文摘
监测流行病学和最终结果的数据表明,女性的非霍奇金淋巴瘤的风险较低,但发病率增加五十岁后,更年期经常达到,这表明雌性激素可能是NHL的保护。本研究探讨了影响性淋巴瘤的风险相关的大型动物模型。记录狗的兽医医学数据库分析了从1964年到2002年。风险率计算评估性之间的关联,延迟疾病状态和淋巴瘤发生。总共有14573例病例和1157342例对照。完整的女性患淋巴瘤的风险显著降低,优势比为0.69 (0.63 - -0.74)。我们认为有一个性别影响NHL风险狗与人类相似。我们假设完整的雌性激素水平的降低NHL的风险。内源性雌激素的保护作用的可能的病因NHL应该调查。
1。介绍
女人是已知的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发生率低于男性(15.8例/ 100000人年(py)与23.2/100000 py从1998年到2002年)(1]。观察到的差异一直持续在过去的二十年里。虽然确切的机制和差距的原因是未知的,激素和雌激素受体和孕激素受体的相互作用基因表达被假定为一个逻辑机制。雌激素受体1中找到特定的多态性与高易感性相关淋巴瘤支持在致癌作用激素作用[2]。
自然发生在狗淋巴瘤是一种常见的恶性肿瘤。NHL分类方案用于人类医学已经适应用于狗(3]。调查人员认为,宠物狗可以作为一个重要的比较模型(4,5]。该病发生自发与基因伴侣犬,表观遗传,组织学,治疗,和自然历史与人类的相似之处。狗的寿命短压缩时间和允许更快速的疾病流行病学研究进展和生物行为(6]。最后,狗是暴露在类似的环境和荷尔蒙因素作为人类,作为环境的前哨和模型的预防NHL (7]。
荷尔蒙影响因果关系,预防和治疗已经在几个犬肿瘤的病因。有一个建立犬乳腺肿瘤的发病率之间的关系和卵巢切除术的时机。狗绝育前他们第一次热循环更容易患乳腺肿瘤(8]。肛周腺瘤被认为是雄激素依赖,主要发生在男性中的完整的狗和汇款后阉割(9]。相反,阉割男性狗所有的前列腺癌风险显著增加完整的同行相比,(10]。
激素的病因学的影响状况的风险NHL已经检查了在人类肿瘤的发展。37220年的一项研究,爱荷华州女性55岁到69岁,当前用户的荷尔蒙替代疗法在NHL的风险增加(11]。风险因素包括内源性性激素、初潮年龄、绝经年龄、绝经,不孕,流产,人工流产史,第一次livebirth抽样对象,年龄进行评估并不是NHL发病密切相关。第二项研究发现母乳喂养的孩子的数量成反比,与发病率NHL减少后,两个孩子(12]。荷尔蒙影响的评估癌症发展的人口,只有女性会经历戏剧性的变化在性激素水平。男人口中的可用信息类似的效果是非常有限的。狗的数量包含大量的完整和培养了个人,允许改变内源激素状态评估在一个大型的流行病学研究。
兽医医学数据库(VMDB)在兽医最全面的数据库。VMDB包含个别病人记录来自27个北美兽医教学医院,包括超过600万的记录从1964年至今各种动物物种。VMDB数据允许激素之间的比较完整和培养了狗性组犬的诊断淋巴瘤。
犬淋巴瘤历来被认为是在男性相比女性更普遍,但这是很大程度上基于轶事信息。多恩于1970年发表的一篇文章报道说,男女之间没有区别在患淋巴瘤的风险;(13)到目前为止没有其他研究评估这个特定的关系。本研究的目的是检查记录VMDB评估狗性和淋巴瘤风险之间的关系,假设完整的女性狗NHL的风险较低。
2。材料和方法
VMDB查询识别所有犬类记录进入1964年和2002年之间。(VMDB的URLhttp://www.vmdb.org/VMDB /瑟夫,邮政信箱3007,1717斐洛Rd,套房15日乌尔班纳,61803 - 3007。VMDB,公司不做任何隐式或显式意见本研究的主题。)与淋巴瘤病例定义为狗,包括淋巴瘤类型未指定(形态学代码8301),巨大的滤泡性淋巴瘤(形态学编码8303或8330),或淋巴肉瘤(形态学代码8310)根据兽医疾病的标准术语和操作(SNVDO)。控制人口是定义为所有的狗以外的任何诊断之前指定的4淋巴瘤诊断淋巴瘤从未被报道。因为每个办公室访问或住院结果生产中的一个独特的条目VMDB,个别狗可能一生中多次输入数据库。因此,只有一个,随机选择的记录是用于每个狗在控制人口。对于淋巴瘤的狗,我们使用数据从第一个访问记录的诊断淋巴瘤是上市。确保每只狗代表一次数据集,这些数据是按病人编号和排序然后过滤使用SAS统计软件(SAS对于Windows, 9.13版本,SAS研究所有限公司,卡里,NC)。识别和删除重复的记录。
