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铃木Eichi武田,Yasuhiro Tetsuya山田,Hideki片瞳,Yasufumi佐藤, ”Vasohibin-1基因敲除小鼠的结果在健康长寿与胰岛素受体的表达降低,胰岛素受体底物1,白色脂肪组织胰岛素受体底物2”,衰老研究杂志》, 卷。2017年, 文章的ID9851380, 11 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/9851380
Vasohibin-1基因敲除小鼠的结果在健康长寿与胰岛素受体的表达降低,胰岛素受体底物1,白色脂肪组织胰岛素受体底物2
Eichi武田,1 Yasuhiro铃木,1 Tetsuya山田,2 秀树片瞳,2 和 Yasufumi佐藤
1
1血管生物学、学院的发展,老龄化,和癌症,日本仙台东北大学
2糖尿病和新陈代谢,医学院毕业,东京大学,东京,日本
文摘
作为endothelium-derived Vasohibin-1 (Vash1),原本孤立的血管生成抑制剂,具有独特的促进压力的宽容,内皮细胞(ECs)。因此,我们推测,缺乏的vash1基因会导致短暂的寿命。然而,令我们吃惊的是,vash1−−/小鼠寿命明显延长一个温和比野生型小鼠(WT)衰老表型。我们追求健康长寿的原因,发现vash1−−/老鼠表现出轻微的胰岛素抵抗以及减少表达胰岛素受体(insr),胰岛素受体底物1 (irs-1)和胰岛素受体底物2 (irs-2)白色脂肪组织(窟)而不是他们的肝脏和骨骼肌。vash1主导的表达在窟中这三个器官。重要的是,vash1−−/老鼠没有患糖尿病即使喂高脂肪的食物。这些结果表明,vash1所需的正常的表达胰岛素敏感性窟和目标分子的这个活动是insr, irs1, irs2。缺乏vash1引起轻微没有爆发明显的糖尿病和胰岛素抵抗可能导致健康长寿。
1。介绍
人类平均寿命已经大大拉长的改善公共卫生和医疗在发达国家。衰老与许多系统的生理变化,影响生理功能和性能。此外,老化是与各种病理密切相关疾病如癌症和心血管和神经退行性疾病。出于这个原因,老龄化已成为最大的残疾和死亡的危险因子,而健康长寿已经成为医学研究的主要目标1]。
大量研究集中在衰老的机制2),到目前为止,他们揭示了某些基因和信号通路,导致监管的寿命3,4]。其中,散播他们的胰岛素信号起着关键和守恒的角色在长寿5,6]。第一次证明了降低胰岛素信号对长寿c .优雅(7),下一个果蝇(8在哺乳动物中,进一步证实9]。事实上,脂肪组织的特定基因敲除胰岛素受体基因在小鼠结果在延长寿命9]。然而,作为葡萄糖稳态胰岛素信号是至关重要的,这降低了胰岛素信号应该引起糖尿病。这样一个悖论提出了一个具有挑战性的问题是如何保存胰岛素信号为长寿葡萄糖体内平衡和降低胰岛素信号可以平衡10]。
血管系统的主要靶器官之一受老化影响(11,12]。为了维持血管的完整性,血管内皮细胞(ECs)应该自卫系统。我们以前报道,vasohibin-1 (Vash1)可能是一个这样的系统13]。Vash1最初是作为一个孤立的血管生成抑制剂在ECs优先表达了负反馈调节(14]。然而,我们后续的分析显示,Vash1具有一个额外的功能,导致压力急剧上升阻力ECs通过增加超氧化物歧化酶2的表达(SOD2)和SIRT1在ECs (15]。随着这一发现,我们观察到的下降表现Vash1促进血管疾病,如糖尿病肾病和动脉粥样硬化16,17]。然后我们注意到Vash1表达式的ECs表达下调与衰老是由于微rna的表达一定的增加,即miR-22 [17]。这个观察提出问题,为什么自然将允许减少这样一个有价值的蛋白质的表达与衰老。
因为Vash1在血管的保护作用,本研究我们假设vash1−−/老鼠短寿命。然而,令我们吃惊的是,vash1−−/老鼠住大大延长,看起来比野生型小鼠(WT)健康。因此,我们调查了原因意想不到的健康长寿vash1−−/老鼠与胰岛素信号,进一步考虑这个vash1的差别与年龄有关的对这些的意思。
