文摘

本研究调查了三个基因多态性之间的关联,载脂蛋白E (APOE)、血管紧张素转换酶(王牌)和维生素D受体(论述脑容量)和纵向变化和白质病变(WML)以及由心血管因素影响修改和胫骨铅浓度。两个核磁共振成像,平均5年,得到317年前organolead工人和45岁人群为基础的控制。感兴趣的和voxel-wise进行了分析。APOE 和基因型与白质体积少下降有关。有一些证据表明遗传多态性和心血管疾病的风险因素之间的相互作用(王牌高密度脂蛋白;论述和糖尿病)脑容量下降。的VDR FokIff基因型与WML(没有联系的增加APOE或王牌)。本研究扩展了我们对遗传痴呆的前兆和心血管疾病相关的大脑结构的变化。

1。介绍

脑容量损失(1)和增加白质病变(WML) [2)的常见后果是衰老,更糟糕的是认知功能相关和痴呆的风险3- - - - - -6]。目前知之甚少的遗传因素与年龄相关的脑容量损失或增加WML或基因如何修改其他环境的影响这些结果的危险因素。某些基因多态性与更大的神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症的风险(广告)在今后的生活中7潜在的候选人。载脂蛋白E (APOE)基因是广告,最有名的遗传风险因素的ε4个等位基因显著增加广告的风险(8- - - - - -10和认知能力下降11]。血管紧张素转换酶(王牌)基因与广告相关联12,13]和WML [14]。某些维生素D受体(论述)基因多态性也与风险增加相关的广告(15)、心血管疾病和糖尿病(16,17),这些反过来与wml (18,19]。因此,这些基因是强大的候选人评估脑容量损失的遗传因素和增加生活的人通过使用WML神经成像技术。此外,因为它是假设接触某些外部代理可能诱发upregulation神经退行性疾病相关基因的20.),它也适合于检查的影响这些基因的基因环境交互。具体来说,知名的神经退行性疾病的风险因素,包括心血管风险因素和职业铅接触,可能会修改某些基因型的影响脑容量损失和WML。

研究已经开始评估遗传风险因子之间的关系和人类大脑的结构差异,绝大多数调查APOE(21- - - - - -31日]。然而,有许多局限性的作品,包括依赖横截面数据和推断结构的差异在不同的年龄段的人within-person变化。许多这样的研究也涉及到小样本大小,限制功率检测的差异,一些特别关注某些大脑结构如海马体而不是结构在整个大脑。此外,没有考试的影响基因环境交互作用在大脑结构的变化。在本文中,我们报告之间的关联APOE,王牌,VDR FokI遗传多态性和纵向变化在脑容量和WML从一群超过350的老年男性参与两个结构的核磁共振成像的平均5年分开。此外,因为这些基因多态性可能不是直接导致大脑结构的改变,而是可以修改其他风险因素的影响(即。,gene by environment interaction), we tested for interactions between these genes and cardiovascular risk factors as well as occupational lead exposure in determining changes in brain volumes and WML.

2。方法

2.1。研究设计和概述

如前所述(32- - - - - -34),受试者最初招募了1994年和2003年之间在两个研究阶段。在第一阶段(1994 - 7),化学工厂的前雇员在美国东部被确定和招募。在第二阶段(2001 - 3),额外的研究参与者被录取和第一个核磁共振数据获得。在第三阶段(2005 - 8),受试者完成了第一第二核磁共振MRI被邀请。所有阶段的研究综述和约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的批准委员会对人类研究和从所有参与者获得的书面知情同意。

2.2。研究对象的选择和招聘

选择、招聘和入学前领导工人和控制(社区人没有职业铅暴露)曾被报导过(3,32- - - - - -35]。在第二阶段,所有的参与者都有资格对核磁共振测量,和第一核磁共振成像是在589年完成979(60%)的前领导工人131年和67年(51%)控制。在第三阶段,第二个核磁共振获得总共377人:317 589(54%)的前领导工人和67年45(67%)控制。原因不是其他地方获得第二个核磁共振报告36]。文中分析群体包括309名前领导工人和44控制两个足够的核磁共振成像(;8前领导工人和1控制第一个核磁共振成像)不足。

2.3。数据收集

详细的数据收集方法的前两个阶段研究之前描述(34]。剩余的描述是局限于专门用于本文提供的分析的措施。

2.3.1。主题采访

在第三阶段,主题采访被扩大到包括许多额外的研究变量(37,38]。健康状况(如糖尿病和心脏病)被面试确定反应这个问题,”一个医生曾经告诉你,你已经(每个条件)?“只有“是”被数的反应;参与者回答“可能”被列为负面结果为了增加特异性的结果分类。对受教育程度,信息是通过采访了多年的教育,贸易学校,普通教育发展(GED)凭证,和其他教育证书使用以前公布的方法(38]。

