新兴角色激活t淋巴球Calcineurin-Nuclear因素的途径在神经系统功能和疾病

文摘

目前流行的代谢疾病和老年人口增长增加了神经退行性疾病的发病率。证据来自小鼠和细胞系模型涉及calcineurin-nuclear因子激活t淋巴球(NFAT)信号通路,Ca^{2 +}/ calmodulin-dependent促炎的主要途径,在这些疾病的发病机理。神经毒素,如淀粉样蛋白-β、τ蛋白α-核蛋白触发异常钙调磷酸酶/ NFAT信号活动。另外的活动增加内源性监管者像质膜钙调磷酸酶的Ca^{2 +}腺苷三磷酸酶(PMCA)和监管机构的钙调磷酸酶1 (RCAN1)也引起神经元和神经胶质损失和相关功能的改变,在神经退行性疾病、精神疾病、癫痫、脑和脊髓损伤。治疗与钙调磷酸酶/ NFAT抑制剂引起某种程度的神经保护和减少反应性胶质增生在中枢和周围神经系统。在这篇文章中,我们总结并讨论当前角色的理解钙调磷酸酶/ NFAT信号在生理和病理的成年和发展神经系统,重点是最近的报告和尖端的发现。钙调磷酸酶/ NFAT信号闻名在发展中至关重要的角色和成人神经系统。它的作用在生理和病理过程中仍然是有争议的。然而,数据表明,它的有利和不利影响是上下文相关的。鉴于最近的报告钙调磷酸酶/ NFAT信号可能会作为神经退行性疾病的一个潜在的治疗目标和条件。本文进一步凸显了需要更好地描述所有因素决定的结果钙调磷酸酶/ NFAT信号在疾病和下游目标调节有利和不利影响。

1。介绍

细胞对钙的反应(Ca^{2 +})动员多种多样,由于细胞内钙的能力^{2 +}信号激活一个广泛的下游信号目标(1,2]。这些分子,钙调蛋白磷酸酶(CaM)依赖钙调磷酸酶及其转录因子称为核因素激活的T细胞(NFATs)作为关键报告在广泛的生理过程,包括体内平衡,血管生成,肌细胞生成,脂肪形成,成骨、软骨细胞分化,心血管系统开发,胰腺β细胞增殖,毛囊细胞分化和重塑,细胞的免疫系统和神经系统的活动3- - - - - -12]。过表达和减少钙调磷酸酶/ NFAT通路活动中也发现了病态影响这些功能(3,6,13- - - - - -18]。

越来越多的证据表明,钙调磷酸酶/ NFAT通路扮演关键角色在正常和病理神经系统。在过去的十年里,这一信号通路在corticogenesis报告为主要参与者,突触发生,neuritogenesis在哺乳动物的神经系统发育19- - - - - -23),以及髓鞘形成突触可塑性、神经传递、和中央和周边神经系统细胞增殖,迁移和分化成熟的神经系统(24- - - - - -26]。改变钙调磷酸酶/ NFAT激活越来越与神经退行性疾病的病理特征如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症的疾病,表现为大量的突触功能障碍,神经胶质激活,和大脑的神经元死亡在某些地区26- - - - - -29日]。钙调磷酸酶/ NFAT的参与也报告了精神疾病,癫痫,创伤性脑和脊髓损伤30.- - - - - -35]。此外,最近的数据也表明,NFAT亚型选择性激活的神经元和神经胶质细胞在神经系统疾病(36,37和动物模型38- - - - - -41]。

这里,我们将讨论当前的理解钙调磷酸酶的作用/ NFAT信号通路在生理和病理的成年和发展神经系统,重点是最近的报告和尖端的发现。

2。钙调磷酸酶/ NFAT通路

2.1。钙调磷酸酶

钙调磷酸酶,也称为蛋白质磷酸酶B (PP2B),是一个Ca^{2 +}/ CaM-dependent丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。它首次被描述在牛的大脑大约40年前42,43]。钙调磷酸酶催化亚基由61 kD CaM-binding称为钙调磷酸酶(中央社)和19 kD Ca^{2 +}绑定调节亚基命名钙调磷酸酶B (CnB)稳定相关(共价)[44,45]。到目前为止的三个同功酶催化亚基(中央社α,中央社β,中央社γ)已报告。有两个调节亚基的亚型,即CnB1 CnB2。在脊椎动物中,每个亚基编码由一个单独的基因PPP3CA PPP3CB,和PPP3CC CnB1和PPP3R1 PPP3R2 CnB2 [46,47]。两个钙调磷酸酶亚型广泛分布于哺乳动物的组织。免疫组织化学研究表明,在正常条件下钙调磷酸酶亚型neuroinflammation-sensible中高度表达的神经元就像corticohypothalamic锥体细胞和小脑浦肯野细胞,以及周围神经系统(pn)神经胶质和雪旺细胞一样,但不是在中枢神经系统(CNS)神经胶质37,48,49]。

钙调磷酸酶的亚细胞分布是一个重要的控制点在调节其活性。各种研究解决钙调磷酸酶在各种哺乳动物细胞的亚细胞定位2,50,51]。细胞质中的钙调磷酸酶被发现在神经元,内质网,高尔基体,细胞核,突触囊泡、微粒体,线粒体外膜,质膜(2,48,49,51,52]。

2.2。NFAT转录因子

NFAT蛋白质转录因子家族通常存在于细胞质中过度磷酸化(不活跃)状态(53- - - - - -55]。这个家庭由五个不同的基因产物称为(我)NFATc NFAT2,或NFATc1;(2)NFATp、NFAT1或NFATc2;(3)NFATx、NFAT4或NFATc3;(3)NFAT3或NFATc4;及(iv)渗透反应元件结合蛋白(OREBP) tonicity-responsive结合蛋白(TonEBP),或NFAT5 [56,57]。在本文的上下文中,术语NFATc1-c4和NFAT5将被使用。

NFATc1-c4发生与独特的氨基和羧基单体末端包含转录激活域(TADs)和两个守恒的领域:(i)监管域称为NFAT同源区域(NHR),它显示了一个较小的程度上两两序列的身份,但有几个强烈保守序列图案的特征NFAT家庭;和(2)Rel同源区域(RHR)在糖基,DNA结合域(DBD)所在地(14,56]。NHR包含钙调磷酸酶停靠点核本地化信号(NLS)负责calcineurin-mediated核易位和扩展serine-rich地区(44,58- - - - - -61年]。另一方面,DBD结合DNA和蛋白质transactivate基因转录与伙伴。伙伴转录因子的例子包括AP-1细胞生命和死亡调控[组成的二聚的转录因子激活转录因子(ATF),安全系数,或小君子单元)和重要致癌等监管机构肌细胞增强因子2 (MEF2)和GATA结合蛋白4 (GATA4) [60,62年]。地区的监管和DNA结合域像TADs演示序列保护相对较少57,59]。NFAT5是为不同的域结构。这个同种型只保留RHR地区Ca的同源性^{2 +}监管的亚型,而剩下的600个氨基酸是完全不同的。NFATs DBD的远亲DBD的核转录因子(NF -κBκB) / Rel家庭,有时让他们被归类为这个大家庭的成员(63年,64年]。