2。材料和方法
2.1。实时定量逆转录聚合酶链反应(存在)
从小鼠组织总RNA制备使用等基因II(日本基因、东京、日本)根据制造商的指示。单链互补DNA合成(互补)通过使用ReverTra Ace (TOYOBO、东京、日本)。PCR进行热循环系统(排名- 96实时系统,C1000热周期计,Bio-Rad,大力神,CA,美国)和SsoAdvanced普遍SYBR绿色Supermix (Bio-Rad、东京、日本)。β肌动蛋白基因作为参考。引物对如表所示2。
2.2。动物研究
所有的动物实验都是通过日本东北大学的实验动物研究中心。WT和Vash1−−/在C57BL / 6 j小鼠背景(18)与正常的食物保持在特定的无菌条件下(CE-2;克丽日本公司,日本东京)。WT和Vash1−−/老鼠分别保持了一段时间。排除可能的基因事件随着时间积累在单独的近亲繁殖,我们交叉Vash1−−/生成与WT老鼠,老鼠Vash1+ /−,然后获得Vash1−−/一次。我们定义老鼠8 - 10周时一样年轻,那些在26个月。
2.2.1。切除的小鼠组织
选择白色脂肪组织等组织(附睾脂肪垫)、肝脏、骨骼肌和牺牲小鼠切除,快速冻结,储存在考试之前−80°C。
2.2.2。高脂肪饮食喂养(HFD)
年轻的WT和Vash1−−/老鼠HFD (D12079B,研究饮食,Inc .)、新布伦瑞克,新泽西州,美国)为12周。老鼠已经禁食后10小时(白天),通过尾静脉血液收集每2周。空腹血糖水平是衡量使用过剩薄荷(三和Kagaku Kenkyusho,名古屋,日本)。血浆胰岛素和瘦素水平与敏感的小鼠胰岛素酶联免疫试剂盒测定(森永生物科学研究所、日本横滨)。血浆脂联素水平测定与鼠标/鼠脂联素酶联免疫试剂盒(大冢,德岛,日本)。HOMA-IR指数计算的空腹胰岛素和葡萄糖水平通过使用下列公式:26日×空腹血浆胰岛素(μU /毫升)×空腹血糖(mg / dL) / 405。
2.2.3。腹腔内葡萄糖耐量试验(IPGTT)
执行IPGTT 10小时(白天)禁食动物HFD喂养12周后。老鼠注射葡萄糖(2克/公斤体重)腹腔内,之后测量血糖水平(0)15、30、60、90和120分钟后注入。
2.2.4。腹腔内胰岛素耐量试验(IPITT)
IPITT进行广告libitum-fed老鼠HFD喂养12周后。老鼠注射人类常规胰岛素(0.5或0.75 U /公斤体重,Novolin R;丹麦诺和诺德公司,Bagsvaerd)腹腔内,其次是测量血糖水平(0、10、20、40、60、80分钟后注入。
2.2.5。生化分析血清样本
老鼠牺牲后16小时快;被cardiopuncture和血液样本。血清是由离心(200020分钟4°C)。某些参数,测量样本外包给东方酵母有限公司(日本东京)血清分析。
2.2.6款。隔离CD31-Positive ECs的窟
CD31-positive ECs隔绝了窟(附睾脂肪垫)通过使用磁性细胞分选系统(mac, Miltenyi研究,赤褐色,CA)。组织WT或Vash1−−/老鼠碎和胶原酶消化我和Dispase II和光)(kouichi。细胞悬浮液过滤70μm细胞过滤器(BD)和ACK赖氨酸处理缓冲区(GIBCO)去除红细胞。CD31-positive ECs被孤立的mac和CD31微(Miltenyi研究)根据制造商的指示。
2.3。在脂肪细胞vash1的量化表达式
3 t3l1 preadipocytes得到日本的研究生物和杜尔贝科修改鹰的培养基培养(DMEM) /低葡萄糖媒体含10%胎牛血清(的边后卫;Sigma-Aldrich)。汇合的3 t3l1 preadipocytes在分化培养基由DMEM培养,10%的边后卫,500μM 3-isobutyl-1-methylxanthine和光)(kouichi 10μ和光)g / mL胰岛素(kouichi, 1μ和光)M地塞米松(kouichi 3天,之后,媒介是吸气,取而代之的是包含10生长介质μg / mL胰岛素。2天后,媒介是一个额外的2天改为生长介质允许3 t3l1细胞分化成成熟的脂肪细胞。
