种族与主要心脏不良事件（MACE）的相关性：社区动脉粥样硬化风险（ARIC）队列

抽象

背景和目的。要通过对氧磷酶基因主要不良心脏事件（MACE）和本协会修改评价自我报告种族协会（PON1，PON2，和PON3）单核苷酸多态性（SNP）。方法。包括在这个纵向研究来自（ARIC）队列谁完成了基线访视（1987-1989）的动脉粥样硬化风险社会与12770倍黑色或白色的参与者PON基因分型。在基线获得人口，行为和健康信息。梅斯至2004年定义为心肌梗死，中风，冠心病或相关死亡的第一次出现Cox比例风险回归分析调整年龄，性别和其他人口和心血管疾病的危险因素，如后评估种族和MACE之间的关联糖尿病和高血压。之间的关联的修改PONSNP和MACE也评估。结果。黑人包含在ARIC队列的24.6％;总体而言，参与者的14.0％发展MACE。Compared with whites, blacks had 1.24 times greater hazard of MACE (OR = 1.24,95%CI = 1.10,1.39) than whites after adjusting for age, gender, BMI, cigarette and alcohol use, educational and marital status, and aspirin use. This association became nonsignificant after further adjustment for high cholesterol, diabetes, and hypertension. None of the evaluated SNPs met the significance level ( )经过多个对比的博菲罗尼校正。结论. 在调整高胆固醇、糖尿病和高血压后，没有发现种族与MACE之间的关联，这表明合并症是MACE的主要决定因素；以生活方式和健康管理为重点的医疗干预可以改善MACE的发展。需要进一步的研究来证实这一观察结果。

1.简介

心血管疾病（CVD）是死亡的在美国的大多数种族和族裔群体，包括黑人和白人的首要原因，占1 4人死亡。(1]复合心血管结局创建一个终点，包括首次出现预先指定的心脏事件，通常称为MACE（主要心脏不良事件），增加统计能力和提高临床意义差异的可检测性。[2]。

先前的研究已经发现了MACE的种族和种族差异。例如，在864名肾移植患者的队列中，MACE被定义为非致命性心肌梗死、冠状动脉介入治疗和心脏死亡的复合物，Prasad等。与东亚人、白人和黑人相比，南亚人移植后的MACE发生率更高（分别为4.4/100患者年和1.61、1.31和1.16/100患者年）。[3.] Napan等。in a cohort of 1,438 patients undergoing percutaneous coronary intervention, found 52% greater hazard (HR = 1.52; 95%CI = 1.18, 1.96) of MACE (composite of death, myocardial infarction, and revascularization) among blacks compared to non-blacks after adjusting for age, gender, CVD risk factors, socioeconomic status, and other potential confounders. [4]。

种族和MACE之间的关联可以通过遗传学修饰。对氧磷（PON)基因在酶的翻译中起着重要作用，这些酶抑制胆固醇在动脉形成，导致动脉粥样硬化，导致心血管疾病的发生。(5然而，导致少数研究探讨之间的关联PON单核苷酸多态性（SNPs）和MACE是不一致的。例如，康等人。报道的边际效应PON1Q192R SNP对MACE的风险（ )对538例26 ~ 80岁汉族男性和女性经皮冠状动脉介入治疗并随访1年的狼疮患者进行病例对照研究。(6]对1399名55岁及以上接受冠状动脉造影的男性和女性进行前瞻性美国队列研究发现PON1与最高水平（HR = 3.4；95%CI = 2.0，5.9）相比，活动性的MACE（心肌梗死、中风或死亡）危险性高3.4倍[7]。据我们所知，没有事先研究审查了PON种族和MACE之间的关联基因效应。

本研究的目的是评估黑人和白人种族与狼牙病的相关性，并评估对氧氧化酶单核苷酸多态性(SNPs)对这种相关性的影响，使用的数据来自一大群老年男性和女性(ARIC)。

2.材料和方法

这项研究得到了加州大学圣迭戈分校人类研究保护计划（160359X）的批准；数据是通过dbGaP的授权访问收集的。阿里[8]调查研究是由美国国家心脏，肺和美国国立卫生研究院的血液研究所（NHLBI）的支持;每个站点获得机构审查委员会的批准，并从研究参与者书面知情同意。数据分析使用SAS®大学版（SAS软件研究所，卡里，NC）进行。

