教育和载脂蛋白的影响ε4在社区老年男性和女性的死亡率

文摘

我们调查了载脂蛋白的死亡风险的关系ε4个等位基因和评估如何与教育504年老年人(平均年龄73岁,女性65.3%)为1993年到新墨西哥衰老过程研究。在9年的随访中,载脂蛋白ε2似乎降低全因死亡率的风险(风险比(人力资源)= 0.73,95%可信区间(CI): 0.30 - -1.71)相比,载脂蛋白ε3运营商在模型调整的时代,社会人口变量,医疗条件,肥胖症,和生活方式因素。的载脂蛋白ε4个等位基因授予几乎三倍风险升高的死亡率(HR = 2.76,置信区间:1.42—-5.37)。教育和载脂蛋白e4(之间的交互)观察与死亡率e4航空公司的人力资源比非携带者与≥1.59(0.64 - -3.96)对于大学教育;6.66(1.90 - -23.4)的一些大学或贸易;并与≤14.1(3.03 - -65.6)参与者高中教育。载脂蛋白E基因型之间没有显著的交互被确认和死亡率风险的认知功能。这些发现表明,基因(载脂蛋白ε4)和环境(教育)因素交互影响老年人生存与高等教育衰减载脂蛋白的不利影响ε4对死亡率。

1。介绍

载脂蛋白E (APOE),关于长寿,可以说是最广泛研究的基因(1]。299氨基酸的APOE血浆蛋白的基因发现19号染色体上,起着核心作用的脂质运输和新陈代谢,还具有一些免疫调节特性,如抑制淋巴细胞T细胞增殖(2- - - - - -4]。它有三个多态性:ε2,ε3,ε4,后与一些慢性疾病的易感性以及死亡率增加(5- - - - - -7),而ε2建议有保护作用,相比ε3 (8]。

报告协会APOE等位基因变异与死亡率一直模棱两可的差异估计观察到不同的民族/种族人群(9- - - - - -13]。一些可能的解释不一致的结果在研究载脂蛋白eε4等位基因与阿尔茨海默氏症和心血管疾病有关,两个条件,本身是在老年人死亡率的最普遍原因,导致生存偏差和减少e4等位基因频率在65岁以上的人(8]。此外,长期趋势和地理变异率的上述慢性病建议赋予的死亡风险APOE基因型可能取决于复杂的交互与各种环境或行为风险因素在一个人的寿命。在这方面,许多评论都提出了这个问题,大多数研究评估APOE在数量和时间的影响忽略行为因素的影响,使人们对疾病(1]。

大量的研究表明积极的协会的教育成就更好的健康结果(14,15)以及减少死亡率(16]。因此,在过去的几十年里,许多研究报告提到APOE基因型对健康和教育之间的基因-环境相互作用的结果,即老年痴呆症(17大脑结构和发展[],18,19),和认知功能20.- - - - - -22]。然而,观察有关可能的修改老年教育状况对死亡率的影响,独立的慢性并发症,是有限的。因此,我们的目的是评估教育地位是否会抵消APOE的不利影响ε4个等位基因在社区老年人的死亡率。

2。材料和方法

新墨西哥州衰老过程研究(nmap)是1979年和2001年之间的纵向研究阿尔伯克基纳米,描述相关的营养状况和因素在社区老年人健康老龄化。研究设计,招聘,并详细描述了包含和排除标准之前(23]。短暂,登记在这项研究中,一个人必须要60岁及以上,没有先前存在的疾病比如癌症(除了的非黑素瘤皮肤癌),最近的心肌梗死,2型糖尿病,慢性阻塞性肺疾病,或不受控制的高血压。大约90%的参与者的非西班牙裔白人,8%的西班牙裔,非白人接近2%。每年访问所需的所有参与者得到了血液样本,和身体组成、物理、功能、认知、和营养状况评估。研究年度辍学率是大约3.6%与主要慢性病和迁移的阿尔伯克基的主要原因。这项研究是人类受试者研究审查委员会批准的新墨西哥大学的医学院的所有参与者提供知情同意依照赫尔辛基宣言,和所有方法按照有关指导方针和规定。参与者在1993年,随访9年(平均7年),并且基因型数据与认知功能的措施包括在当前分析。

