预测癌症晚期患者的静脉血栓常见的固体

文摘

存在不确定性风险异质性静脉血栓栓塞(VTE)在老年晚期癌症患者和患者是否可以根据静脉血栓栓塞的风险分层。回顾性队列研究的链接Medicare-Surveillance,流行病学和最终结果癌症登记处在老年晚期癌症患者的肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌诊断在1995 - 1999之间。我们用生存分析统计、并存病和肿瘤/治疗作为独立变量特征。结果静脉血栓栓塞诊断癌症诊断后至少一个月。第一年静脉血栓栓塞率最高(3.4%)。与前列腺癌(1.4 v / 100人每年),静脉血栓栓塞风险有显著变化(风险比(人力资源)male-colon癌症3.73 (95% CI 2.1 - -6.62), female-colon癌症人力资源6.6 (3.83 - -11.38),female-pancreas癌症人力资源21.57 (12.21 - -38.09)。四期癌症和化疗导致风险较高(1.75小时(1.44 - -2.12)和1.31(1.0 - -1.57),职责)。分层的人群癌症类型和阶段使用递归分区分析了五组的静脉血栓栓塞率(nonlocalized前列腺癌1.4 v / 100人每年,nonlocalized胰腺癌vt / 100 (17.4)。在晚期癌症的高危人群,在静脉血栓栓塞风险存在实质性的变化,根据肿瘤类型和阶段的主要区别。

1。介绍

相关的发病率和死亡率与静脉血栓栓塞(VTE)大(1,2]。慢性和衰弱后遗症包括postthrombotic综合症后深静脉血栓形成(DVT)或慢性肺动脉高压导致肺栓塞(PE) (3,4]。静脉血栓栓塞治疗的经济负担也相当高,导致直接医院成本超过3000美元在最近的一次分析放电(5]。这些考虑进一步加剧的静脉血栓栓塞患者的恶性肿瘤,癌症的风险进一步增加静脉血栓栓塞患者的不良结果(6- - - - - -8]。

而血栓形成和癌症之间的关系首先是建立在100多年前,独立的静脉血栓栓塞对癌症患者的影响一直是最近描述(9]。静脉血栓栓塞是与癌症患者死亡的风险增加40%,而在某些癌症相关的死亡率与静脉血栓栓塞是可以忽略不计7]。相同的分析发现过量出血与静脉血栓栓塞的风险在这个人口高达11.5%,这取决于癌症类型(7]。静脉血栓栓塞的不利影响病人的发病率和加强预防和治疗策略的需要确定癌症患者静脉血栓栓塞的风险最高。静脉血栓栓塞高危人群可以更密切地监控,可能会更有可能受益于主thromboprophylaxis。

之前工作在癌症患者静脉血栓栓塞发生率大幅变化描述基于癌症类型和其他特征。某些群体的癌症患者在没有比一般人更大的静脉血栓栓塞的风险,而其他组有很高的风险8,10- - - - - -12]。额外的工作证明阶段,自诊断与静脉血栓栓塞的风险密切相关,尽管重要的混杂因素如癌症治疗和共病情况尚未充分研究[6]。也仍然是一个重要的知识差距的变化在最先进的静脉血栓栓塞的风险,转移性癌症的阶段。此外,它不理解传统危险因素是否在一般人群中继续影响修饰符非常晚期癌症患者的静脉血栓栓塞的风险。本研究的目的是为了更好地描述重要的风险因素在脆弱人群提供传统上认为是很高的静脉血栓栓塞的风险和评估风险地层静脉血栓栓塞发生率的变化程度。

试验的主要预防癌症病人人口一直饱受事件率低,这表明尽管恶性肿瘤的诊断,其中许多患者静脉血栓栓塞的风险低(13,14]。也有很少的数据分层恶性肿瘤患者的最佳方式为临床相关的子组根据静脉血栓栓塞的风险。更好的知识,对于未来的研究设计和提供决策依据的风险决定雇佣thromboprophylaxis高危患者人群。因此,我们进行了回顾,以人群为基础的队列研究的五个常见的实体肿瘤患者被诊断为晚期,使用全国代表性的数据库,探讨可变性和静脉血栓栓塞的发生率和演示一个有效的风险分层的方法。