2.3.2。胫骨铅

胫骨,估计寿命累积剂量,可以从研究的早期阶段所有前领导工人和一个控制两个核磁共振成像。胫骨前领导工人,目前领导back-extrapolated峰值胫骨领导,估计年底工厂的就业水平。测量胫骨导致这外推峰胫骨领先其他地方描述(33]。

2.3.3。血清测试

血清化验都是执行的核心实验室一般临床研究中心(约翰霍普金斯海景区的医疗中心)。c反应蛋白测定,酶联免疫吸附试验(ELISA)使用美国实验室产品公司(Salem, NH)工具,用一个示例0.5 ng / mL的敏感性,一个intrasample变异系数(CV)的6.33%和2.20%的intersample简历。血脂是医学计算机系统与样本分析仪灵敏度0.80%,3.08%的intrasample CV和intersample CV 3.72%。

2.3.4。基因分型

APOE
基因分型结果完成的不同阶段使用不同的方法在研究技术进展。Hixson的方法(39)阶段。在第二阶段,使用DNA分离使用Flexigene DNA工具包(美国加州试剂盒,瓦伦西亚),和基因分型结果进行使用PCR条件[发表40,41]。在第三阶段,DNA被孤立的第二阶段。基因分型结果,测定C T替换导致Arg112Cys Arg158Cys多态性,我们进行等位基因歧视使用TaqMan探测器如前所述[41)以下修改:(1),而不是使用嵌套PCR方法Arg112Cys多态性,1 x型主混合(美国应用生物系统公司,加州福斯特城)是使用20 ng的基因组DNA和加工根据制造商的推荐协议,(2)1 x型主也用于混合APOEArg158Cys多态性,(3)板读取7500实时PCR系统进行荧光,和基因型是由手工集群(应用生物系统公司7500软件v1.2.3)。的主题有两个核磁共振成像,APOE基因分型结果与第二阶段执行方法与第三阶段39.9%的主题和方法在58.5%的受试者在第一阶段(其余的基因分型)。

王牌
我们使用出版的PCR方法确定的插入/缺失多态性王牌基因(42)以下修改:退火30秒的时间和最终的浓度:0.4μ1.5 mol / L引物,更易与L MgCl, 200μ0.5 M / L核苷酸,U聚合。碎片在2.5%琼脂糖/解决此种EtBr凝胶染色。凝胶成像和合影与富士Multigauge富士拉斯维加斯1000系统和分析软件3.0版本。

论述
基因组DNA是孤立的一项研究[41从存储血液从试剂盒使用Flexigene DNA工具(瓦伦西亚,CA)。测定T C替换导致论述12022多态性(允许FF的识别、FF和FF基因型),我们进行等位基因歧视使用TaqMan探针(美国应用生物系统公司,加州福斯特城)使用以前公布的方法对单核苷酸多态性(41]。等位基因歧视化验,包括引物和allele-specific TaqMan MGB探针标记6 fam和维克,与底漆Express 2.0设计和定做应用生物系统公司(序列的引物和探针要求)。所有反应包含1 x测定混合,1 x TaqMan MasterMix做基因分型,和20 ng DNA 25毫升。骑自行车7500年应用生物系统公司进行实时PCR系统与下列条件:95°C 10分钟和50周期放大在95°C的15秒和60°C 1分钟。放大后,板读取进行如上所述。

MRI收购
第一核磁共振,所有受试者在同一位置成像相同的通用电气(General Electric) 1.5吨标记模型如前所述[34]。对于第二个核磁共振,3 T通用电气(General Electric)扫描仪是利用。t1加权图像获得使用一个SPGR序列(TE = 8毫秒,TR = 21女士,翻转角= 30°,FOV = 24厘米)。轴向PD / T2 (TR / TE / TE2 = 2200 / 27/120)和天赋(TR / TE / T1 = 8000 / 100/2000)图像也收购了WML评分。

WML年级临床MRI检查和作业成绩
综述了核磁共振成像排除紧急或紧急大脑疾病和主题和他们的医生通知如果存在(43]。核磁共振成像是分配一个WML年级得分由训练有素的neuroradiologist使用心血管健康研究(CHS)十点(0到9)规模44,45先前报道[]34),它允许评级的变化进行分析。

2.4。图像分析

方法来获取区域和voxel-wise卷,包括头骨剥离、分割、登记、区域分析和转换的卷检查在标准化的空间(乌鸦),完成后使用出版的方法(34,36,46- - - - - -50]。由于扫描仪技术和脉冲序列的变化,我们采用专门的图像分析方法,减少两者之间的不连续面扫描。我们使用的经典算法51],它使用了一个四维分割框架的基线和随访扫描被认为是共同减少两者之间的差异细分和更好地估计纵向变化。这个算法之前已经验证(51]。