APOE基因型进行评估通过聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析产品,像之前开发的24,25]。老化的进行了分析和遗传流行病学(年龄)实验室23]。577人参加了基线,519年成功APOE基因分型。区分明确APOE等位基因和基因型的影响,我们进一步排除参与者与APOE 2/4 (),导致504名参与者的分析样本。

认知功能评估了使用修改后的版本的细微精神状态检查(3)女士(26]。抑郁症测量使用短形式的老年抑郁量表(27),5分或更高的抑郁症状暗示。

教育状况采用问卷调查,评估可能的反应是少于12年的教育(高中),高中毕业生或通过了测试的一般教育发展,一些大学或技术学校,大学学历,研究生,硕士学位,博士学位。共利益的性别、婚姻状况、身体质量指数(BMI)、骨矿物质密度、吸烟状况、舒张压、总胆固醇和甘油三酯的水平。体重指数的计算方法是用体重(公斤)除以身高(米的平方。骨矿物质密度是衡量月球DPX测定仪(通用电气/月球辐射Corp .,麦迪逊,WI)。慢性疾病包括癌症、nonvertebral或脊椎骨折,糖尿病、缺血性心脏病、脑血管疾病都是自我报告在每个年度访问,验证对医疗记录,并根据国际疾病分类编码,第九次修订(ICD-9)代码。ICD-9码140 - 208用于癌症;250年糖尿病(或空腹血糖水平≥7更易/ L);290年、294年和331年痴呆;430 - 438年为脑血管疾病;410 - 414和428 - 429年对缺血性心脏病; and 800–829 nonvertebral or vertebral fracture. Deaths were ascertained using the National Death Index and verified whenever possible against state death certificates and local obituary reports.

2.1。统计分析

APOE基因型不同的基线特征的评估使用卡方为分类变量和连续变量的方差分析为非正态的分布是正态分布或克鲁斯卡尔-沃利斯测试变量。在比较分析中,kaplan meier方法被用来评估全因死亡率的发病率与载脂蛋白e基因型组审查日期是12月31日,2002年。达到年龄是用来作为这个过程的时间尺度分析提供了机会占生存偏差的影响(因此个人风险最高的死亡率并没有观察到)(28]。此外,达到年龄随着时间尺度的使用提供了一个更简单的解释死亡率,因为它是免费的混杂效应的本质上是考虑作为一个衡量的生存时间29日]。生存曲线会产生以图形方式描述事件事件组间差异评估通过的生存率较。调整风险比率(小时)和95%置信区间(CIs)死亡率使用Cox比例风险回归计算。四个渐进调整模型。模型1是调整了人口统计变量如年龄、性别、教育和婚姻状况。模型2组成模型1进一步调整的甘油三酸酯水平,BMI,骨密度,舒张压。模型3进一步调整的心理因素如老年忧郁量表的得分和修改后的细微精神状态检查。最后,模型4也调整事件医疗条件,包括所有癌症,nonvertebral或脊椎骨折,糖尿病、缺血性心脏病、脑血管疾病。APOE基因位点被发现与虚拟编码指标变量3/3基因型作为参照。APOE的相互作用ε4个等位基因和教育以及其他协变量统计上显著的死亡率的风险进行了探讨使用似然比测试比较有和没有的交互项的模型。比例风险评估的假设图形使用Schoenfeld残差的方法。评估的可靠性估计,我们进行了灵敏度分析,包括信息与APOE 15个参与者ε2/4。小动物——一张长有概率值小于0.05被认为是统计学意义,分析使用SAS软件,版本9.4 (SAS研究所,Inc .,卡里,NC)