2。方法

2.1。数据来源和研究样本

我们确定了队列使用监测、流行病学与最终结果(SEER)医疗保险数据库,它提供了详细的病人——和tumor-level信息,包括病人的社会经济地位,以及阶段,年级,和肿瘤的位置。这个基于数据库收集信息从特定的地理位置和代表整个美国人口的26%。对于那些年龄在65岁以上,医疗保险索赔也可以和与病人的SEER数据库级别(15- - - - - -17]。

研究样本包括病人诊断为事件阶段III或IV乳腺癌、肺癌、结肠癌,或与nonlocalized前列腺癌症或pancreas-selected因为更多的病人死于这些癌症每年比任何其他人(18,19]。研究人口限制诊断为癌症患者从1995年到1999年,考虑到门诊治疗静脉血栓栓塞是相对少见的。为了两年prediagnosis索赔,我们只考虑病人67岁或更老时诊断出患有癌症,产生一个合格的173788名患者的人口规模(图1)。我们排除了那些随时在两年之前,他们的癌症诊断没有资格获得医疗保险部分A和B(17477)或参加HMO (60771)。病人被诊断为癌症的死亡(23),那些未知的癌症年级(11385),一个未知的或non-advanced癌症阶段(48987),和那些列为未知或“其他”比赛(1220),也被排除在外。最后,为了捕捉静脉血栓栓塞的病人没有诊断或与他们的癌症诊断之前,我们排除了患者符合静脉血栓栓塞的行政诉讼在前两年(3632)或在同一个月的癌症诊断(16079)。

2.2。建设的变量

我们使用的静脉血栓栓塞定义为深静脉血栓形成或PE国际疾病分类,9日修订,临床修改(ICD-9-CM)索赔代码:451.1,451.11,451.19,451.81,453.2,453.3,453.8,453.9,415.1,415.11和415.19。我们只包括那些与特定的住院相关的静脉血栓栓塞。静脉血栓栓塞的日期被定义为一个住院的日期主要或次要ICD-9-CM DVT或PE的诊断代码。静脉血栓栓塞多可能需要承认在绝大多数的情况下在我们的研究期间,鉴于第一次FDA批准的药物没有发生静脉血栓栓塞的门诊治疗,直到研究期间的最后一年。因此,任何静脉血栓栓塞的诊断代码记录在门诊可能指一个古老的静脉血栓栓塞(癌症诊断之前),静脉血栓栓塞前记录在系统与医疗保险(即。资深的管理),或者可能是错编。因此,为了提高特异性,只有住院患者静脉血栓栓塞ICD-9代码被分配一个静脉血栓栓塞的诊断。对于每一个病人,我们创建了组织学分级的指标(等级I和II定义为“低品位”和第三和第四的成绩定义为“优质”),特定癌症手术,化疗,放疗,中央静脉导管,和一个为每个条件包括Charlson发病率指数指标,除了癌症(20.]。我们还包括适当ICD-9编码髋部骨折和心房纤维性颤动,我们假设这些条件或他们的治疗(如抗凝)可能会影响静脉血栓栓塞的风险(21- - - - - -23]。这些变量被从医院、门诊医生声称使用先前描述的方法(20.,24,25]。