2.1。ARIC

动脉粥样硬化风险的社区研究（ARIC）8]是一项前瞻性群组研究招募约4000参与者在每次在美国四个社区（华盛顿县，MD;福赛斯县，NC;杰克逊，MS;和明尼阿波利斯，MN）的通过概率抽样选择。共有15972名研究参与者在基线（1987年至1989年）进行了检查并且在三年的时间间隔至2013年进行了自2012年以来4次随访，参加者都是每年通过电话联系，以评估健康状况。入选研究的参与者是黑人（27％）和白色（73％）的男性和女性，年龄45-64岁。研究目的是研究其病因和动脉粥样硬化的自然史，包括亚临床心血管事件的危险因素和进展。

2.2条。参与者

这项研究被限制在12770倍ARIC的参与者（24.6％为黑人，75.4％为白人）对他们来说，PON基因分型数据是可谁也经历了心肌梗死，脑卒中，CHD或相关死亡（MACE的研究定义）的第一次出现。

2.3。变量

2.3.1。种族

研究参与者在ARIC中被分为黑人和白人[8)的研究。

2.3.2条。重大心脏不良事件（MACE）

MACE定义为从基线检查到2004年首次出现心肌梗死、中风或冠心病相关死亡。这些信息是通过年度电话采访从研究参与者那里收集的[9]。自我报告的诊断是通过对住院和门诊的心血管事件的医疗记录核实;上外的医院死亡提供的信息采访近亲 - 的 - 这随后得到审议和分配诊断[9]。

2.3.3。协变量

人口特征（例如，年龄，教育程度和婚姻状况等），健康史，身体质量指数（BMI）公斤/米²，及空腹实验室化验的结果从基线就诊获得的[8]。家族史包括母亲和父亲冠心病事件。目前的婚姻状况（是/否），高中毕业以上教育（是/否），当前吸烟（是/否），和酒精的使用（是/否）在基线评估。得到收缩压和舒张压的措施和12小时的禁食葡萄糖和胆固醇水平从血液样品在基线测定。参与者t一个king antidiabetic medication or having fasting glucose ≥126 mg/dl were categorized as having diabetes mellitus. [10]那些服用降胆固醇药物或实验室评估胆固醇>240 mmol/L的被归类为高胆固醇。[11]服用抗高血压药物或收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg的参与者被归类为高血压[12,13]。当前的药物，包括阿司匹林，抗糖尿病药物，抗高血压药物，和降脂药物的摄入被贴标签的容器的评价[确定8]参与者带到门诊随访。

2.3.4。基因分型

本研究人群采用Affymetrix 6.0基因芯片平台进行全基因组基因分型;(8]共有82PON单核苷酸多态性(43PON1，32PON2和7PON3）在ARIC队列，其中包括（±）围绕每个基因区20 kb的窗口中可用。轻微等位基因频率（MAF）小于5％的SNP排除后，62个SNP仍然可用于筛选分析。所有的SNP均处于Hardy-Weinberg平衡，不得不祖先等位基因特异类似于在公开可用的数据库中报告的频率（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gapsolr/facets.html).在62个SNPs筛选使用的显着性水平在黑人和白人PAD显著协会联合（0.05/45）经过Bonferroni多重比较校正后，使用Nyholt方法确认了45个独立的SNP(https://neurogenetics.qimrberghofer.edu.au/matSpDlite/). 从PLINK获得的五个主成分分析协变量[14]被用于调整残留群体分层。SNP被编码为使用添加剂模型用于分析连续变量。

2.3.5。统计分析

描述性统计以分类变量的百分比和连续数据的平均值（标准差）计算和报告。使用独立的t-连续变量检验和分类变量卡方检验。根据相关系数，所有的协变量都是非共线性的r < 0.30。按种族和MACE的发育至少有轻微显著差异的协变量，以及已知的混杂因素被保留以供进一步分析。统计显著性定义为 。

被用来估计具有第一发生MACE（心肌梗死，中风或CHD-相关死亡）种族，调整为协变量后的危险比（HR）逐步向前Cox比例风险回归分析。Kaplan-Meier分析生成的生存曲线描绘时间体验第一主要不良心脏事件的黑人和白人。有协变量在多变量模型中保留小于或等于0.05的值。比例危害假设的评估( )所有变量进行。混杂因素，确定为变量得到充分和减少的模型之间的估计系数的10％的变化，被保留在最终模型中。模型1审查种族和MACE的未经调整的关联。模型2加入年龄，性别和体重指数。模型3中添加烟和酒精的使用。型号加4婚姻和教育状况。添加模型5使用阿司匹林。模型6加入高血脂，高血压，糖尿病等。熟悉的关联性敏感性分析对所有参与者无关进行（n = 11,843) retaining the first enrolled member of each family when there was relatedness. None of the 62PON筛选出的snp符合并且，因此，不保留用于进一步分析。种族和协变量之间的相互作用与考虑时可能造成的影响的修改进行了评估 。