NFATs调节的转录诱导基因编码免疫调节器/催化剂如集落刺激因子(gm - csf)、forkhead盒P3(具体),免疫球蛋白卡帕(搞笑κ)、γ干扰素(干扰素γCD28), CD5 CD25、CD40、白介素- 2 (IL), IL-3, IL - 4, IL-5, IL-13,引发,th2型细胞因子IL-31, Fas配体,巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、蛋白酪氨酸激酶麦克米兰,环氧酶2 (cox - 2)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)及其家庭成员布莱。NFATs也可以控制基因编码信号分子如Ca变量^{2 +}监管机构(肌醇1,4,5-trisphosphate (IP₃(IP)受体₃钙调磷酸酶1 R),监管机构(RCAN1)],生长因子(VEGF,神经营养因子),髓鞘形成基因(P0和Krox-20),葡萄糖调节基因(胰岛素,HNF1、PDX GLUT2),细胞周期和死亡调节器/催化剂[、原癌基因、细胞周期蛋白依赖性激酶4(到),b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2),细胞周期蛋白A2和D1, D2),致癌基因(Wnt,β连环蛋白)、小分子核糖核酸(miR-21、miR-23 miR-24, miR-27, mir - 125, mir - 195, mir - 199,和mir - 224),和表面活性剂(sftpa, sftpb、sftpc abca3) (9,65年- - - - - -74年]。NFAT亚型是广泛表达,通常由Ca^{2 +}信号,除了NFAT5 [59,75年,76年]。NFAT5调节高渗压力诱导基因转录,而其他NFATs作为集成商的Ca^{2 +}驱动信号通路基因表达和细胞分化程序(57,77年,78年]。

所有Ca^{2 +}在神经元中表达的调控NFATs (NFATc1-c4)79年]。以前认为NFAT的功能冗余功能被他们广泛的证明是错误的表达谱在生理和病理条件下的细胞类型。例如,具体损失NFAT亚型导致心血管,骨骼肌,软骨,神经,和/或免疫系统缺陷(54,59,80年,81年]。此外,Vihma和他的同事报道,NFAT亚细胞的本地化和转录活动是同种型,细胞特定类型(37]。在这种背景下,最强的转录激活物NFATc3和NFATc4主要在人类胚胎海马神经元和NFATc1 NFATc3 kidney-derived HEK293细胞。

2.3。信号激活

钙调磷酸酶/ NFAT的激活信号通路包括三个关键步骤:(i) NFAT蛋白质磷酸酶去磷酸化;(2)核易位NFATs;和(3)增加了DNA的亲和力。中的交互激活磷脂酶C (PLC)导致的IP₃,这反过来会导致钙的释放^{2 +}通过IP从细胞内的商店₃Rs (59,82年]。值得注意的是,这^{2 +}释放细胞内的商店需要一个刺激能够引发Ca的一代的第二信使^{2 +}从细胞内释放存储在内质的/肌浆网,通过渠道的IP₃R1-3和阿诺定受体(RyR1-3) [59,83年- - - - - -87年]。像其他Ca^{2 +}/ CaM-dependent酶,磷酸酶胞质钙激活需要增加^{2 +}的水平。这样的激活可能源于Ca的绑定^{2 +}钙调磷酸酶B亚基或绑定的Ca^{2 +}激活凸轮钙调磷酸酶(50]。反过来,钙调磷酸酶激活NFATs通过脱去磷酸多个氨基磷酸丝氨酸残基在监管领域。这样增加脱磷酸化NFAT亲和力DNA (59]。脱磷酸作用结果NFAT分子构象变化,使核定位信号,允许NFAT核易位的发生,可能是通过核孔(88年]。在细胞核NFATs成为转录活跃与其他因素形成复合物和辅活化因子,提供细胞内钙之间的直接联系^{2 +}信号和基因表达。钙调磷酸酶也促进核保留NFAT的屏蔽核输出信号(NES)和防止NES-dependent核出口(88年,89年]。此外,钙调磷酸酶介导NFAT激活主要需要静止状态(静止膜电位),Ca的数量^{2 +}从细胞内释放商店是不够直接NFAT激活(75年,90年]。

2.4。监管和药理学

2.4.1。内生监管

监管机构的钙调磷酸酶(RCANs)或调节calcineurin-interacting蛋白(MCIPs;MCIP1-3)属于calcipressin家族的蛋白质发挥关键作用,调节钙调磷酸酶活性。RCANs是进化保守的蛋白质可以直接绑定和抑制磷酸酶。RCAN1基因被发现在21号染色体。RCAN基因编码的不同亚型蛋白,即RCAN1, RCAN2, RCAN3, RCAN4 RCAN1和RCAN4是主要的亚型。此外,RCAN1似乎有两个RCAN1亚型:1 s和197个氨基酸RCAN.1L 252个氨基酸。以前的研究已经表明在RCANs活动减少calcineurin-NFAT信号活动失常。最近的研究表明,RCANs可以显示抑制和facilitatory角色calcineurin-NFAT激活的信号通路。机械的解释如何RCAN精确调节蛋白质磷酸酶函数仍然是有争议的。整个RCANs已经涉及功能主要为钙调磷酸酶陪伴生物合成或回收,需要绑定,磷酸化,ubiquitylation,蛋白酶体降解的刺激效应(50,91年,92年]。其他监管机构包括脚手架蛋白,该隐/ CABIN-1和激酶锚定蛋白79 (AKAP79)也被识别和抑制磷酸酶功能交互phosphorylation-dependent方式在哺乳动物细胞(细节如下)。

2.4.2。内源性抑制

钙调磷酸酶/ NFAT活动达到的规定:(i)的核活动的丝氨酸/苏氨酸激酶促进核NFAT的出口;(ii)在细胞质中,通过NFAT的磷酸化丝氨酸(SP)重复和n端结构域,这是NFAT激活的关键和核进口(88年,93年,94年]。各种激酶被卷入NFAT核出口。例子包括糖原合酶激酶(GSK),蛋白激酶A (PKA),酪蛋白激酶和增殖蛋白激酶c-Jun NH (MAPKs)₂-终端激酶(物)和细胞跟压力p38激酶(14,54]。虽然不同的激酶参与调节NFAT活动,司机和乘客之间的区别在细胞质和细胞核仍令人费解。值得注意的是,不清楚是否调解rephosphorylation核的激酶激活NFATs类似于那些使磷酸化NFATs基底状态条件下(14,54]。其他早期的报告目标基因和药理操纵表明物家族成员管理的导入和导出NFATs虽然p38 MAPKs调解NFAT rephosphorylation,因此NFAT核出口(13,89年,95年]。

