腺癌的风险相对于体重的历史提出了表2和4分层结果绝经情况报告。在调整了年龄、教育、体力活动、吸烟、饮酒、和总能量摄入,乳腺癌风险增加当受试者达到最大身体质量指数(BMI)在一个老年(> 50年)(OR = 2.83;95%置信区间:)。此外,一个积极的协会之间指出最大体重增加超过34磅体重相比≤15磅,因为20岁(OR = 1.68;95%置信区间:)。相比体重增加超过24磅体重30岁以来的≤9磅也显示出类似的结果(OR = 1.96;95%置信区间:)。同样,一个积极的协会与乳腺癌风险(OR = 1.91;95%置信区间:)观察40岁后体重增加超过12磅比≤1磅的体重。体重增加超过25磅从30岁到40岁提出增加乳腺癌的风险在pre - (OR = 1.62;95%置信区间:)和绝经后妇女(OR = 1.98;95%置信区间:)。体重增加超过25磅从40岁到50岁了在绝经后妇女患乳腺癌的风险增加(OR = 2.01;95%置信区间:)以及超过25磅的体重50岁到60岁显示,绝经后妇女患乳腺癌的风险增加(OR = 1.79;95%置信区间:)。乳腺癌风险之间没有明显的联系,目前的体重指数,和体重指数在20岁,30岁,40岁,在49岁和超过50年。此外,一生最大的BMI与患乳腺癌的风险没有任何明显的联系(数据没有报告)。

3.3。生活方式因素

3.3.1。吸烟

口服补液盐和95% CIs的乳腺癌风险由吸烟状态为所有年龄组都列举在表3;这些结果也出现在桌子上4,在那里他们被绝经情况分层。在调整了年龄、教育、体育活动、饮酒和总能量摄入量,女性吸烟超过9久患乳腺癌的风险增加了59% (OR = 1.59;95%置信区间:)(表3)。患乳腺癌的风险要高63%还指出在绝经前女性(OR = 1.63;95%置信区间:),增加了49%的风险在绝经后妇女(OR = 1.49;95%置信区间:)(表4)。

3.3.2。体育活动

女性练习> 24.8 MET-hours相比≤10.7 MET-hours适度的体力活动每周患乳腺癌的风险降低了52% (OR = 0.48;95%置信区间:)(表3)。此外,每周体育活动在16.2和33.2之间MET-hours总比≤16.2 MET-hours每周还显示患乳腺癌的风险降低了43% (OR = 0.57;95%置信区间:> 33.2),每周MET-hours,有一个无意义的风险降低(OR = 0.66;95%置信区间:)。适度的体力活动的保护作用超过24.8 MET-hours每周观察绝经前(OR = 0.36;95%置信区间:)和绝经后妇女(OR = 0.42;95%置信区间:)。类似的结果指出总身体活动每周超过33.2 MET-hours绝经前(OR = 0.63;95%置信区间:)和绝经后妇女(OR = 0.88;95%置信区间:)(表4)。然而,没有明显的统计学意义协会之间剧烈的身体活动(> 7.2 MET-hours /周)和乳腺癌的风险,不管更年期状态。

4所示。讨论

目前的病例对照研究结果提供生活方式因素和法裔加拿大人的女性罹患乳腺癌的风险的非6最常见BRCA1/2突变在这个人口。据我们所知,这是第一次流行病学调查评估的可能作用在乳腺癌的病因常见的生活方式变量的样本。先前的研究在生活方式和乳腺癌风险已经大部分在零星的主题或承担BRCA突变携带者。

我们的研究结果同意以前的工作报告以来,体重增加青年零星的乳腺癌风险增加有关(15- - - - - -19]。我们的研究结果也表明,体重比绝经前女性绝经后强正相关。最近的一个病例对照研究的变化体重和乳腺癌的风险BRCA突变携带者,在报道乳腺癌易感基因1突变携带者,体重增加超过10磅18到30岁之间更大的患乳腺癌的风险诊断44% 30 - 40岁之间(20.]。此外,这些结果支持我们的研究小组最近的病例对照研究的法裔加拿大人BRCA航空公司,这表明体重从18岁和30与患乳腺癌的风险呈正相关(21]。另一方面,最近的未来的黑人女性健康研究的数据表明体重增加在这个人口并不与绝经后乳腺癌风险为微分结果在其他种族人群提供证据。研究结果也表明,BMI≥25 18岁时相对于< 20与患乳腺癌的风险降低32%和47%在绝经前和绝经后的非裔美国女性,分别为(22]。之间差异的可能原因发现黑人和白人女性对当前的BMI,体重增加,绝经后的乳腺癌风险的差异分布的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的地位。非裔美国女性乳房癌的比例要低得多⁺,公关⁺比白人女性,或者两者兼有,[22]。

随着女性年龄的增长,特别是绝经后肥胖妇女有一个高水平的血清雌激素由于adrostenedione转化为雌激素酮在脂肪组织中,同时也由于性hormone-binding球蛋白浓度的减少,提高无血清雌激素(23,24]。生产高雌激素可以促进肿瘤的生长。我们的研究还发现,年龄达到最大体型体重指数可能是一个重要方面在评估乳腺癌的风险。理解时代的重要性作为一个预测乳腺癌的风险需要考虑脂肪组织对雌激素的影响生产和流通,特别是绝经后期。从更年期发作,脂肪组织成为主要的雌激素生产国,同时和三酰甘油和胰岛素水平上升。这些事件的组合被认为延长女性的雌激素暴露在更积极的(25,26]。还假设的影响肥胖可能会加强老龄,绝经后的妇女,由于长时间他们受到的增殖行为循环从脂肪组织中提取的雌激素升高。的确,更高的年长的绝经后妇女罹患乳腺癌的风险比年轻女性被汇集分析建议7前瞻性研究(27]。因此,人们可能会认为女性达到最大BMI日后将在更大的患乳腺癌的风险。