3所示。结果

参加基线的平均年龄是73.4(范围61 - 91),65.3%是女性。大约一半的参与者报告有一个大学学位或更高,只有11.3%有一个体重指数为30或更高。近5%的人群被确认为有抑郁症状表明抑郁,和不到2%的参与者被划分痴呆。几个不同的基线特征观察男性和女性之间。男性比女性更有可能是年龄大的和有较高的骨矿物质密度和更高的体重,显著大比例报告有大学毕业(66.3%和47.1%),目前已婚(86.2%比44.9%),诊断为缺血性心脏病(14.3%和4.6%),和癌症(16%比10%)。女性更可能有更高水平的总胆固醇和甘油三酯显著大比例报告骨折(15.5%比8%)。根据APOE基因型群体的描述如表所示1。最常见的基因型是APOE 3/3中发现66.7%的参与者与13.9%和18.1%ε2/3,ε分别3/4基因型。此外,只有19.2%的参与者有至少一个ε4个等位基因。这些百分比是一致的与其他潜在人口研究老年人,特别是60岁及以上。正如预期的那样,总胆固醇水平变化在APOE基因型组(p_的趋势与载脂蛋白e = 0.01)ε2航空公司拥有最低的总胆固醇水平。

在随访期间,61人(12%)死亡记录与致命的事件发生在男性比女性的两倍。图1显示未调整的kaplan meier累积发病率估计根据APOE基因型和等位基因的全因死亡率。log-rank统计表明载脂蛋白e基因型和等位基因影响死亡率,与载脂蛋白eε4航空公司有更高的死亡人数。在多变量模型(表2),参与者与载脂蛋白eε4 /ε4基因型有一个更大的死亡风险(HR = 2.56, 95% CI: 1.33—-4.94)相比,纯合的人ε3 APOE等位基因(模式3)ε4运营商有一个双重的non-APOE相比死亡率的风险升高ε4运营商(HR = 2.21, 95% CI: 1.20—-4.09)。这些估计增加了慢性病在进一步调整后级收益风险比为2.61 (CI: 1.33 - -5.14)和2.76 (APOE置信区间:1.42—-5.37)ε4 /ε4基因型和e4等位基因携带者与人相比纯合子ε3等位基因和non-APOEε4运营商,分别。

教育状况似乎与死亡率相关负面人有大学教育或者更有降低死亡率的风险相比,参与者与高中教育或更少(HR = 0.79, 0.35 - -1.76)。然而,这并没有统计学意义。最后,我们观察到的一个重要的教育地位和载脂蛋白e之间的互动ε4死亡率的风险等位基因()。死亡率的人力资源ε4运营商相比,非为1.59(0.64 - -3.96)对于那些≥大学教育;6.66(1.90 - -23.4)的一些大学或贸易;并与≤14.1(3.03 - -65.6)参与者高中教育。没有显著的交互识别APOE基因型与死亡率风险的认知功能。这些结果保持不变,当信息从15与APOE参与者ε2/4是包含在分析,和载脂蛋白eε2/4没有明显与死亡率相关,可能是由于小样本大小(数据未显示)。

4所示。讨论

在本社区老年人的样本中,我们观察到的载脂蛋白eε3/4,ε4/4基因型与更高的全因死亡率,发病率有关独立的重要的混杂因素。然而,这种死亡风险升高抵消了高等教育的地位。据我们所知,这是第一个研究报告,载脂蛋白e(遗传因素)和教育(环境因素)行为交互影响老年人生存。

而底层机制的教育改善APOE基因型的影响老年人的死亡率是主要关心的一个话题,它不是完全理解。可能是教育可能对生存起到一些有益的作用主要通过两个途径。,通过增加社会经济资源的生命历程,可以帮助预防慢性疾病或神经保护机制参与减少与年龄相关的或病理改变大脑的结构和功能,从长远来看可能会影响长寿(30.,31日]。一方面,高等教育,往往提供了大量的资源,比如更高的收入,稳定的就业,更好的社交网络,与健康有关的自我效能,获得安全社区(32]。因此,大量的证据表明,受教育程度更高,是否测量了多年的教育学位完成,与慢性精神障碍的发生率降低(33),延迟死亡率(34,改善整体健康主要是由于更好的访问和利用卫生保健和促进健康的行为和生活方式的适应(14]。