钙调磷酸酶/ NFAT信号阻断剂主要作用于钙调磷酸酶和NFAT的水平。它们包括细胞(蛋白抑制剂)和药理抑制剂。尽管许多内源性蛋白质可能潜在抑制磷酸酶或NFAT活动,只有四个特征:(i)激酶锚定蛋白79 (AKAP79),支架蛋白,阻止calcineurin-substrate互动(96年,97年];(2)钙调磷酸酶抑制剂(隐)或calcineurin-binding(机舱)蛋白,阻止钙调磷酸酶活动(98年,99年];(3)钙调磷酸酶同源蛋白质(CHP);和(vi)调节calcineurin-interacting蛋白质(MCIP1-3),防止NFAT核进口通过阻止其磷酸化(94年,One hundred.- - - - - -103年]。

2.4.3。药物抑制

两个药理抑制剂NFAT易位,即环孢霉素A,吸收FK506(他克莫司),及其乙模拟ascomycin,常用的免疫抑制剂,特别是在器官移植(104年- - - - - -107年]。这些化学明显抑制磷酸酶活性的微生物产品绑定与胞质蛋白称为immunophilins subnanomolar亲和力。合成药物复合钙调磷酸酶紧密结合块磷酸酶活动通过阻止基质访问(14,59]。环孢霉素还有结合和吸收FK506 FK506-binding结合蛋白(FKBP) [88年,108年]。这些抑制剂不分青红皂白地阻止所有下游钙调磷酸酶信号,包括各种信号通路与钙调磷酸酶/合作NFAT信号通路(39,93年]。这样完全封锁钙调磷酸酶活动或许可以解释至少部分环孢霉素A和吸收FK506的严重的副作用104年,105年),尤其是在儿科患者(106年,107年]。

最近在老鼠大脑切片和培养的星形胶质细胞的研究显示,环孢霉素增加活性氧(ROS)形成和改变葡萄糖和部分是由克雷布斯循环抑制和无氧糖酵解能量代谢激活(109年]。这些不利影响可能参与环孢霉素神经毒性。此外,抑制NFAT活动抑制GSK-3由野生型小鼠慢性治疗锂或环孢霉素导致增加核易位NFATc3和Fas-dependent大脑神经元的凋亡,伴有明显的电动机赤字(110年]。在相同的研究中,观察神经元损失和电动机赤字Fas春节不足/ DN-GSK-3老鼠,这表明GSK-3有助于神经毒性引起的环孢霉素a .因此,GSK-3抑制剂可能会改善钙调磷酸酶抑制剂的神经毒性。环孢霉素也可以调节神经元的感情减少biometal可用性(111年- - - - - -113年]。

此外,实验证据表明增加脊柱NMDA受体活性的钙调磷酸酶抑制剂诱导疼痛综合征(CIPS) [114年- - - - - -116年]。全细胞膜片钳研究脊髓切片显示,效果可能是由预处理和突触后NMDA受体活性的增强作用在脊髓114年]。在相同的研究中,结果表明,吸收FK506治疗大大增加兴奋性突触后电流的振幅在背角神经元NMDA受体介导的。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制剂酪蛋白激酶ⅱ(CK2)神经元的突触NMDAR活动参与upregulation废除疼痛过敏引起的吸收FK506 [117年,118年]。尽管如此,环孢霉素也独立于NMDA受体介导神经性疼痛(108年,118年),这表明调解CIPS的过程是复杂的,值得进一步的研究。

有趣的是,不阻止钙调磷酸酶抑制剂的酶活性本身,而是针对一个或多个干扰酶的底物,最近被开发和使用。例如,NFAT-calcineurin协会(印加)化合物可能的抑制剂选择性干扰钙调磷酸酶/ NFAT交互没有防止脱磷酸作用其他钙调磷酸酶底物(119年,120年]。Substrate-selective酶抑制代表一个重要进展在环孢霉素A或FK506-mediated完全封锁钙调磷酸酶/ NFAT信号。这一发展将导致更安全的发展类钙调磷酸酶/ NFAT抑制剂。当然,环孢菌素A和吸收FK506的有益的行为是严重的毒性抵消了部分归因于他们在其他细胞和组织钙调磷酸酶信号干扰。尽管印加特异性的细胞毒性效应,它们通常被认为是毒性低于环孢霉素A或吸收FK506治疗。

3所示。神经系统发育

钙调磷酸酶/ NFAT信号通路是多功能的。pn,钙调磷酸酶/ NFAT信号据报道中的关键角色生存,增殖,分化和神经胶质前体细胞(22在组织再生),突出其潜在的作用。类似的证据表明,钙调磷酸酶/ NFAT扮演着关键的角色在中枢神经系统发展的规定,包括corticogenesis和突触发生。

3.1。Corticogenesis

证据支持钙调磷酸酶/ NFAT4信号通路参与corticogenesis包括研究发展中鼠小脑颗粒神经元,报道一个关键的角色在控制核转录因子1的时间管理用房。这是一个关键的膜电位和树突成熟之间的联系,通过电压特异性发育开关(121年]。此外,多功能hmg盒子托克斯转录因子,哺乳动物corticogenesis小说监管机构,是由钙调磷酸酶/ NFAT信号(19]。发展中胚胎的遗传和生化分析表明,纤维母细胞生长因子(FGF)调解的钙调磷酸酶信号可能会触发神经感应通过增加Smad1/5通过转录沉默的骨形成蛋白(BMP)信号(122年]。此外,门店Ca^{2 +}条目(跌倒)发展中神经系统和调节基因转录激活介导神经祖细胞增殖通过钙调磷酸酶/ NFAT信号(123年- - - - - -125年]。

钙调磷酸酶的作用/ NFAT信号corticogenesis可能是由NFATc3,主要NFAT神经祖细胞的同种型文化,这也是一个强有力的神经祖细胞分化为神经元和星形胶质细胞的诱导物(22,126年]。有趣的是,活动依赖性NFATc3积累在细胞核从皮质实质微血管周围的周报告127年)和微分表达式NFATc3和NFATc4报道在发展中老鼠大脑和创伤性脑损伤模型,在NFATc4所表达的主要是神经元和星形胶质细胞(NFATc3125年,128年]。这些观察结果表明,不同NFATs招募同时居民细胞受损神经组织和不断增长的,说明描述这种NFAT的变化的影响在特定的细胞类型可能对神经发育障碍提供新的治疗靶点。

3.2。突触发生

之间的复杂交互抑制γ-氨基丁酸(GABA)在突触发生和兴奋性NMDA受体活动是必需的。此外,这种交互中扮演一个重要的角色在感应立即早期基因必要有效的突触可塑性的变化和长期记忆的形成通过calcineurin-dependent转录的关键脑源性神经营养因子(BDNF) (20.,23,129年,130年]。神经发育疗法特别感兴趣的是最近报道小说合成神经营养(BDNF和neurotrophin-like)化合物,能够诱导神经突生长和赋予神经保护(21]。此外,生成神经生长因子(神经生长因子)是已知上调纤溶酶原激活物的关键调节器系统和synaptogenic蛋白纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)主要鼠海马神经元通过钙调磷酸酶/ NFAT信号(131年]。蛋白激酶C (PKC) /钙调磷酸酶signaling-mediated轴突生长的监管分子生长-脱磷酸化蛋白43 (GAP43)发展中GABA ergic突触导致新生儿缺氧病理处理模仿,包括gephyrin错误折叠蛋白质的关键GABA受体的组织(132年]。钙调磷酸酶信号也调节gaba ergic突触调制引起的瞬时受体电位草酸类型1 (TrpV1) ligand-gated频道发展中初级感觉神经元的大量表达(133年,134年]。当然,这些观察结果表明,钙调磷酸酶信号参与gaba ergic在中枢神经系统突触功能的发展。