2.5。统计分析

本分析的目的是首先确定基因型为三个不同的候选基因与脑容量的变化和WML然后评估心血管因素和胫骨的基因修改关系是否导致脑容量的变化和WML。多元线性回归是用来评估协会的多态性与脑容量的变化使用ROI-based voxel-wise方法以及改变CHS分数(WML)。所有回归模型调整基线年龄,核磁共振成像之间的持续时间,控制状态(即。前领导工人与控制),身高(厘米)和教育(38)和基线ROI体积ROI分析或基线CHS分数WML分析。结果类似于模型不包括为基线ROI卷或CHS得分(不提供)。叉积术语被用来评估效果修改。

因为铅与较小的脑容量(34),我们首先评估之间的联系是否基因型和脑容量的变化或WML前领导工人之间的不同和以人群为基础的控制,或者在前领导工人,与MRI结果不同基因型的关联峰值胫骨铅(PTL)水平。没有证据表明协会的利益不同控制状态,所以我们进行主要分析使用数据从两个铅工人和控制。此外,一个单独的分析没有发现脑容量(PTL之间的联系和变化36]。我们合并的结果PTL基因交互前领导工人到我们分析如下所述。

2.5.1。ROI-Based方法

我们建模改变之前选定ROI 20卷符合我们之前发表的报告(如表中列出2)[34]。双边结构、左右结构的体积之和表示减少多重性问题,但分析也是单独执行的变化具有左、右侧ROI卷(数据没有报告)。我们没有正式调整的多重比较分析,选择报告未经调整的价值观和回归的数量。

我们首先检查每个基因型和ROI的变化量之间的关系(核心模型)。然后我们分别检查心血管危险因素(高血压之间的关系(HTN;是和否)、心血管疾病(心血管疾病;是和否)、糖尿病(DM);是和否)、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和c反应蛋白(CRP))和脑容量的变化。评估效果修改基因型在心血管疾病危险因素的关系变化量或wml,我们添加了一个词对心血管危险因素(分别)和基因型的叉积项风险因素的核心模型。效果修改年龄关系的基因型也检查在不同的模型与基因型的叉积项在基线年龄。然后我们检查效果修改CHS基因型的关系的分数在基线,以及改变在访问CHS得分,ROI的变化量。最后,在前任领导工人,我们检查了交互PTL和基因型变化的ROI卷。诊断模型被用来评估影响和常态。

2.5.2。Voxel-Wise方法

基因型和体素的变化量之间的关系建模控制上述共使用多元排列测试在R统计编程语言(http://www.cran.r-project.org/)。SPM5包(统计参数软件,功能成像实验室,威康神经成像,伦敦大学学院,2003)是用于执行使用三维各向同性高斯滤波器和平滑MRIcro [52)来显示结果。统计学意义是评估使用一种排列方法,控制了混杂变量。最大的集群规模和集群峰值高于阈值被用来定义一个保守的排列分布在集群大小和山峰,观察到的集群大小和峰值相比,控制多重比较。

2.5.3。白质病变

利用线性回归模型的变化WML年级分数协变量控制和评估相同的效果修改变量。作为ROI-based分析中,我们检查了WML心血管危险因素和变化之间的关系,然后修改基因型影响WML的心血管风险因素变化的关系。影响修改基因型在年龄和WML的变化之间的关系也被检查。在前任领导工人,我们研究了WML PTL和基因型变化的交互。

3所示。结果

3.1。描述性的总结研究对象

基本描述性特征的353例其他地方提出了两种有效的核磁共振成像(36]。简而言之,意味着(SD)是65.1(7.9)岁(范围:48 - 82),有93%的高中教育,90%是白人。七个科目失踪王牌基因分型,6人失踪王牌和论述基因分型,1是缺失的数据王牌,论述,APOE。除了c反应蛋白APOE基因型和糖尿病论述基因型,没有心血管疾病危险因素的分布差异基因型(表1)。没有差异APOE,王牌,或论述基因型的控制状态(数据未显示)。没有差异APOE或论述由MRI状态(即基因型。,zero versus one versus two MRIs; data not shown); we did not perform王牌的基因在人没有两个核磁共振成像。控制意味着有显著降低(SD)的总胆固醇水平(182.0(31.5)和200.9 (40.8),)和低密度脂蛋白(97.5(29.4)和114.5 (34.8),),和更高水平的c反应蛋白(3.3(3.8)和2.4 (2.5),比前领导工人)。

3.2。ROI的变化量

详细介绍其他地方(36),所有roi的卷除了枕WM拒绝从第一到第二个核磁共振的平均(SD)时间5.0(0.4)年,更大幅下降的灰色(−24.4厘米³)与白色(−5.4厘米³)问题。平均总脑容量下降平均30厘米³。