从细胞中提取总RNA通过使用一个RNeasy + mini-kit(试剂盒)。合成第一链cDNA从1μ克总RNA利用ReverTra Ace (TOYOBO)。存在如上所述。反应进行了一式三份,包含1μL的第一链cDNA产品或serially-diluted鼠标Vash1互补脱氧核糖核酸标准(1×10 1×105册)。PCR条件由最初的变性步骤在95°C 3分钟,其次是40 10秒的周期在95°C,在56°C, 10秒,30秒72°C。进行了量化分析与Bio-Rad大型管理软件CFX (Bio-Rad实验室)。
2.4。统计分析
数据表示为±SD的手段。团体和差异的统计学意义值计算通过使用未配对的学生的以及或单向方差分析其次是图基事后测试。的值是标准的意义。生存曲线之间的差别进行了分析的意义与log-rank kaplan meier生存分析测试。的值是标准的意义。
3所示。结果
3.1。Vash1−−/老鼠长寿温和衰老表型
我们的寿命相比vash1−−/小鼠与野生型小鼠(WT)。老鼠吃正常的食物,没有观察到的生长迟缓或异常vash1−−/老鼠。我们最初猜测vash1−−/老鼠短寿命。然而,令我们吃惊的是,vash1−−/老鼠的寿命明显长于WT的。这个观察是在雄性和雌性基因敲除小鼠,但是差异出现在雌性老鼠(图1(一))。我们也注意到明显的外表的变化。WT雌性老鼠在2岁显示出衰老表型与失踪的头发,但这样的表型是几乎没有观察到的vash1−−/雌性老鼠(图1 (b))。此外,皮下脂肪组织在WT雌性老鼠变得更薄,而保留了vash1−−/女性(图1 (c))。因此,vash1−−/老鼠表现出健康长寿。
(一)
(b)
(c)
3.2。轻度vash1胰岛素抵抗−−/老鼠在他们的早年生活
胰岛素信号传导是极度参与寿命的测定;接下来,我们检查了动物的代谢状态。Vash1−−/老鼠表现出轻微的但没有海拔明显胰岛素抵抗他们的血糖在生命早期(图2(一个)),这种变化在生命晚期(图消失了2 (b))。组织学分析显示没有明显的变化在生命早期胰岛(见支持图1在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/9851380)。血清生化分析进一步表明,没有明显的异常发现vash1−−/老鼠,除此之外,他们有CRE水平显著降低,T-CHOL, F-CHOL, E-CHOL, PL, T-BIL, D-BIL WT老鼠(表1)。
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| 总蛋白(TP)、白蛋白(铝青铜)、血尿素氮(BUN)测定肌酐(CRE)、尿酸(UA)、钠(Na),钾(K)、氯(Cl)、钙(Ca),无机磷(IP)、铁(Fe)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、亮氨酸氨基肽酶(圈)、淀粉酶(AMY)、肌酸激酶(CK)、胆碱酯酶(ChE),脂肪酶(唇)、总胆固醇(T-CHOL),自由胆固醇(F-CHOL)酯化胆固醇(E-CHOL)、甘油三酯(TG)、磷脂(PL), nonesterified脂肪酸(NEFA)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、总胆红素(T-BIL)、直接胆红素(D-BIL)、间接胆红素(I-BIL)、总胆汁酸(稍后通知),总脂质(TL)、血糖(GLU)、丙酮酸(PA),乳酸(LA)和总酮体(T-KB)。意味着±SDs和值显示。 |
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(一)