此外,GABA促进突触的收缩和消除抑制当地的树突Ca^{2 +}信号在鼠海马CA1锥体神经元通过一种机制取决于蛋白质磷酸酶和actin-binding cofilin [135年]。同样,最近的研究也表明钙调磷酸酶在突触的选择是一个重要的信号分子,在重组发展中一个关键机制和成人中枢神经系统由主要的抑制性神经递质GABA (132年,135年,136年]。

3.3。贩卖核内体

现在人们普遍认为,钙调磷酸酶信号的控制是一个主要玩家在交易和执行逆行信号,信号的核内体事件发展至关重要,而且对神经系统功能(2,137年,138年]。花茎甘蓝和他的同事报道钙调磷酸酶信号调制作为一个关键事件dynamins微分调节,突触囊泡回收的主要球员发展中神经元(神经终端137年]。值得注意的是,这些作者观察到河豚毒素(TTX)介导的慢性神经活动的抑制导致dynamin 1集群的抑制神经终端和增加集群dynamin 3、部分由钙调磷酸酶信号沉默。此外,NGF-mediated钙调磷酸酶/ NFAT的控制信号是至关重要的内体贩卖神经元(77年,131年,138年]。这样的神经生长因子/钙调磷酸酶/ NFAT贩卖核内体的控制效应的控制下的磷酸化蛋白质coronin-1和监管活动,比如夏令营反应元件结合蛋白(分子),也由神经生长因子受体原肌球蛋白受体激酶1型(TrkA) [138年]。

值得注意的是,随着其他酪氨酸激酶受体,受体的神经营养因子也可能通过抑制启动子的激活NFATs NFAT核出口GSK-3β、独立的Ca^{2 +}和钙调磷酸酶信号。例如,一项研究评估的生理角色estrogen-related受体γ(犯错γ),一个孤儿核受体高表达在神经系统在胚胎发生和寿命,显示其参与多巴胺能神经细胞表型的规定。这样的效果是由GSK-3介导的β-NFAT交互,独立的Ca^{2 +}/钙调磷酸酶信号[139年]。相似,神经生长因子促进NFAT-mediated温和的去极化引起的基因表达在背根神经节感觉神经元没有改变PLC依赖性活动事件,包括Ca^{2 +}/钙调磷酸酶信号。相反,神经生长因子影响被磷酸肌醇诱导3-kinase PI3K / Akt信号触发TrkA受体激活,废除GSK-3β活动(77年]。

此外,钙调磷酸酶是普遍参与囊泡内吞作用[12),而改变它的内吞作用的活动可能参与各种精神疾病的致病过程。例如,在突触前的功能改变γ同种型的钙调磷酸酶催化亚基,如突触囊泡循环,已建议为精神分裂症,在钙调磷酸酶变化γ基因PPP3CC在神经元(很常见140年]。放松管制的细胞内钙^{2 +}也将快轴突运输的中断(脂肪)的阿尔茨海默病(AD)的发病机理141年- - - - - -144年]。

4所示。神经系统功能

钙调磷酸酶/ NFAT关键角色在神经元和胶质细胞活动和生存,以及生成的事件,为神经系统基本功能如神经传递和突触可塑性,和髓鞘形成总结,如图1。

图1

钙调磷酸酶/ NFAT信号通路。钙调磷酸酶/核转录因子激活淋巴细胞(NFAT)信号激活的神经营养因子引起的神经系统主要是通过酪氨酸激酶受体,谷氨酸受体,和nonligand-dependent受体,如电压门控钙^{2 +}渠道在海马神经元。基因转录和程控依赖这些信号通路的影响。缩写:AMPA,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸;脑源性神经营养因子、脑源性神经营养因子;GSK3,糖原合成酶激酶3;IGF1R,胰岛素样生长因子1受体;知识产权₃R,肌醇1 4 5-trisphosphate受体;NF -κ核因子B,κB;NFATc,^{2 +}监管NFATs;神经生长因子、神经生长因子生成;门冬氨酸,N-methyl-D-aspartic酸;RCAN1,监管机构的钙调磷酸酶1;RyR;阿诺定受体;TrkA,原肌球蛋白受体激酶1型;TrkB,原肌球蛋白受体激酶2型。

4.1。突触可塑性和神经传递

以下4.4.1。突触连接和可塑性

钙调磷酸酶/ NFAT信号和其他途径激活衣架式Ca^{2 +}通道激活突触连接的形成发挥了关键作用的丘脑皮层的神经元和丘脑网状带核gaba ergic由慢波睡眠(145年),这一过程整合的关键最近收购了记忆和突触体内平衡的恢复。这种机制可能是进化保守(54,146年,147年]。PLC /钙调磷酸酶信号已经向调节GABA受体的人口贩卖报告在第三层皮质锥体细胞的小鼠桶136年]。此外,抑制组我metabotropic谷氨酸受体(mGluRs) IP3Rs或钙调磷酸酶CA1神经导致的封锁heterosynaptic收缩(85年,87年)驱动电路改造期间依赖性活动细化发展中神经系统和在经验依赖海马的可塑性。这种抑制已经报道的负面影响(LTP)[长期电位化87年]。

实验证据也表明,钙调磷酸酶是突触可塑性的监管机构。例如,轴突初始段快速缩短部分由calcineurin-dependent机制,包括电压门控钠的磷酸化⁺渠道,在齿状颗粒细胞(148年]。轴突的快速调制初始段,动作电位的起始,是主要的可塑性机制采用神经元控制自己的兴奋性时间从秒到天。在另一项研究中,减少休息^{2 +}突触活动水平与长期的封锁导致视黄酸的合成,这引发了有关自我平衡的突触可塑性,通过calcineurin-dependent机制在神经元149年]。此外,spinogenesis增强海马神经元的类固醇激素二氢睾酮,睾酮被个人PKC拮抗,PKA,磷酸酶,LIM激酶(LIMK),或MAPKs Erk和p38 [150年]。相似,estradiol-mediated快速调节突触可塑性,突触调控的重要过程,是废除PI3K的个人目标,PKC, PKA,磷酸酶,凸轮激酶2 (CaMKII) LIMK,兵,或人们,在海马神经元151年]。