变量提取记录包括性(完整的女性,卵巢切除女性,完整的男性,阉割男性),年龄、诊断代码,访问,和品种代码。年龄类别包括八个年龄范围的记录VMDB(2 - 6个月,6 - 12个月,1 - 2年,2 - 4年,4 - 7年,7 - 10年,10 - 15年或15年>)。由于淋巴瘤的发病率低狗小于4岁,2 - 6个月,6 - 12个月,1 - 2年,2 - 4年类别被组合成一个不到四年类别。控制狗的记录小于2个月大的时候被从数据集中删除,因为这个年龄没有在淋巴瘤诊断类别。所有记录与未知的年龄、性别、品种、访问,或诊断代码被排除在外。
给潜在的混杂效应的品种、年龄、进行配对分析风险的估计性。在这个分析中,被选为每个用例记录控制记录。控制记录匹配年龄和品种。由于体积VMDB内的记录,可以匹配所有控制和病例年龄和品种。当多个匹配控制对单个用例记录是可行的,控制是随机选择的。每个性别分类表生成,基于淋巴瘤在每一对地位。在这些表中,细胞包括配对数据时的情况和控制成员性考虑,B的情况下是性考虑,控制并不是C控制时考虑性范畴的成员和不是,和D当情况和控制对成员的成员性考虑。使用匹配数据,淋巴瘤的优势比(或)特定性别类别确定使用如前所述匹配数据14]。因此,每个性淋巴瘤组的风险计算匹配病例对照相比人口。
此外,逻辑回归模型被开发使用所有可用的情况下和控制VMDB预测诊断淋巴瘤的概率的函数性,品种,和年龄。品种有意义(在单变量分析被认为是;所有品种没有意义被分组为“其他纯品种“多变量分析。回归系数是用来计算95%置信区间的优势比为每个品种,估计的诊断淋巴瘤的风险相对于人口混合品种。只有品种显著差异的多变量分析结果表中给出。
比较数据为人类从SEER NHL聚集的网站。(SEER癌症统计审查,1975 - 2003,国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,http://seer.cancer.gov/csr/1975_2003/基于2005年11月SEER数据提交,先网站公布,2006年。美国政府、国家癌症研究所和他们的员工不做任何隐含的或暗示的意见这篇文章的主题)。利用快速统计工具,年龄调整利率的查询执行NHL的发病率从1975年到2005年所有种族。年龄是有限的50年的图1和50年的图3(2009年1月20日数据下载)。
3所示。结果
总共有1171915个人犬记录出现在VMDB从1964年到2002年;1157342构成了控制人口和14573人口。淋巴瘤的诊断是在总数的1.2%上市VMDB登记入册。淋巴瘤狗的性别分布在北美兽医教学医院评估表展示了从1964年到2002年1。年龄分布提出了表3。
评估的影响性淋巴瘤在38年,14573个病例对照对被确定基于年龄和品种。表2介绍了发展的优势比率和95%置信区间淋巴瘤为每个特定的性别分类。互相间隔都是相互排斥的。在使用无与伦比的数据执行的逻辑回归,女性完整的类别也最容易患淋巴瘤。
人类的发病率NHL的所有种族人口< 50岁根据先见性提取数据库(图1)。很明显,女性患胰腺癌的风险较低的NHL相比,男性。这种差异是一致的整个时间跨度下考虑。图2给所有完整的狗的诊断淋巴瘤的总人口。淋巴瘤的诊断的速度较低的女性狗每年检查。对人类超过50岁(图3),发病率男性和女性之间的差异似乎降低了。类似的下降率之间的差异似乎改变犬人口(图4)。
总的来说,降低开发风险NHL指出在人类和犬类人口的女性。这种减少不明显在50岁后人类性交后或变更执行的犬群(数据3和4)。
小于4岁的狗不太可能患淋巴瘤相比其他人群(表3)。最常见的代表品种淋巴瘤组的混合品种(),金毛猎犬(),拉布拉多寻回犬(),德国牧羊犬()和拳击手()。当淋巴瘤的优势比是检查在这些品种超过一千控制狗,牛头獒,拳击手,伯尔尼兹山狗,苏格兰梗犬和金色setter淋巴瘤的风险最高(表4)。这些品种倾向可能代表遗传因素导致这些频率增加品种。说明这种遗传因素可能有助于确定风险在人类家庭或民族发展NHL的风险更高。