3.结果

表1显示了ARIC队列中黑人和白人的基线差异。1790名（14.0%）的受试者发现了重大心脏不良事件（MACE），其中黑人（17.7%）的比例高于白人（12.8%）( ).Blacks were younger (53.3 ± 5.8 vs. 54.3 ± 5.7 years, respectively, ),和had higher mean BMI (29.7 ± 6.1 vs. 27.0 ± 4.9 kg/m²分别 )与白人相比。与白人相比，黑人参与研究的人不太可能是男性（ )有父亲的( )或产妇( )心血管疾病家族史。黑人目前饮酒的比例也较低( )少已达到高中以上学历（ ),结婚（ )或报告服用阿司匹林( )比白人。目前吸烟和诊断的糖尿病和高血压的发生率在黑人比白人较高（ ).有在诊断高胆固醇血症的发生率无明显差异（ )种族之间。

用MACE比较ARIC队列的基线特征如表所示2。Those with MACE were older (56.1 ± 5.5 vs. 53.8 ± 5.7 years, respectively, )平均体重指数(28.6±5.3)高于平均体重指数(27.5±5.3)kg/m²分别 ).与没有狼牙棒的人相比，有狼牙棒的参与者中有更大比例是黑人、男性( ),更有可能是父亲( )以及CVD的家族史( ),更有可能是现在的烟民( )更有可能被诊断为高血压、高胆固醇和糖尿病( ).此外，报告完成高中教育的具有MACE的参与者较少( ),目前已婚( ),目前使用酒精( )与那些没有权杖的人相比。使用和不使用目前阿司匹林的MACE没有区别( ).62个国家都没有PON在ARIC人群的SNP达到筛选标准的统计学意义（ )并且，因此，不保留用于进一步分析（补充表一个).

图中Kaplan-Meier曲线1图形化地描述了白人比黑人经历第一次重大心脏不良事件的时间更长。ARIC中协变量的正向逐步调整后，种族和MACE之间的关联如表所示3.。糖尿病和高血压是混杂因素，并保留在最终的模型中。与白人相比，黑人使用狼牙棒的未调整危险系数为1.46 (CI = 1.32,1.61， ,模型1）。在调整了年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、教育状况和婚姻状况以及目前使用阿司匹林后，黑人的MACE危险性是白人的1.24倍（或1.24、95%CI为1.10、1.39、模型5）。这种关联在随后的模型6中变得不显著，模型6进一步调整了高胆固醇、糖尿病和高血压。由于可能存在来自家庭相关性的偏差，仅使用11843名无关个体（存在相关性时保留每个家庭的第一个登记成员）重新分析数据；在模型1-6中发现了类似结果，其危险比和置信区间与在整个队列中观察到的相似。

在模型6的所有变量的主要影响示于表4. 年龄、男性、吸烟、高胆固醇、高血压、糖尿病( ),BMI和使用阿司匹林（ )均与MACE的高危险性显著独立相关。高中教育程度和饮酒与低MACE危险性显著相关( ).当检验种族和每个协变量之间的效应修正时，唯一显著的交互作用是种族之间性别( ).当按性别分层，比赛是不是在任何模式显著;因此，这种相互作用可以是杂散和将被留下的最终模型的进行。

4。讨论

主要不良心脏事件（MACE）是心血管研究中最常用的综合终点，用于评估心血管临床事件治疗干预的安全性和有效性[15]。在12770名ARIC参加这个纵向分析，黑人有1.24倍MACE的更大的危险与白人相比调整后的年龄，性别，体重指数，烟，饮酒，教育和婚姻状况，并报告使用阿司匹林。然而，该协会成为后高血压，糖尿病和高胆固醇进一步调整不显着。虽然这个研究并没有发现显著效果修改PON就我们所知，这是第一个报道这种评估结果的研究。