另一方面,教育可能温和的APOE的表达ε4个等位基因在老年人死亡率的风险通过影响老年性或病理变化在大脑和认知储备。一些(35),但并不是所有的36,37),神经影像学研究认知健康的长老发现高等教育是与低积累有关β-淀粉样蛋白沉积(38];生理上增加区域皮质厚度(39];增加灰质和白质体积(35)颞中回、脑岛和前扣带皮层(18];减少意味着在双边海马(扩散系数40];和影响更大的前扣带皮层的代谢(18]。此外,据报道,高等教育与前扣带连接进而正相关与改善认知表现(18]。这些结果和其他几个人提供深刻的证据证明大脑和认知储备延迟痴呆的临床表现18]。相比人载脂蛋白eε4变种,那些的两个副本ε4变种已知一个多七倍患老年痴呆症的风险38),第六届美国死亡率的主要原因。综上所述,这些研究结果和目前的研究表明,高等教育可能抵消APOE的负面影响ε4对死亡率增加脑血管储备能力对阿尔茨海默病和其他老年cognitive-related疾病。即使在老年人与阿尔茨海默病中,高等教育的历史,据报道帮助更好地应对脑萎缩的影响通过增加认知储备(39]。

有一种强烈的、积极的和证据确凿的APOE基因型与发病率和死亡率之间的关系,与一些(我们的结果是一致的12,41- - - - - -46),但没有其他的研究2,8- - - - - -11,13,47,48进行了老年人。例如,缓存县有4701年龄在65岁及以上的参与者的研究发现一个人带着更大的死亡风险ε3/4,ε4/4基因型,坚持即使占阿尔茨海默氏症和心血管疾病的影响42]。的几个原因之一APOE的不同结果和死亡率可能属于小样本。提供的统计力量改善与更长时间随访研究,如nmap,是很重要的,因为有一个大的机会识别产生影响如果真的存在。鹿特丹的研究跟踪调查了6852名参与者的平均5.4年(47没有确定任何APOE基因型和长寿之间的联系。然而,在后续延伸至平均11.1年(4),通过改进风险因素调整,载脂蛋白eε2运营商与正常体重被发现有降低死亡率的风险。其他不同结果的原因可能是由于异质性的APOE的相对频率ε4个等位基因之间的民族/种族,以及方法论的问题调整了混杂因素包括选择性偏差和不足,都可能影响研究结果(49]。

这项研究有几个潜在的局限性。首先,它仅限于一个样本的老旧社区的人主要是白种人和一般健康状况良好。因此,结果可能不是可概括的其他民族/种族或老年社区的人。其次,并不是所有的参与者参与基因分型的研究同意献血。虽然这些参与者年龄的增长,对死亡没有区别和慢性病之间那些并没有基因型数据。在任何情况下,任何差异的影响在我们的结果无法估计。因为APOE基因型的分布类似于其他前瞻性群组研究报告的老年人,我们相信,我们的研究结果并不严重的偏见。第三,队列的样本量相对较小,和致命事件的发生不是常见的,统计力量探测非常微弱的关联是有限的。尽管如此,协会发现是强大的和统计学意义。最后,我们没有观察到任何影响改性的慢性疾病如癌症,认知功能受损、糖尿病、缺血性心脏病、脑血管疾病与APOE基因型寿命。 This may primarily be due to the low prevalence of these conditions in our cohort. Serious chronic medical conditions were the main reason for dropout from the NMAPS, followed by migration. However, persons who dropped out still contributed information to the analysis since they were censored at the last date known to be alive. Also, follow-up for mortality status in the cohort was nearly complete. Nonetheless, it remains possible that these medical conditions may play a moderating role in the relationship between APOE and mortality.

总之,我们观察到的载脂蛋白eε4等位基因是正相关的死亡率的升高死亡率高等教育地位所抵消;然而,这种关联机制并不完全理解。发现候选基因影响寿命具有重要的公共卫生的重要性。几乎15%的普通人群已知的载脂蛋白eε4变种,这一比例增加到40%在阿尔茨海默氏症的人38],缓和的影响教育、生活方式和行为因素对基因研究应该达到更好的理解对寿命的影响。这将大有帮助目标干预对高危个体进而减少发病率和提高寿命等生活质量之间的人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

作者希望承认并感谢菲利普·加里博士担任的首席研究员nmap和最初收集APOE基因型的数据用于分析。本研究是在新墨西哥州进行老化过程的研究是由美国国立卫生研究院的资助R01 AG10149 AG02049。

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