4.1.2。学习和神经传递

钙调磷酸酶的证据/ NFAT参与学习和记忆过程提供了实验模型的神经退行性疾病。PS1-M146V入时尚老鼠的一项研究显示,钙调磷酸酶活性降低是一种常见的现象在体内记忆衰退和可能占内存的缺陷在广告,连同GSK-3突变基因编码β衬底presenilin 1 (PS1) [152年),这对淀粉样蛋白——是至关重要的β(一个β)的一代。在一项研究中使用3型脊髓小脑的共济失调(SCA3)转基因小鼠模型,典型的运动学习和小脑运动协调障碍是由于改变了长期萧条(有限公司)glutamatergic并行传输fiber-Purkinje神经元(153年]。这样的改变导致的差别主要来自转录对这些PLCβ4、IP3R1和钙调磷酸酶B,这表明PLC / IP₃rs /钙调磷酸酶信号需要小脑感应,因此运动学习和协调。

钙调磷酸酶/ NFAT信号也参与神经元兴奋性和神经传递。在生理条件下,AKAP79/150-mediated钙调磷酸酶/ NFAT信号可能防止海马神经元的神经兴奋过度增加神经元兴奋性的关键调节的转录表达喜欢斜K⁺渠道(154年]。PKC /钙调磷酸酶/ NFAT信号有助于维护循环nucleotide-gated (HCN)通道的超极化状态的关键中介的神经元兴奋性降低海马CA1锥体神经元的树突远端(155年],membrane-derived生物活性磷脂lysophosphatidic酸1型(LPA1)触发RhoA /ρ激酶(岩石)/钙调磷酸酶信号诱导GABAA的内化γ2亚基抑制性突触(156年]。

4.2。Calcineurin-PKA交互

钙调磷酸酶和PKA信号之间的相互作用中起关键作用的负反馈机制推动自我平衡的突触可塑性(157年),也就是说,会计的补偿过度抑制或兴奋的神经活动。尽管钙调磷酸酶/ NFAT信号主要是调节轴突终末重建,而PKA /分子信号控制突触囊泡聚集[158年),许多证据表明共同抑制这些信号通路的活动之间的相互作用。例子包括这些信号分子的活动当AKAP79/150锚定。PKA激酶活性引发的锚定AKAP79/150导致了Ca的增强^{2 +}端依赖l型Ca的失活^{2 +}通道,激活AKAP79/150-anchored磷酸酶活性的钙调磷酸酶逆转这样的PKA行动,减少Ca^{2 +}端依赖失活(96年,159年]。的基底活动AKAP79/150-anchored PKA保持l型钙^{2 +}channel-calcineurin / NFAT信号功能耦合的磷酸化保留这些渠道,与固定钙调磷酸酶(159年,160年]。有趣的是,这种AKAP79/150活动介导的调制盘轴突引导Robo2/3受体和配体Slit2/3大脑区域参与奖励,学习和记忆过程Calleja的岛屿和海马体(97年]。

此外,PKA可以诱导NFAT核出口(14,54]。PKA激活RCAN1 forskolin-stimulated营地增加了稳定性和半衰期的蛋白质,增强其对钙调磷酸酶的抑制影响(161年]。在最近的一项研究pilocarpine-induced癫痫持续状态,颞叶癫痫的小鼠模型(框架),核易位CREB-regulated转录辅激活1 (CRTC1),这是一个关键分子活动的监管机构,是由钙调磷酸酶活性在海马神经元24]。

相反的影响钙调磷酸酶和PKA也报告为关键事件(i)动态裂变未来事件确定线粒体的形状和功能(162年,163年),因此细胞生存;(2)神经元输出稳定主音通过1型多巴胺引起的多巴胺能受体(164年];和(3)897年丝氨酸磷酸化和去磷酸化的NMDA受体NR1分子(pNR1),增加磷酸化的报道在急性吗啡戒断症状(30.]。

4.3。髓鞘形成

可用数据表明,钙调磷酸酶/ NFAT通路参与信号级联雪旺细胞髓鞘形成的关键。早期的研究报道,(我)鼠雪旺细胞表达所有Ca^{2 +}端依赖NFAT亚型;(2)上游启动子和增强子元素Krox-20髓鞘的因素包含NFAT结合位点;和(3)NFATs招募了Ca^{2 +}端依赖信号可以使转录活性复合物与Krox-20 [9,93年,165年]。记者化验表明,Krox-20 NFAT目标基因,钙调磷酸酶调节雪旺细胞表达Krox-20 [8,166年]。此外,我们使用鼠雪旺细胞培养和报道在体外模型的髓鞘形成promyelinating行动钙调磷酸酶/ NFAT的信号,包括在髓鞘基因的表达增加Krox-20,Periaxin,和P0,需要阵营海拔(9]。值得注意的是,在缺乏高度,增加胞质Ca^{2 +}未能诱导Krox-20表达式。此外,环孢霉素A和吸收FK506废除Krox-20表达式。类似的观察被其他作者(最近报道165年,167年]。

实验证据也表明,激活所需的钙调磷酸酶/ NFAT许旺细胞髓鞘形成发生调节部分是通过1 (NRG1)刺激8,168年- - - - - -170年]。小鼠的研究缺乏钙调磷酸酶B在神经嵴细胞谱系表明钙调磷酸酶/ NFAT信号需要NRG1-mediated许旺细胞髓鞘形成(170年]。在这个模型中NFAT激活失败,许旺细胞Krox-20水平降低,径向排序和髓鞘形成明显延迟(8,170年]。NRG1除了neuron-Schwann细胞cocultures提升NFAT的激活亚型和合作的转录活动所需NFATc4和SOX10 Krox-20 upregulation [168年,169年]。此外,NRG1 /钙调磷酸酶/ NFAT信号移植许旺细胞髓鞘基因(8,168年,171年]。

出乎意料地,吸收FK506许旺细胞增殖,促进了刺激少突细胞的生存在创伤性脊髓损伤的小鼠模型172年- - - - - -174年),这表明该信号通路参与维护,因此活动,在周边和中枢神经系统髓鞘细胞。此外,NFAT1 hyperactivation降低实验性自身免疫性脑脊髓炎引起髓少突细胞糖蛋白(MOG),中枢神经系统髓鞘形成的关键调节器(175年,176年]。

5。有争议的角色在神经系统疾病

5.1。神经退行性疾病

5.1.1。致病作用

增加钙调磷酸酶活动被报道在衰老和广告模型(27,177年,178年]。例如,钙调磷酸酶/ NFAT信号可能调解的异常活动管制质膜^{2 +}泵(PMCAs),建议大脑衰老和神经退行性疾病的发病之间的联系(27,179年,180年]。最强的广告遗传风险因子,apoE4基因,编码的载脂蛋白E4,抑制钙调磷酸酶活动能力差,与神经保护载脂蛋白E2和E3 (181年- - - - - -183年]。载脂蛋白E4也促使中枢神经系统功能改变与正常老化等干扰睡眠(28,29日]。