在这项研究中的年龄从ARIC队列45年，老年男性和女性，有MACE的黑人发病率较高比白人（17.7％对12.8％）。以前的研究已经在心血管疾病的结果[观察到种族差异16,17]. 最近一篇全面的叙述性文献综述总结了黑人心血管疾病（包括心肌梗死和冠心病相关死亡）发病率较高的既定事实。[16]由范斯坦的比较研究等，评估第一心血管事件风险的种族差异，发现黑衣男子更有可能比白人男性被诊断出患有CVD（HR 1.06; 95％CI 0.90，1.26）;然而，黑人不太可能比白人男性为具有第一CVD事件（HR 0.77; 95％CI 0.60，1.00）。(17相反，我们的结果表明，种族没有与MACE调整并发症例如高胆固醇，高血压，和糖尿病，已知的CVD危险因素后独立相关。

缺乏调整在本研究中的合并症后种族和MACE之间的显著协会建议在MACE该差异可能是由种族差异在风险因素和医疗管理，而不是在动脉粥样硬化的发展生物学差异的影响。试图了解CVD成果，克拉姆等人的种族差异。报告说，冠状动脉血运重建率，黑人和西班牙裔类似保险均显著不太可能与白人相比[接收这些程序18]. 先前的研究报告表明，黑人在PAD的发展过程中比白人处于更晚的临床阶段。此外，糖尿病和神经病变在黑人中更为普遍，它们影响末梢动脉并有助于PAD的诊断[19]。最后，先前已证明，在医疗保健中存在种族差异，大多数接受较低质量比在美国[大多数白人黑人20- - - - - -24]。

选择事件来创建一个综合结果时最重要的考虑是选择事件的参与者认为作为具有同等的重要性和对健康的影响相似[4]。在这里，我们选择第一次发生心肌梗死、中风和冠心病相关死亡作为事件来创建复合结果。这是基于在以前的研究中最常用的综合分数和ARIC数据集中的个体结果。在可推广的人群中，很少有研究将MACE作为非治疗或非介入性研究的终点。例如,Belonge等人进行的一项研究评估了耐力运动协会(会加剧潜在心脏问题)和主要不良心血管事件(死亡和住院治疗冠状动脉或心肌梗塞),发现的风险非常低,发生在4 62862名运动员的25]。

对MACE的风险遗传差异的影响是比较陌生的。PON1酶具有抗炎及抗氧化性能，并可以防止动脉粥样硬化。(26所述酶在肝脏中表达并传送到多个组织不表达酶[26]。降低PON1酶活性已经被证明能增加在动物实验中炎症和增加氧化应激的病人中动脉粥样硬化，糖尿病等。和/或高胆固醇血症[26]。许多研究已进行评估的联想PON基因簇和CVD;然而，结果尚无定论，这需要更全面的多中心研究。(27]如前所述，之前的几项研究评估了PON在接受心血管治疗干预的临床（而不是基于人群）样本中，存在种族和MACE综合结果之间关联的SNP[6,7]。

它是生物合理，有调整的生物危险因素后，种族和MACE之间的关联。我们可能并没有发现这种关联，因为相对于在这个队列白人黑人的小样本的调整模式。评估相对于MACE需要的遗传差异和基因与环境的相互作用未来的研究跨越不同种族的研究人群来评估足够的样本量。

一些局限性和该研究的优势进行了审议。虽然MACE复合结局都已20世纪90年代以来的中期使用，研究界继续评估的有效性，并确定这项措施的效用。因此，这种复合测量的应用中先前确定的固有弱点必须在这里承认。误判是由于自我认同的种族和其他危险因素探查可能造成影响种族和MACE之间的关联估计残差混杂。这项研究也有几个优势，包括使用数据从一个比较大的群体中谁是使用标准化协议招收黑人和白人男性和女性都。这项研究还调整了多个行为和生活方式协，包括教育状况，这可能有助于诊断和获得护理和治疗的差异。最后，检查遗传的影响，以及种族和MACE危险因素之间的相互作用。

5。结论

虽然这项研究发现MACE的黑色参与者之间的总体发病率较高，比赛并没有显著与MACE调整后的合并症相关。这表明MACE的风险，可以通过医疗管理影响疾病结果进行修改。此外，在医疗保健的种族差异可能对观察结果这里最显著贡献的影响。进一步的研究是必要的，以便更好地限定包含在MACE复合终点的组成部分，并继续评估代表心血管疾病的风险这一结局措施的有效性。

数据可用性

动脉粥样硬化风险社区研究用于支持该研究的结果（ARIC）dbGaP数据包括在项目之内。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者对这份手稿的贡献都是一样的。

补充材料

补充表答：主要不良心脏事件（MACE）种族SNP的关联;筛选单变量回归，ARIC，1987 - 1989年的结果。(补充材料)

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