2.3。统计分析

人口学特征以及癌症年级,癌症特异性手术、化疗和放疗总结了每个癌症类型。我们估计静脉血栓栓塞的发病率(每100人每年在事件)后的前三年在每个癌症的诊断。我们审查个人死亡,静脉血栓栓塞的诊断,A或B部分的损失保险,或登记在一个组织。我们限制我们的分析潜在的预测后第一年癌症罹患静脉血栓栓塞的诊断,是静脉血栓栓塞发生率是最高的在这段时间。我们进行二元分析性别、年龄、种族、癌症类型、阶段,年级,手术,放疗,化疗,中央静脉导管的使用,和个人的静脉血栓栓塞并发症与发展起一年内的癌症诊断。我们还执行一些初始分层分析数据库中更好地理解的基本趋势。这些变量与值小于或等于。2by nonstratified, bivariate analysis were entered into a preliminary multivariate Cox proportional hazards model, using the same censoring strategy outlined above. Variables with值小于或等于。05were retained in the final model. The interaction between sex and cancer type was assessed by a Wald test in the full model. Each cancer type was separated by sex in the multivariate model when appropriate (i.e., male colon, female colon, etc.) to allow all combinations of sex and cancer type to be included in the full model.

我们使用递归分区分析(战)确定临床截然不同的族群。战涉及构建二叉决策树,单独的人口,基于预后因素,分成组相似的结果(在这种情况下发展静脉血栓栓塞)。递归分区的力量是能够识别这些因素,单独组织成非线性的方式最不同的结果。战已经越来越频繁使用识别重要因素之间的相互作用在不同的子组(26]。由于区域规划往往更均匀的子组与传统的多元回归模型。

在我们的初步分析中,所有的变量都是显著相关的静脉血栓栓塞的发展进入了战多变量Cox模型。这些初始分割算法始终使用癌症肿瘤的类型和阶段,作为第一个分裂”水平。“为了获得有限数量的患者临床上截然不同的和有意义的地层,最后则将队列只使用这两个因素。静脉血栓栓塞的速度在一年内的癌症诊断然后为每组计算。然后我们计算值使用学生的群体之间的差异测试。

SAS 9.1.3 (SAS研究所有限公司、卡里、数控)是用来计算发病率和生存分析。递归执行分区使用STREE和平张和歌手(开发的软件27]。

3所示。结果

的包括14214名患者,多数肺癌(8102例,57%),其次是结肠(1890),乳房(1789)、前列腺(1596),和胰腺(837)(表1)。相似年龄中位数在所有五个癌症在75岁左右。对于前列腺癌患者,15%是黑人,7% -10%的其他癌症。使用癌症特异性治疗在癌症类型多样。绝大多数的乳腺癌或者结肠癌患者(80.5%和87.3%,分别地。)接受了手术,虽然只有不到四分之一的剩余的恶性血液病患者特异的手术。

静脉血栓栓塞的发病率由癌症类型(图之间存在着显著的差异2)。一年内的癌症诊断前列腺癌有静脉血栓栓塞的最低水平1.42每100人每年,而胰腺癌最高为17.36每100人年(P< . 01;图2)。其他癌症率从每100人每年大约4至6。有一个急剧下降的发生率多年来所有的癌症类型2和3在癌症的诊断。总体率(每100人年)减少从5.32 (95% CI 4.93 - -5.67)在第一年为0.97(0.75 - -1.25)和0.36(0.20 - -0.60),第二和第三年,分别是(P<。0001for first year rate compared with both second and third year rates).

在双变量分析,静脉血栓栓塞是显著性相关,年龄、肿瘤类型、手术、化疗和放疗(表2)。四的共病情况适度与静脉血栓栓塞,尽管保护的方式。其中包括充血性心力衰竭(CHF): 2.5%的瑞士法郎ICD-9代码有静脉血栓栓塞后第一年癌症诊断和3.5%的人没有瑞士法郎,P= . 07),慢性阻塞性肺疾病(COPD): 2.7%,慢性阻塞性肺病和3.6%,P= .02点)、痴呆(< 1%的痴呆症患者和3.5%,P=点)和心房纤颤(2.2%与心房颤动和3.5%,P= .04点)。

