视网膜母细胞瘤和癌症的遗传理论:一个旧范式试图生存的证据

文摘

视网膜母细胞瘤(Rb)被认为是癌症的原型与两个等位基因的序列丢失或失活的所谓的“肿瘤抑制基因”,Rb1基因。发病的机制背后这个肿瘤是努森于1971年首先提出,进一步证实了那些确定Rb1基因的丢失或失活是声称负责疾病。然而,经过四年的不断研究领域的分子生物学证据Rb1基因Rb的角色背后似乎有严重的缺陷,根据流行病学,生物和临床证据。这篇社论总结了在这个问题上不一致。然而,分子生物学建立仍然坚持偏见的基因Rb和其他癌症的起源,和几乎没有考虑到其他解释。

1。介绍

视网膜母细胞瘤(Rb)是童年中最常见的眼内恶性肿瘤,发病率的15000分之1 (1]。它可能影响一只眼睛(单边Rb)或两者(双边Rb)在前五年的生活。罕见的情况下也被报道在年轻的成年人2,3]。虽然广泛研究这个肿瘤流行病学研究已经完成,结果经常被误解为代价的突变理论与前不久尽管杰出的证据(4]。在目前的审查分析最相关的流行病学问题视网膜母细胞瘤,根据最近的进展突出非整倍性的作用和遗传不稳定(5在这眼癌的发病机理。

2。历史背景

最重要的研究探讨视网膜母细胞瘤的发病机制始于努森在1971年发表的一篇论文(6后,当作者,调查人群的年龄分布和一侧48 Rb患者,得出的结论是,这种疾病可能会继承和制定所谓的“两面夹攻理论”来解释其发病机理。在现实中,没有线索的继承视网膜母细胞瘤可以扣除这样一个小样本。事实上,在他的第一个报告在这个问题上,努森提到,小系列显示,在视网膜母细胞瘤与双边疾病幸存者,密切影响后代的比例接近50%,在主导(孟德尔)继承6]。从一个原始的,数学分析上述数据,努森推断,视网膜母细胞瘤是由两个顺序(两)突变事件。根据这一假说,在疾病的遗传形式居多,一个突变是遗传通过第二自发地发生在体细胞胚细胞和视网膜和身体的其他组织。相反,在nonhereditary形式,两种突变发生在体细胞(视网膜)细胞。不同的时间由两个基因突变和细胞类型决定了不同的临床表型,与所有双边和单边的少数情况下被归类为世袭,剩下的单方面的情况下被包含在零星的组(表1)。在接下来的40年的流行病学、临床、遗传、和生物研究在这一领域的发现Rb1原型肿瘤抑制基因,医疗机构同意致病的“两面夹攻”理论由努森进一步扩大,在许多其他科学的文章和评论的论文(6- - - - - -24]。这个生成的普遍信念Rb是由两个突变事件导致的损失或失活Rb1基因的等位基因,仍然相信,一些作者(25]。

3所示。弱者的“两面夹攻”理论的基础

正如上面提到的,原始的输入可能的视网膜母细胞瘤基因推导是基于有限的证据显示一个明显的主导孟德尔疾病的分布影响双边的后代个体,从而允许努森得出双边Rb通过生殖细胞是遗传的。最小或没有分歧出现在这个帐户的文学在过去四十年。

为了说明这个问题,我们已经进行的分析疾病的分布在单方面影响Rb幸存者的后代,称为Ophthalmology-Ocular肿瘤学部门单位锡耶纳大学在锡耶纳,意大利。我们发现总共有16个孩子12单方面影响患者中,8例(50%)是健康的和8(50%)与Rb的影响(表2)。努森使用的推理,很容易得出结论,单方面的疾病表型是遗传的,而不是零星的,这是鲜明的对比与当前知识根据双边Rb是“总是”遗传和单边Rb是零星的“几乎总是”。

4所示。家族与单边表型Rb:有什么解释吗?