我们的研究显示,吸烟超过9久有显著正关联前和绝经后妇女罹患乳腺癌的风险;然而,这个结果并不支持我们的以前的报告可降低乳腺癌的风险的载体BRCA基因突变的人吸烟超过4久(28]。较弱的乳腺癌风险有关的这些主题可能是循环雌激素水平较低的(29日]。相比之下,在波兰女性表示最近的一个病例对照研究浸润性乳腺癌的风险增加的消费/ d在绝经前≥10支(OR = 2.55;95%置信区间:)和绝经后(OR = 1.78;95%置信区间:)女人30.]。同样,另一个最近的研究(31日)建议BRCA突变携带者抽2.3倍(95%置信区间CI:)和2.6倍(95%置信区间CI:),分别,更大的患乳腺癌的风险。香烟中含有的化合物破坏DNA,修复这些损伤可能受损的女性生殖系突变。一些基因毒性致癌物在烟草烟雾乳腺致癌物质在啮齿动物(32]。他们的代谢活化所需的酶机械存在于人类乳腺上皮细胞(33),有证据表明carcinogen-DNA加合物在人类乳腺组织(34,35),其中一些可能与吸烟有关。

最后,我们的研究发现,适度的体力活动与降低患乳腺癌的风险不管更年期状态。身体活动对其有益的影响已获得了高度的关注乳腺癌风险,因为它是为数不多的可改变的乳腺癌危险因素。大量流行病学调查报道降低患乳腺癌的风险增加水平的身体活动(36,37]。2002年,国际癌症研究机构(IARC)得出结论,“令人信服”证据存在逆乳腺癌风险之间的联系和体育活动38]。我们的发现也符合最近在这个领域工作。例如在病例对照研究中通过Kamarudin et al。39),不活跃的女性明显高于3.5倍患乳腺癌的风险比那些经常锻炼。加州教师研究的数据(40)(593年110599名妇女、2649入侵和原位情况下)也展示了一种减少20%的入侵,原位下降31%,经常锻炼的女性罹患乳腺癌的风险>每年5小时/周。作者报道风险升级的线性减少大量的练习。在马萨诸塞州最近,以人群为基础的病例对照研究证实一生休闲和艰苦的职业体育活动似乎与原位乳腺癌风险有关。相比之下,休闲体育活动与浸润性乳腺癌的风险降低在这个调查。调整了潜在的混杂因素后,女性平均>每周6小时的艰苦的娱乐活动在他们的一生中有浸润性乳腺癌的风险减少23%相比,女性报告没有休闲活动(95%置信区间CI:;(趋势)41]。

提出了几种生物机制来解释与体力活动相关的降低乳腺癌的风险。青少年和年轻女性中很活跃,剧烈运动是伴随着推迟月经初潮,不规则和阻止排卵的月经周期,缩短黄体期(42- - - - - -45]。此外,绝经后女性体力活动水平较低的雌激素酮和雌二醇46- - - - - -48),以及性hormone-binding球蛋白升高(49]。高雌激素和低水平的性hormone-binding球蛋白和乳腺癌风险有关的在绝经后妇女50]。其他潜在的机制包括预防体重增加,胰岛素敏感性,调节和免疫功能变化51- - - - - -54]。

像所有其他病例对照调查,本研究有一定的局限性。而回顾措施可能导致回忆偏倚,这样的问题可能是最小化由于相同的方法收集信息从病例和控制。此外,获得虚假信息的可能性最大寿命体重和年龄这个重量发生时可以打折,作为多数女性体重增加是一个常数问题,他们可以回忆的最高重量和时机较好精度(21]。如同大多数病例对照研究,选择和回忆偏倚可能影响我们的结果。

目前的工作有许多优势。的主要力量是其以人群为基础的设计,包括只有事件的情况下接受基因检测6具体BRCA基因突变的法裔加拿大人的家庭和更频繁地发现提供已知的乳腺癌风险因素的详细情况。此外,这两种情况下的响应速度和控制高(超过90%),表明选择性偏差的可能性很低。

主要的保护作用对某些生活方式因素确定本文符合当前由美国癌症协会建议预防乳腺癌[55,56]。由于乳腺癌的多因子的进程发展,集群和生活方式变量的趋势,不一致和不确定的数据出现在乳腺癌风险甚至从精心设计的流行病学研究。因此,必须不断地更新知识对乳腺癌危险因素及其影响。这可以帮助女性做有益的改变他们的行为通过解决饮食和身体活动模式,可以降低患乳腺癌的风险。在这样一个背景下,有趣的是,最近的证据表明,超过50%的癌症发病率可以预防危险因素的知识是否应用于行为的变化(57]。这类研究的终极目标是促成一种新的策略,可以防治和减少数量的女性患乳腺癌的风险。

总之,我们发现重量历史影响乳腺癌的风险。此外,吸烟似乎提高了风险,而适度的体力活动有保护作用。进一步的研究才能确定这些协会在其他研究人群,希望在更大的样本量。

确认

资助这项研究提供的蒙特利尔癌症研究所(MCI)和全宗de la矫揉造作的魁北克en桑特(FRSQ)。我们感谢我们的合作者在中心医院因为学校蒙特利尔(室友)的支持,和奥维德Da Silva编辑援助。我们也想感谢肖永乐统计帮助。

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