与前列腺癌的引用在最终的模型中,所有的其他团体增加了风险比率(小时)罹患静脉血栓栓塞的风险在癌症诊断后第一年,从3.73 male-colon(95%置信区间:2.1 - -6.62),21.57 (12.21 - -38.09)female-pancreas(表3)。四期癌症的风险增加1.75(1.44 - -2.12)相比,第三阶段。诊断后化疗在第一年的使用导致了人力资源为1.31 (1.10 - -1.57)。对预防静脉血栓栓塞年龄增加趋势,与那些85岁以上显示一个人力资源为0.66(0.42 - -1.06),尽管没有一个年龄段达到统计显著性水平。

只有三分之一的癌症type-sex互动很重要(与参照组前列腺癌);静脉血栓栓塞的风险较高的女性比男性结肠癌(女性人力资源6.6(3.83 - -11.38),男性人力资源3.73 (2.1 - -6.62),P=。02for sex*colon cancer interaction). The VTE risk was similar for both sexes among patients with pancreatic or lung cancer.

战分析导致5组不同的静脉血栓栓塞的风险,(图3)。从队列初始分区分离nonlocalized前列腺癌的静脉血栓栓塞率1.4每100人每年。III期癌症分开剩下的队列在第二次分裂。这一组是由肺癌进一步划分静脉血栓栓塞率为5.2每100人年,离开乳腺癌和结肠癌,合并后的静脉血栓栓塞率为4.0每100人每年。最后分裂过程分离nonlocalized胰腺癌,比率最高的17.4,并留下四期肺癌、乳腺癌和结肠癌合并静脉血栓栓塞率7.2每100人每年。

4所示。讨论

晚期癌症患者静脉血栓栓塞的风险增加,(6,7,28]。我们添加了三个具体的发现知识的老年患者使用人口基数的五个常见,先进的实体肿瘤。(1)即使在晚期癌症,有明显异质性发病率和静脉血栓栓塞的风险后第一年内癌症诊断、基于癌症类型和发展阶段而定。(2)提高阶段和静脉血栓栓塞化疗的使用提高晚期癌症的风险,而其他传统危险因素不重要在这个人口。(3)有效的风险分层是可能的在一个人口使用递归分区与先进的恶性肿瘤。这允许识别患者的静脉血栓栓塞的风险最高,表明谁最应该严密监控。

几种机制导致癌症患者静脉血栓栓塞的风险增加人口。这里演示的静脉血栓栓塞发生率显著变化和风险之间的这些机制可能是导致非均匀分布的癌症类型、阶段,使用化疗。广义的原因包括高频度使用中央静脉导管,减少流动性,和更频繁的急性医疗疾病肿瘤人口比一般人群。其他malignancy-associated机制包括直接由肿瘤血管侵犯和外部压缩、内皮细胞损伤与化疗,癌症细胞的生产组织因子和因子X活化剂,血小板聚集和激活,水平的提高急性期反应物血管性血友病因子和由于癌症相关炎症因子(29日- - - - - -31日]。

静脉血栓栓塞风险的变化显示在当前的研究中支持以前的工作在癌症患者静脉血栓栓塞预测。咀嚼等人表现出高转移性胰腺癌血栓栓塞的发生率,胃、膀胱、子宫、肾脏、肺发病率最高的癌症诊断后第一年发生静脉血栓栓塞(6]。:萨利赫等人指出,化疗,先进的恶性肿瘤和肿瘤肾、胰腺、胃和大脑独立相关的静脉血栓栓塞(32]。布鲁姆等人显示,癌症的高发病率的静脉血栓栓塞的骨头,卵巢,大脑,胰腺以及更高的静脉血栓栓塞风险与远处转移,化疗和激素治疗(11]。与我们的研究结果,后者研究没有揭示出与放射治疗静脉血栓栓塞或手术有着紧密的联系。激素治疗化疗在我们的数据库中没有区别开来。低风险年2和3可能是因为这一事实最激进的癌症导致死亡率增加除了增加静脉血栓栓塞的风险,大衰减明显的患者总每个连续的(图2)。