(b)
3.3。减少表达insr、irs-1 irs-2 vash1窟的−−/老鼠
由于胰岛素抵抗的存在,我们检查了胰岛素的主要靶器官及相关基因可能导致胰岛素抵抗。的表达胰岛素受体(insr),胰岛素受体底物1 (irs-1)和胰岛素受体底物2 (irs-2),但不是Foxo1,窟中显著表达下调vash1−−/老鼠在他们的早年生活(图3(一个))。然而,我们找不到任何显著差异在insr irs-1或irs-2 WT老鼠和之间的表达式vash1−−/老鼠在骨骼肌和肝脏(图3 (b))。为了理解这些微分isnr变化的原因,irs-1, irs-2 WT与表达式vash1−−/老鼠在3器官,我们比较vash1表达的水平。如图3 (c)vash1的表达在WT老鼠窟的早期生活为主。这个表达式模式可以证实在人类Genotype-Tissue表达式门户支持(图2)。因此,独特的表达模式的vash1 3器官应该解释这种差异的变化,进一步突出vash1的区分作用在窟insr的表达,irs-1, irs-2。
(一)
(b)
(c)
我们进一步研究了tnf的表达α作为负责胰岛素抵抗炎症细胞因子,以及sirt1 sod2的目标基因Vash1 ECs,但我们找不到任何WT老鼠和之间的差异表达水平vash1−−/老鼠窟(数字4(一)和4 (b))。
(一)
(b)
我们以前报道,vash1的表达下调与衰老(17]。我们确认这个窟vash1的差别与年龄有关的对这些(支持图3)。因此,vash1表达窟WT老鼠之间的差异vash1−−/老鼠在他们的早期生活和最小化的生活。因此,insr的表达的差异,irs-1, irs-2窟消失在他们的生活(支持图3 b)。我们推测这是胰岛素抵抗的原因消失在他们的生活(图2 (b))。
Vash1报道是表示对ECs([优先14];涩谷et al ., 2006)。在窟,这是真正的表达vash1 CD31-positive细胞主要是与世隔绝的窟(图5(一个))。此外,vash1的表达在体外分化脂肪细胞与1 - 10的标准拷贝数2可以忽略不计(图5 (b))。这些结果强调内皮的特定角色vash1 insr的表达,irs-1, irs-2窟。
(一)
(b)
3.4。缺乏vash1基因不会引起糖尿病
最后,我们测试了是否缺乏vash1基因将是有害的,导致糖尿病。WT老鼠和vash1−−/老鼠被喂食高脂肪的饮食(HFD) 12周,各种参数被监视。Vash1−−/老鼠最初比WT老鼠重,但这种差异消失了。HFD之前,我们进行了GTT ITT和显示胰岛素抵抗的趋势(图4)支持。我们也找不到任何的空腹血糖水平差异HFD喂养期间(图6(一))。血浆脂联素和瘦素浓度HFD喂养期间没有任何差异(图5)支持。12周后HFD喂食,我们还执行GTT和ITT公司。这些检查显示,vash1−−/老鼠显示轻微的葡萄糖和胰岛素抵抗,但从未公开的糖尿病(数据6 (b)和6 (c))。
(一)
(b)
(c)
4所示。讨论
这是第一次证明传统的淘汰赛vash1基因导致小鼠健康长寿。这一发现对我们是意外和惊讶,因为我们认为Vash1作为内在因素,保护血管ECs从细胞压力。实际上,当vash1基因敲除小鼠暴露在各种各样的压力,他们开发血管疾病,如糖尿病肾病和动脉粥样硬化病变16,17]。此外,广泛的应力诱导palaquat政府引起急性肺损伤和杀死更多vash1小鼠基因敲除小鼠比WT (15]。因此,目前意外发现迫使我们评估的缺乏vash1造成这种健康的长寿基因。