4所示。讨论
作者的知识,这是唯一特定的性流行病学评价犬淋巴瘤的风险。VMDB是最全面的数据库在兽医,包含超过六百万个访问记录。VMDB查询只有2002年,因为在那一年,招生情况下不一致的。大量的情况下从多个兽医教学医院在北美,地理偏差可能被最小化。还应该考虑年龄和品种的偏见。为了解决这种偏见,我们成对每个淋巴瘤病例与随机选择的一个相同的年龄类别和品种变量的控制。的一个主要弱点VMDB是可能的误分类收集的数据的错误当数据输入;然而,这应该是随机和消除在这项研究中使用的设计。
我们得出这样的结论:流行病学数据完整VMDB支持类似的减少风险的女性狗狗,至于女性比男性患淋巴瘤的风险较低。这是一贯的性影响物种的过去几十年。一个有趣的区别是指出改变狗和老年人口,在淋巴瘤的发病率在男性和女性的差异变得小得多。我们推测,这种差异可能是由于荷尔蒙的变化,一旦狗性发生改变通过卵巢子宫切除术(切除卵巢),类似于当妇女进入更年期。由于缺乏激素改变男人,我们无法比较的影响男性激素差异淋巴瘤的风险。狗通常被阉割和激素的变化记录。因此,研究犬模型提供了一个独特的资源对男性荷尔蒙影响NHL的风险。女性卵巢切除术的历史有一个轻微的高度风险相比,女性没有这样的历史12]。因为卵巢切除术不是一般,很难比较这一实践在狗取掉卵巢。因此在这项研究中我们假定荷尔蒙的变化发生在更年期女性一旦他们达到类似于那些发生在女性狗时改变。这些荷尔蒙变化的说明人类绝经后或变更狗熊进一步调查。
本研究的局限性之一是缺乏犬淋巴瘤亚型分类VMDB中。在狗,淋巴瘤的临床诊断通常局限于细胞形态学,immunophenotype (CD3 T细胞,B细胞CD79a),和评估节点的架构(15]。懒惰的淋巴瘤,类似于人类低级淋巴瘤,很少承认。懒惰的类型在狗包括套细胞淋巴瘤报告,边缘区,卵泡,t淋巴瘤(16]。最近的研究表明遗传因素在淋巴瘤的病因可能由于品种与immunophenotype和组织学亚型(17,18]。在人口,NHL是一套复杂和异构的淋巴瘤亚型(19]。亚型包括弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡淋巴瘤(FL)。雌激素和其他生殖激素可能影响NHL亚型的风险如DLBCL [20.]。此外,遗传变异和各种受体单已确定在人类医学。这种变化可能影响犬淋巴瘤的风险和结果和人类NHL患者。应该执行更详细的前瞻性研究来评估这些差异。
多元逻辑回归分析时,性别、年龄、品种类别显示,淋巴瘤的发展意义。7 - 10岁的范畴似乎倾向而小于4岁似乎不太可能患淋巴瘤。在品种牛头獒,拳击手,伯尔尼兹山犬和苏格兰犬显示淋巴瘤的风险增加。腊肠犬和北京的比背景不那么频繁。这些发现与以前公布的数据一致,可能代表遗传易感性或保护21]。
在过去的十年里,兽医的相关性比较肿瘤制药和人类医学肿瘤学研究一直是公认的。运动对人类医学研究利用犬模型主要是由于前面提到的犬模型的优点和狗和人类之间的相似之处。此外,比较肿瘤试验财团(COTC)已经正式的努力用宠物狗在人类研究通过结合各种机构工作的伞下国家癌症研究所的机构。这些努力包括快速病例权责发生制的优点,减少地理分布偏差,和操作偏差最小化。最近犬肿瘤学和比较基因组学的创建财团(CCOGC)打开门未来的研究比较动物模型,通过一个集中的biospecimen库。
总之,人类NHL和犬淋巴瘤是相似的疾病,让这狗一个有吸引力的模型比较评估。我们的数据强调了相似的假定的激素状态之间的相关性和淋巴瘤在两个物种的发展。这个分析的结果提供理由进一步调查的激素影响患淋巴瘤的风险。
确认
作者要感谢部分支持少数生物医学研究人员提供的培训计划(MBRTI)亩/ NIH科学教育合作奖(Villamil),密苏里大学,国家医学图书馆的支持生物医学和卫生信息学研究培训格兰特2-T15-LM07089 (Bryan),国家癌症研究所资助CA 100055和CA 097880和CRC密苏里椅子在癌症研究中(考德威尔),和汤姆和贝蒂在兽医斯科特赋予项目肿瘤学密苏里大学(Villamil,亨利)。