静脉血栓栓塞的绝对风险出现在这群相比,是相当高的。使用两组人群的患者至少45岁,不到8%得了癌症,LITE的研究表明较高的静脉血栓栓塞的男性比女性年龄在74 - 5.5和2.7每1000人年(33]。这些利率远低于我们的参考汇率1.4每100人每年静脉血栓栓塞(每1000人每年或14)nonlocalized前列腺癌患者,与所有其他团体展示更高的利率。

静脉血栓栓塞的风险较高的女性与男性结肠癌患者相比是不可预料的。激素的差异可以发挥重要作用,但这是不可能的平均年龄在这个研究。也没有性别之间的差异在癌症特异性治疗在这个数据库。一项研究表明,男人比女人多21%住院接受预防深静脉血栓形成,但它不太可能,许多人给予门诊预防优先在这群女人34]。Khorana等人证明了大型数据库的研究总体上增加与女性罹患静脉血栓栓塞的风险调整后的优势比为1.14 (95% CI 1.12 - 1.16) (35]。相反,克罗格等人在他们的研究没有发现任何基于性别差异的特定于癌症患者静脉血栓栓塞危险因素(36]。我们发现性别差异的静脉血栓栓塞风险的解释必须谨慎,因为三个gender-cancer比较。一个P的价值。02for the interaction term is of marginal significance, and additional studies are needed to confirm these results.

虽然增加了年龄、瑞士法郎、慢性阻塞性肺病、痴呆、和心房纤维性颤动被保护在双变量分析,在多变量分析都是无意义的。不和谐的结果与年龄相关的风险的研究中显示Khorana et al。35](调整后的优势比为1.08(1.05 - -1.11)> 65岁)和克罗格et al。36(随着年龄无显著差异)。房颤可能出现保护,因为伴随使用抗凝。年龄较大、瑞士法郎和慢性阻塞性肺病的出现提升了静脉血栓栓塞的风险一般人群(37- - - - - -39],咀嚼和他的同事已经证明了变量增加癌症风险增加发病率在不同人群(40- - - - - -42]。疾病编码可能不是完全SEER-Medicare每个病人的数据库,这可能影响了我们的发现。然而,临床上也可能是一个真正的有老年患者就医的犹豫与晚期癌症和其他严重并发症发展静脉血栓栓塞。恶性肿瘤的患者,可能不太容易接受诊断评估潜在的静脉血栓栓塞如果他们面临一个极短的寿命从晚期癌症。家庭可能更倾向于考虑临终计划在这些情况下。

有一些限制需要考虑。这些都是使用医疗保险索赔回顾性数据(ICD-9编码)的诊断静脉血栓栓塞等并发症。其他人已经验证了这种方法的准确性,但许多情况下可能被遗漏或错编[罹患静脉血栓栓塞的6,10,43]。因此,这些静脉血栓栓塞率可能低估了真正的癌症患者人群的疾病负担。我们的数据库还缺乏具体的实验室信息,如血小板计数,和没有指定使用化疗药物和剂量。重要的是,群体主要是白人。鉴于这一事实,需要限制群至少67岁为了适当地使用SEER-Medicare数据库,我们的研究结果应用于老年癌症患者,并不一定能够概括更种族多元化和年轻的人口。

只有静脉血栓栓塞声称与住院被认为是专注于临床相关和急性病例最多的国家。早期的研究证明的有效性门诊使用低分子量肝素(LMWH)治疗静脉血栓栓塞,但第一LMWH批准这个指示,伊诺肝素,是我们研究期间快结束的时候,12月199844- - - - - -46]。我们没有发现研究专门评估国家在2000年之前罹患静脉血栓栓塞的门诊治疗的趋势。在几项研究评估静脉血栓栓塞的门诊管理的效用快结束的时候我们的研究期间45,47- - - - - -49),有分歧在文献中首次门诊治疗,适当的合格标准和门诊治疗PE是被人们认为是禁忌50,51]。鉴于这种和缺乏数据描述大量的晚期癌症患者静脉血栓栓塞事件作为门诊病人,绝大多数的病人会被承认为标准治疗治疗是有效的。