如前所述,胰岛素信号对于葡萄糖体内平衡是至关重要的,但它也与长寿有关。胰岛素对葡萄糖的主要靶器官内稳态骨骼肌、肝脏、脂肪组织。胰岛素以瀑特异性的方式发挥其作用:促进骨骼肌葡萄糖和脂肪酸的吸收,抑制糖质新生的肝脏和抑制脂类分解和刺激脂肪组织的脂类的生物合成19]。这三个器官之一,WAT-specific淘汰赛insr长寿基因的结果(9]。这里显示的表达vash1主导的窟中这三个器官和基因敲除的vash1在老鼠身上的差别明显对这些基因引起的insr、irs-1 irs-2基因在窟而不是他们的肝脏或骨骼肌。Foxo1,其中最广泛表达的亚科的家人带翼的螺旋forkhead转录因子,是胰岛素信号的下游底物测定的寿命20.),但其表达的窟未受到影响vash1−−/老鼠。sirt1的表达和sod2目标基因的Vash1 ECs (15窟,持平,可能是因为他们的表情是无处不在的,而不是针对ECs。考虑到这些发现,我们建议vash1在insr的表达有显著作用,irs-1, irs-2窟和他们的表达可能至少长寿的原因之一vash1−−/老鼠。
最近的研究对胰岛素抵抗强调炎症的存在和改变某些细胞因子在脂肪组织即使重点是脂肪ECs的贡献,和这样的胰岛素抵抗,而导致一个短暂的生命21- - - - - -25]。我们的结果对tnf的表达α没有说明的参与炎症吗vash1−−/老鼠。另外,由于脂肪细胞和毛细血管网络之间的亲密解剖安排,血管可以直接控制脂肪细胞功能。事实上,改变VEGF信号修改血管结构/功能和炎症改变脂肪组织胰岛素敏感性的独立(26- - - - - -29日]。但是寿命和insr的地位,irs-1, irs-2表达没有特点。本研究首次表明ECs和脂肪细胞之间的功能互动,像vash1由脂肪ECs影响胰岛素敏感性通过调制insr的表达,irs-1, irs-2窟。分子机制解释vash1调节insr的表达,irs-1, irs-2窟是目前正在接受调查。
我们之前报道的表达vash1随老化(17]。胰岛素抵抗和insr的表达减少,irs-1, irs-2窟的vash1−−/老鼠在他们的早年生活但消失在他们的生活。这些变化可以解释这个窟vash1的差别与年龄有关的对这些差异的vash1 WT老鼠和之间的表达式vash1−−/老鼠在他们的早年生活但减少的生活。然后,提出的问题是,是否这些早年生活的变化vash1−−/老鼠可以影响长寿的生活。越来越多的证据表明,营养事件和/或荷尔蒙的改变在开发过程中影响长寿晚年(30.]。因此,我们认为有可能是胰岛素抵抗由于insr表达降低,irs-1, irs-2窟在生命早期可能会影响的寿命vash1−−/老鼠。
作为减少vash1表达式使脉管系统容易受到细胞压力,我们感到很困惑,不知道为什么自然将允许减少这样一个有价值的蛋白质的表达与衰老(17]。必须有一个合理的解释。按照我们目前的观察,我们现在推测vash1不仅容忍血管压力,也影响胰岛素信号,特别是在窟,一个目的的差别的与年龄有关的对这些vash1可能买得起健康长寿。
重要的是,vash1−−/老鼠表现出轻微的胰岛素抵抗糖尿病即使美联储HFD但从不发达。这个失败的差别可能是由于对这些insr, irs-1, irs-2vash1−−/老鼠窟是有限的。如前所述,这仍然是一个挑战性的问题是如何保存胰岛素信号为长寿葡萄糖体内平衡和降低胰岛素信号可以在体内平衡。我们认为在胰岛素信号vash1窟的突出功能可以是一个有前途的回答这个问题。
5。结论
的表达vash1参与正常的胰岛素敏感性,和这种效果的目标insr、irs-1 irs-2窟的基因。的缺乏vash1基因导致轻微的胰岛素抵抗和可能导致的健康长寿没有明显的糖尿病的发展。我们目前的结果应该打开一个小说大道为进一步研究健康长寿。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
补充材料
总值的胰岛细胞在支持图1;VASH1基底表达谱的各种人体器官支持图2;vash1表达的下调和insr正常化,irs-1,在窟与衰老和irs-2表达式支持图3;GTT ITT HFD之前支持图4;血浆脂联素和瘦素水平在支持图5。
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版权
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