据报道,努森(6和证实了其他人26),大约10%的Rb情况下有一个“积极的家庭历史”。换句话说,“指数”的家族病史提供至少一个其他成员的影响,父母或另一个近亲。在这种情况下,假设的事件导致的失活Rb1基因家族,因此第一个“得分”是通过生殖系,正是发生在双边Rb,但有一个区别;双边苏格兰皇家银行,经过努森都被认为是“世袭”,也认为继承了“第一次打击”通过父母的生殖细胞的突变,但他们是唯一的在他们的家庭成员的影响。我们应该推理,因为家族苏格兰皇家银行共享相同的致病的机制与双边Rb(遗传),绝大多数的这些情况下,应该显示两国表型。更准确,我们可以计算的百分比家族苏格兰皇家银行携带单边表型。事实上,表1表明,单边表型约占1/3的遗传病例(约30%),由于家族Rb代表了苏格兰皇家银行的10%,涉及苏格兰皇家银行携带单边表型,在家族群体,不应该超过3%(即。,30%的10%)。事实上,一个荟萃分析(表3584年一群病人3),报道了我们在其他地方4,5],显示,共有344例(9.5%)家族病例,83例(24%)显示单方面的表型,而不是预测的3%,一个相当费解的图,根据预测的“两”假说。

5。问缺失综合症:一个案件和不赞成“两面夹攻”假说

1986年,Potluri和同事观察到宪法的Rb协会13号染色体问删除综合征13和13问删除或染色体的发现在Rb细胞与正常个体宪法分析似乎表明,染色体13问可能含有肿瘤发展的基因在视网膜母细胞瘤27]。尽管作者自己承认其他染色体异常,除了涉及染色体13日在视网膜母细胞瘤(很明显的额外副本1 q材料在44%的情况下,等臂染色体6 p,在45%的情况下,染色体16,在18%的情况下,标记1 p在13%的情况下,均匀染色区域和两分钟,在9%的情况下),在这个问题上进一步的调查强调13问删除的角色在Rb的起源28),因此加强相信Rb1是唯一的损失或失活Rb发展负责。但众所周知,视网膜母细胞瘤中只有一个许多不同的肿瘤与13号染色体缺失有关。癌症与这些删除包括慢性lympocytic白血病(CLL) [29日),慢性骨髓增殖性疾病(30.),多发性骨髓瘤(31日),肝细胞癌(HCC) (32],鼻咽癌[33),良性和低度恶性脂肪瘤的肿瘤34),膀胱癌(35),恶性间皮瘤(36),和前列腺癌37]。同一pleiomorphism表型表达的癌症与Rb1基因突变(38在13]因此明显问删除综合症。

但最重要的考虑因素是关于协会13问删除综合症和Rb担忧预期之间存在明显的差异和实数之间的双边肿瘤病人受此影响的遗传性疾病。事实上,13问删除综合症必须经外周血淋巴细胞的细胞遗传学分析,这是由于染色体长臂的“宪法”删除13包括,根据定义,Rb1基因位点。以来的“宪法”删除Rb1基因只能现在如果通过一个父母的生殖细胞传播,因此,所有患者受13问删除综合症和视网膜母细胞瘤属于“世袭”群努森和必须,因此,两国疾病表型表达。但它发生,这种假设不符合临床实际。在表4一系列的13例13问缺失综合症和视网膜母细胞瘤提到美国在过去四十年。这些患者中,只有4个双边疾病表型,而剩下的单方面的影响(表94)。平均年龄在这组的诊断,这是大约10个月,进一步假设他们必须属于群努森的“世袭”,但是单方面的疾病表型是费解的高。的“两”理论,数据总结上面没有任何合理化,和唯一合理的结论是,假设做出Rb1基因在视网膜母细胞瘤的作用是不正确的。

6。结束语

临床流行病学是一门主要学科在疾病发病机制和病因的认识,但是,像其他的科学努力,它依赖于正确的解释可用的数据。适当的数据分析,反过来,不仅依赖于个体研究者的技能也在社会、经济和政治环境的数据进行了分析。假定基因Rb的起源及其与Rb1基因的关系代表了一个清晰的例子,整个身体知名研究人员可能有缺陷的发病的假设(即没有问题。“两面夹攻”理论),为了个人、学术或其他利益。这不是偶然,我们有很多不同的科学期刊访问医学界对非整倍性的作用,基因组不稳定性在Rb的起源4,5,39]。我们仍然乐观,然而,由于我们选择发病的解释终于出现在最近的眼科文献[40]。

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