最后,我们还没有验证递归分区方法用于分层这群分为临床相关风险组。我们使用狙击枪的目的是证明有效的静脉血栓栓塞危险分层可能是可行的即使在这个与转移性疾病的高危人群。证明Khorana等人使用多变量模型,分层工具前应与独立的数据集进行验证实现(52]。

合并后的一年期累积在这项研究中罹患静脉血栓栓塞的发生率为3.4%。这类似于利率的控制试验LMWH和低强度抗凝血剂作为主要预防癌症患者,分别为3.3%和4.4% (13,53]。在高危病人没有癌症,预防、阿耳特弥斯,和静脉血栓栓塞MEDENOX安慰剂对照试验显示衰减率与thromboprophylaxis从5.0%提高到2.8%,10.5%,5.6%,和14.9%到5.5% (54- - - - - -56]。基准利率上升后两个试验的解释为用多普勒超声常规筛查的使用和/或静脉造影术。没有这个敏感的筛查方法,我们演示了晚期癌症除了前列腺静脉血栓栓塞率从4.0到17.4每100人每年静脉血栓栓塞。未来的研究应该集中在动态演示罹患静脉血栓栓塞的风险减少,nonhospitalized癌症患者风险最高。

一项研究,试图解决降低静脉血栓栓塞高危癌症患者是著名的试验,评估374年第三和第四阶段的癌症患者乳腺癌、肺癌、胃肠道、胰腺、肝脏、泌尿生殖系统、卵巢和子宫13]。没有统计上显著的生存受益指出了LMWH和安慰剂后一年。无意义的降低静脉血栓栓塞率从3.3%到2.4%了,虽然诊断方法是没有指定和静脉血栓栓塞率不是一个主要的结果。因此,指南不推荐主要静脉血栓栓塞预防nonhospitalized癌症患者在缺乏其他风险因素(28]。为期一年的活动率为3.3%的安慰剂组著名的试验相比出现低利率4.0每100人每年见to17.4高危组目前的研究中。事件率的显著差异可能在今后的试验中被检测到,如果学习小组更均匀高风险的静脉血栓栓塞。作为一个例子,使用低强度抗凝血剂的安慰剂对照试验在311年四期乳腺癌的女性接受化疗的平均持续时间6个月做演示显著降低静脉血栓栓塞率从4.4%提高到0.7%,这是试验的主要结果(53]。静脉血栓栓塞预防的结论是相对安全的和有效的在这组患者减少血栓形成率是合理的,尽管总体死亡率降低的次要结果并不证明在随访期内。

我们的发现提供额外的洞察力对癌症患者的静脉血栓栓塞的风险。我们已经表明,即使在晚期实体肿瘤患者,静脉血栓栓塞的风险有实质性的变化。这些数据表明,流动的癌症患者可以分层为组与静脉血栓栓塞率类似于非手术,敏锐地ill-hospitalized病人。额外试验需要在肿瘤患者团体的最高风险确定thromboprophylaxis一样有效的急性疾病。最重要的是,晚期(四期)患者肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌或“nonlocalized”以及那些接受化疗的患者应密切临床监测静脉血栓栓塞的发展。

确认

本研究使用了链接SEER-Medicare数据库。这些数据的解释和报告作者的唯一责任。作者承认的努力应用研究项目,NCI;办公室的研究、开发和信息,CMS;信息管理服务(IMS)有限公司;监测、流行病学、最终结果程序肿瘤登记处SEER-Medicare数据库的创建。毛博士的努力支持Beeson职业发展奖(1 K08 AG24842)。勃林格殷格翰集团提供资金来支持本研究的开展,但并未参与的分析数据,起草的手稿,或发布的决定。

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