应对钙调磷酸酶/ NFAT信号可能导致突触可塑性在病理条件下感情。值得注意的是,在海马在人类尸检研究、高水平核NFATs观察到早期的广告与认知衰退严重程度增加177年]。此外,短暂的接触β寡聚物导致钙调磷酸酶激活与瞬态在棘突触后蛋白质和形态的变化,而长时间的曝光导致NFAT激活和标志着主要的野生型小鼠皮层神经元脊柱损失(184年]。一个β治疗小鼠海马神经元也导致了Ca^{2 +}signaling-dependent缺陷BDNF交通首先在树突和轴突(40]。严重儿童癫痫的研究在小鼠和大鼠模型显示,钙调磷酸酶/ NFAT信号介导seizure-induced在锥体神经元树突生长抑制,从而导致学习和记忆障碍与这种棘手的情况(185年]。

NFAT信号改变神经退行性疾病是有选择性的。阿卜杜勒的报告和他的同事们强烈建议这样选择性的改变可能发挥关键作用β全身的神经退化(186年]。这些作者观察增加钙调磷酸酶NFATc2活动和一个更明显的变化和人类海马NFATc4核隔间与痴呆严重程度增加,而即使在rapid-autopsy后期人类脑组织NFATc1不变。NFATc2更活跃在广告轻度认知障碍患者,NFATc4相反的表达主要是与严重痴呆。仍然在相同的研究中,变化和可溶性钙调磷酸酶/ NFAT4直接相关β在后期海马水平,而低聚物的β强刺激的NFAT激活在原代大鼠星形胶质细胞培养。在另一项研究中,NFATc4水平显著增加在APP / PS1转基因老鼠的大脑(广告模式)和NFATc4过度增加β生产在人类骨髓白血病SAS-1细胞(36在amyloidogenesis NFATc4],暗示的作用。在人类和小鼠的机制提出了NFAT-mediated amyloidogenesis星形胶质细胞包括增加TMP21基因编码的表达,p24货物蛋白质参与β和一个β前体蛋白(APP)的交易(187年- - - - - -190年]。

5.1.2中。有益的影响

在异常的钙调磷酸酶的作用α-synuclein-mediated中脑多巴胺能神经元毒性,帕金森病(PD)的特点,是有争议的。在一项研究中解决底层细胞内驱动机制α-synuclein-mediated神经退化,PD的转基因表达α-核蛋白A53T错义突变促进钙调磷酸酶/ NFAT信号,表明该信号通路可能导致异常的神经毒性影响α-核蛋白(191年]。令人惊讶的是,在一项研究中使用细胞从各种模型(从酵母到神经元),尽管异常α-核蛋白似乎也诱导细胞毒性通过overactivation Ca^{2 +}端依赖的信号通路,钙调磷酸酶抑制吸收FK506也导致毒性(192年),这表明钙调磷酸酶可能调解有益和毒性作用刺激下异常α-核蛋白。描述精确的下游目标调节钙调磷酸酶有益或毒性作用可能提供更多的见解synucleinopathies小说的治疗靶点。

钙调磷酸酶调节一些有益的和有毒AMPA和NMDA受体的影响,这是突触后的场所glutamate-gated离子通道突触可塑性的关键。钙调磷酸酶易位突触和增加其活动由NMDA受体贩卖报告机制的关键部件驱动快速compression-induced皮质锥体神经元树突棘的可塑性,即树突棘的快速削减发生机械压缩(约12小时后38]。使用溶性研究β对培养的大鼠海马神经元和培养海马神经元APPSwe AD-transgenic老鼠表明钙调磷酸酶信号介导广告引起的突触功能障碍[差别τ蛋白部分通过AMPA受体对这些193年]。在这个研究中,可溶性β贩卖oligomer-induced赤字AMPA受体介导了τ磷酸化和树突棘定位错觉。吸收FK506废除所有这些改变。伴随τhyperphosphorylation和钙调磷酸酶overactivation也报道在亨廷顿氏舞蹈症的小鼠模型41]。另一方面,il - 6 / Janus激酶(激酶)信号诱导培养的小脑颗粒神经元的神经保护anti-NMDA活动通过calcineurin-dependent抑制NMDA受体亚单位活动NR2B NR2C和伴随的压抑NMDA-induced l型电压门控钙^{2 +}活动和细胞内钙通道^{2 +}商店版本(194年]。

此外,在AD发病机制,胰岛素样生长因子1 (igf - 1)作为调节器(τ)磷酸化激活星形胶质细胞的沉默β/ calcineurin-induced释放IGF-1-binding蛋白3 (IGFBP-3);但有趣的是,一个β直接导致增加τ磷酸化,产生的神经元死亡,通过一种机制涉及出口激酶GSK-3 NFAT的沉默β(195年),这表明相反的角色钙调磷酸酶在AD发病机制。igf - 1在SOD1转基因老鼠也保护运动神经元,肌萎缩性脊髓侧索硬化症的一种广泛使用的模型,通过一个calcineurin-dependent机制(196年]。虽然现在被广泛接受的是,igf - 1治疗神经退行性疾病的疗效部分摆脱calcineurin-dependent抑制胶质炎症反应由预防肿瘤坏死因子-α全身核易位NF -κB (197年- - - - - -199年),同样清楚的是,TNF的表达α和功能改变,导致有害的神经炎症神经元,是由星形和小胶质钙调磷酸酶/ NFAT信号(200年- - - - - -202年]。研究转基因小鼠和在体外神经炎症疾病模型提供机械的见解的背景下,这些相反的角色。这些研究表明,肿瘤坏死因子-α激活钙调磷酸酶/ NFAT / NF -规范炎症通路在静止的星形胶质细胞,而在激活星形胶质细胞,igf - 1释放在本地招募了钙调磷酸酶信号抑制NF -κB-NFAT转录活动通过purinergic受体的激活P2Y6 [203年,204年),这表明细胞的激活状态钙调磷酸酶/ NFAT活动的一个重要因素,也就是说,下游目标。

5.1.3。药物抑制和内生监管

用药物抑制磷酸酶/ NFAT信号改进动物条件在许多神经退行性疾病的研究和模型。例子包括AD小鼠模型在药物抑制信号通路的减少β斑块,减少胶质激活,缓解βsynaptotoxicity和神经毒性,提高突触功能(25,205年- - - - - -207年),表明钙调磷酸酶抑制剂的治疗潜在的广告。报道,金正日和他的同事们从研究中执行presenilin 1-mutant广告模式提供了一些机械的见解所带来的认知能力下降改善减少钙调磷酸酶在受影响的大脑激活(25,208年]。这些作者观察到异常的抑制磷酸酶活动增加疾病的特点导致了稳定的磷酸化GluA1, Ca的亚基^{2 +}透水AMPA受体,促进突触贩卖Ca^{2 +}透水AMPA受体,以及由此产生的改善动物认知(25]。这样提高了至少部分恢复的Ca^{2 +}透水AMPA受体介导海马LTP (208年]。减少钙调磷酸酶与跨膜复合物AMPA受体调控蛋白(防水布)γ8,它既可以停止贩卖AMPA和一定程度上的门冬氨酸受体(209年- - - - - -211年),也可以参与这个过程。此外,biometal介导神经突伸长和neuritogenesis神经元通过钙调磷酸酶沉默文化(111年)和钙调磷酸酶/ NFAT信号诱导神经生长因子表达和神经突的减少副产物在老鼠新生儿心室心肌细胞和培养交感神经元(212年,213年]。

毫不奇怪考虑上述观测研究中评估钙调磷酸酶的作用在神经退行性疾病(部分5.1。2),内生监管机构像质膜钙腺苷三磷酸酶(PMCA)和RCAN1调解在炎症过程相反的影响。RCAN1过度报道关键在预防败血症和LPS-induced杀伤力214年)和保护脑缺血/再灌注损伤小鼠模型(215年]。然而,PMCA的相互作用和血管内皮生长因子(VEGF),也抑制了钙调磷酸酶/ NFAT信号,诱导的超表达RCAN1.4 counter-inflammatory因素和促炎因子cox - 2在激活小鼠endothelia [214年,216年,217年]。此外,RCAN1过度增加氧化应激的敏感性主要神经元(218年),加剧了Ca^{2 +}overloading-induced神经元细胞凋亡(219年),这表明钙调磷酸酶的过度监管机构RCAN1 Ca可能链接^{2 +}重载和氧化应激在神经退行性疾病(图1)。这样的不利影响RCAN1被RCAN1.4介导的,而不是由其他亚型在人类大脑中发现RCAN1.1 [91年,219年),可能通过PI3K / Akt / mTOR信号(220年,221年]。这种机械的见解是由一个系统提供基于单细胞的组合试验和研究在网上模拟RCAN1效应在炎症介导钙调磷酸酶/ NFAT似乎变化根据细胞水平,从抑制活动在低水平使便利的活动在高水平221年]。值得注意的是,在研究RCAN1乐于助人的活动被核出口GSK-3开启β,这表明针对GSK-3的因素参与这种抑制机制β介导NFAT核出口可能在神经退行性疾病治疗的潜力。

考虑到RCAN1超表达是唐氏综合症的一个特点219年,222年),它可以推测,这个事件也会导致广告的发病机制在唐氏综合症患者通常神经病理学观察他们的中年223年,224年]。此外,垂体腺苷酸的活性cyclase-activating肽(PACAP),神经营养肽参与神经系统的发展,学习和记忆,明显被RCAN1表达的变化(225年]。RCAN1过度受损神经营养支持交感神经元通过抑制TrkA内吞作用,导致神经生长因子信号沉默和相关的神经发育缺陷(92年]。此外,过度RCAN1或dual-specificity酪氨酸(Y)磷酸化调节激酶1 (DYRK1A),另一个syndrome-associated蛋白质,消极监管NFAT-dependent转录活性和降低NGF-mediated upregulation PAI-1水平(131年),一个关键synaptogenic机制。有趣的是,RCAN1.1不足,但不是RCAN1.4,影响径向迁移引起的大鼠皮层神经元和室周的异位(226年),这表明这个RCAN1.1同种型可能调解积极RCAN1效应在发展中皮层。未来的研究使用选择性的激活和抑制RCAN1亚型可能揭示机制占发展中皮层isoform-specific效果。

5.2。神经退行性条件和其他神经系统疾病

5.2.1。神经退行性条件

改变在线粒体自噬的过程通常会消除受损的细胞器,是常见的神经退行性疾病和条件(227年- - - - - -230年]。在一项研究中使用微precerebellar神经元,焦小脑模型lesion-induced远程变性,rapamycin-mediated自噬,导致了异常的线粒体钙调磷酸酶活性的增加引起的裂变部分(227年]。钙调磷酸酶对接活动的主题出现在线粒体分裂mechanoenzyme dynamin-related蛋白1 (Drp1)导致线粒体分裂和缺血性神经元损伤神经和nonneuronal细胞(163年]。此外,钙调磷酸酶抑制剂减轻线粒体碎片在铁铵citrate-exposed HT-22海马神经元,铁过载和神经退化的模型(231年]。

钙调磷酸酶参与缺血性损伤包括报告的进一步证据表明增加这磷酸酶的活性异常,由轴突Ca的干扰^{2 +}体内平衡,可能会扮演一个关键的角色在二级损伤过程中观察到的神经元和毛细血管急性期脑弥漫性轴索损伤(173年,232年]。钙调磷酸酶信号也介导的激活细胞骨架肌动蛋白切断蛋白质cofilin和由此产生的神经元死亡oxygen-glucose剥夺/再灌注和化学诱导氧化应激在体外缺血模型(34]。此外,环孢霉素预防星形胶质细胞暴露于模拟缺血的细胞凋亡在体外通过钙调磷酸酶和Erk1/2-dependent机制(233年通过抑制胞质)和磷脂酶A2 (PLA2)调解的释放花生四烯酸(234年]。

选择性钙调磷酸酶信号在神经元和星形胶质细胞在神经退行性条件下是一个关键的球员。解决神经细胞凋亡诱导的早期研究滥用精神刺激剂冰毒透露关键角色产生钙调磷酸酶激活和Fas配体upregulation由核易位NFATc3和NFATc4老鼠(235年]。有效的肝毒素美国科学家(MCLR)介导钙调磷酸酶和NFATc3水平的upregulation鼠海马神经元导致显著增加凋亡和坏死细胞死亡32]。MCLR效应被吸收FK506治疗预防。此外,NFATc4介导光致视网膜神经节细胞凋亡视网膜移植Fas配体(FasL)表达在神经元(236年],overactivation钙调磷酸酶/ NFATc3信号诱导典型的神经毒性和功能的改变在小鼠海马神经元麻醉剂异氟烷吸入后,包括认知障碍(237年]。术后认知功能障碍的最近的一项研究在此模型中显示异常钙调磷酸酶/ NFAT信号与异氟烷暴露可能调解的不利影响,促进退化的生存分子信号传感器和激活转录3 (STAT3) [238年]。此外,钙调磷酸酶/ NFATc3信号激活星形胶质细胞发挥了关键作用诱导的改变在海马的突触重塑和稳态观察大脑皮层控制影响损伤大鼠(39,128年,239年]。正如所料,钙调磷酸酶抑制突触功能恢复和可塑性在后者的创伤性脑损伤的小鼠模型和在创伤性脊髓损伤的小鼠模型172年- - - - - -174年]部分通过废除星形胶质细胞活化和反应性胶质增生,这是关键事件neuroinflammation-mediated神经元损失。值得注意的是,钙调磷酸酶/ NFAT信号对星形胶质细胞的激活(至关重要205年,240年]。在另一项研究在缺血性纹状体和皮层和培养的星形胶质细胞中吸收FK506也诱导神经保护作用,钙调磷酸酶抑制剂阻止了星形胶质细胞谷氨酸介导的细胞凋亡信号(241年]。

总之,这些观察结果表明钙调磷酸酶的作用/ NFAT信号在星形胶质细胞和神经元损失中观察到神经系统损伤。出乎意料地,亚致死的缺血神经元会引起阻力增加通过calcineurin-dependent机制包括细胞周期素E1蛋白的表达和declustering增加延迟整流K⁺通道Kv2.1高度磷酸化somatodendritic集群(242年]。此外,预处理的神经元与biometal离子(铜^{2 +}、锌^{2 +})保护这些细胞对NMDA receptor-induced会引起,通过金属伴侣PBT2-induced calpain乳沟钙调磷酸酶的111年,112年]。因此,钙调磷酸酶/ NFAT通路参与促炎和counter-inflammatory信号之间的相互作用在神经系统中,进一步表明解开下游目标占有利和神经毒性作用的信号通路可能有治疗潜力神经退行性条件。

5.2.2。精神障碍

早期的遗传研究表明,多态性基因编码钙调磷酸酶催化或调节亚基的同功酶同患精神分裂症的风险紧密相关和其他精神障碍的病理特性包括扰动在Ca^{2 +}信号(46,243年- - - - - -246年]。最近的全基因组加权coexpression网络分析神经祖细胞和神经元从个人盖综合症,一个自闭症谱系障碍产生的突变基因编码l型CaV1.2 Ca^{2 +}渠道,建议这种疾病可能是由于干扰Ca的转录活动^{2 +}福克斯端依赖信号分子如蛋白质、MEF2分子,NFATs [247年]。

此外,GABA受体激活促进减少焦虑指标和通过钙调磷酸酶/ NFAT4信号在小鼠海马神经发生,表明药物针对的信号通路可能改善情绪障碍(248年]。相似的药理和后期研究的证据表明抗精神病药物治疗,旨在改善的一些症状中枢神经系统紊乱会导致钙调磷酸酶的表达模式的改变在人类的大脑249年- - - - - -253年]。减少钙调磷酸酶水平在伏隔核是在阿片类戒断报告,烦躁不安的状态与病人疼痛和并发症的风险增加药物滥用和成瘾(30.),这表明钙调磷酸酶的作用持久的行为与奖赏有关。此外,在膜片钳电生理和快速扫描环绕伏安测量法研究在老鼠大脑切片,内源性调节肽神经降压素诱导的长期预防病原在突触前多巴胺释放增加,精神分裂症和其他严重的中脑的病理特点,通过增加内抑制多巴胺D2受体的功能通过calcineurin-dependent机制(35]。

5.2.3。癫痫

许多证据也支持钙调磷酸酶参与神经系统疾病。值得注意的是,各种报告表明,钙调磷酸酶可能调解GABA受体的生理和病理活动。例如,PKC之间复杂的相互作用和钙调磷酸酶可能发挥关键作用在GABA B autoreceptor-mediated功能调节烟碱乙酰胆碱受体(乙酰)的激活触发释放神经传递素,从突触前神经终端,在小鼠纹状体GABA ergic神经终端(254年]。体细胞的GABA受体介导快速抑制信号调制钙调磷酸酶信号引起的癫痫样的活动在镁癫痫模型大鼠海马神经元(31日),表明钙调磷酸酶在苯二氮卓类药物耐药性中的作用和药理的潜在目标在癫痫持续状态。

当然,钙调磷酸酶/ NFAT信号参与也显示在致病过程中其他癫痫持续状态的模型,包括颅内注射海人酸(255年],荷包牡丹碱[256年],毛果芸香碱(33]。值得注意的是,钙调磷酸酶抑制剂ascomycin介导抗癫痫和神经保护作用,在不同的癫痫模型,包括苦味毒和latrunculin模型(257年- - - - - -259年]。

5.3。新兴的挑战:更好的模型吗?

越来越多的研究引起了担忧机械Ca的报告^{2 +}端依赖从当前使用的模型和其他信号通路的神经退行性疾病,特别是转基因动物和细胞系。一项研究解决鼠纹状体的适用性primordia-derived ST14A细胞系研究电压门控钙^{2 +}纹状体中棘神经元渠道呼吁严肃谨慎的假设的存在完整的g蛋白信号级联耦合受体在细胞系(260年]。值得注意的是,ST14A细胞缺乏PLC -报道β1,g为Ca的主要效应^{2 +}从细胞内释放商店(59,82年),他的角色包括(i)的规定在野生型老鼠向前运动,在其他多巴胺受体功能(261年];(2)中介的Ca^{2 +}通量需要哺乳动物精子顶体反应(262年];和(iii)中介的积极调节成骨细胞分化[263年]。此外,大多数观测研究神经退行性疾病的临床前模型基于外源性神经毒素不经临床研究264年- - - - - -266年]。在转基因动物相似的观察研究,复杂的功能适应性基因敲入或淘汰赛可能限制平动的发现的重要性(267年- - - - - -269年]。至少在神经退行性条件的情况下,一些争论关于钙调磷酸酶/ NFAT活动和/或表达的变化似乎是由于使用的方法来测量活动和表达水平。尤其是钙调磷酸酶,在损伤和神经退行性变的蛋白水解作用高度敏感。然而,大多数商业钙调磷酸酶抗体只检测全身钙调磷酸酶蛋白水解片段和检测的高小姐活动。同时,许多研究往往测量钙调磷酸酶活性在整个使用商用磷酸酶测定脑组织匀浆。虽然这些化验是很好的动力分析,他们非常可怜的评估内源性钙调磷酸酶活动对内源性底物。当然,方法论的挑战可能影响数据的质量所产生的不同的群体。虽然看起来更好的模型是需要的,我们也建议更好的细胞内信号特征在目前和未来的实验模型可以提高转化这一发现的重要性。

6。结束语

钙调磷酸酶/ NFAT通路的关键在神经系统发育和成熟的中央和周围神经系统的各种功能。值得注意的是,这一信号通路参与了髓鞘形成,corticogenesis,突触发生,neuritogenesis,核内体走私、稳态突触可塑性,学习和记忆。实验证据也表明,钙调磷酸酶的活性变化/ NFAT通路和神经系统活动的内生监管机构微血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、雪旺细胞、胶质细胞和神经元参与神经退行性疾病的发病机制和条件,而且精神障碍。研究转基因动物和细胞系还暗示neurodegeneration-associated不利变化钙调磷酸酶/ NFAT信号NFAT isoform-selective NFATc3和NFATc4的变化,但不是NFATc1或NFATc2,通常是常见的。除了药物抑制减轻神经元和星形胶质细胞损失和改善认知功能在许多模型。然而,其他研究报告有益的钙调磷酸酶/ NFAT的角色在神经退行性疾病和条件,特别是报告神经毒性药物抑制,增加内源性调控的影响。这些研究表明,钙调磷酸酶可以调解神经保护和神经退行性信号决定因素知之甚少,包括激活星形胶质细胞在中枢神经系统的状态。未来的研究应该设计更好地描述的因素决定的结果钙调磷酸酶/ NFAT信号在神经退行性疾病和条件,以及下游目标调节信号通路的有利和不利影响,考虑到对治疗的影响。

相互竞争的利益

作者没有利益冲突。

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衰老研究杂志》

文摘