心血管危险因素和WML
几乎没有一致的证据主要作用的心血管风险因素变化ROI卷。然而,更高的HDL与更多的下降5 ROI卷:全脑容量(β ,),总WM (β(SE) =−0.101 (0.047),)、顶叶WM (β(SE) =−0.038 (0.011),)、扣带回(β(SE) =−0.009 (0.004),)和海马(β(SE) =−0.004 (0.001),)。更多WML基线和WML的变化并不与ROI体积的变化。

APOE
有一致的关联APOE基因型与ROI卷(表的变化2)。结果只提出了ε3 /ε4和ε4 /ε4个基因型相结合,从一个模型,还包括条款ε2 /ε2 +ε2 /ε3和ε2 /ε4 (ε3 /ε3作为参考群体)。积极的β系数表明下降的少ε3 /ε4、ε4 /ε4基因型(例如,残疾人的TBVε3 /ε4、ε4 /ε4基因型下降平均23厘米³与31厘米³的人ε3 /ε3基因型(图1))。投资回报率的差异量下降APOE基因型是最大和最一致的白质体积的变化。

有证据显示,APOE基因型改性ROI的年龄变化量的关系。在基线和年长的人了ε3 /ε4、ε4 /ε4基因型经历更多的下降在接下来的ROI卷:额WM (β(SE) =−0.207 (0.086),)、顶叶WM (β(SE) =−0.115 (0.048),),胼胝体(β(SE) =−0.023 (0.007),),海马(β(SE) =−0.013 (0.006),),杏仁核(β(SE) =−0.008 (0.003),额WM)(显示在图中2。没有一致的心血管风险因素之间的相互作用和基因型改变在任何ROI体积。

我们下一个评估之间的关系是否改变WML和ROI卷被修改APOE基因型。在模型中,包括条款WML和叉积的变化APOE基因型WML的变化,这样的效果修改的证据。人有APOEε3 /ε4、ε4 /ε少4基因型和WML的增加有经验的下降在接下来的ROI卷;全脑容量(β(SE) =−6.658 (2.402),),总WM (β(SE) =−3.727 (1.419),)、额WM (β(SE) =−1.717 (0.611),)、颞WM (β(SE) =−0.806 (0.358),)、顶叶WM (β(SE) =−1.183 (0.341),),内侧结构(β(SE) =−0.802 (0.304),)、扣带回(β(SE) =−0.251 (0.116),),脑岛(β(SE) =−0.242 (0.081),),胼胝体(β(SE) =−0.117 (0.052),),内部有蒴的(β(SE) =−0.125 (0.048),)和海马(β(SE) =−0.139 (0.040),)(见,例如,图3)。

王牌
没有关系王牌基因型和ROI的变化量。没有证据表明王牌基因型改性ROI的年龄变化量的关系。有证据显示,王牌基因型改性ROI高密度脂蛋白的变化量的关系。人与更大的高密度脂蛋白下降了我/我的基因型经历少以下roi:全脑容量(β(SE) = 0.533 (0.211),),总WM (β(SE) = 0.342 (0.127),)、额WM (β(SE) = 0.131 (0.055),)、顶叶WM (β(SE) = 0.080 (0.030),)、枕WM (β(SE) = 0.034 (0.017),)和海马(β(SE) = 0.007 (0.004),)。没有证据表明王牌基因型修改其他心血管危险因素的关系或WML分数变化ROI卷。

论述
没有关系论述基因型和ROI的变化量。没有证据表明论述基因型改性ROI的年龄变化量的关系。有证据显示,论述糖尿病的基因修改关系与ROI的变化量。人有糖尿病和杂合的了VDR FokI以下roi: Ff基因型经验少下降总WM (β(SE) = 9.873 (4.102),)、额WM (β(SE) = 3.557 (1.755),)、颞WM (β(SE) = 2.412 (1.013),)、枕WM (β(SE) = 1.281 (0.537),)、内囊(β(SE) = 0.336 (0.137),)和内嗅皮层(β(SE) = 0.153 (0.062),)。并没有一致的证据论述基因型修改其他心血管危险因素与变化的关系ROI卷。有证据显示,论述修改后的变化关系WML分数和ROI的变化量。人都是纯合的VDR FokIff基因型和WML经历更多的下降增加了ROI卷:通用汽车(β(SE) =−4570 (2.089),),额GM (β(SE) =−1.402 (0.604),)和顶叶通用汽车(β(SE) =−0.696 (0.319),),但少两个roi:下降额WM (β(SE) = 1.513 (0.723),)和顶叶WM (β(SE) = 0.895 (0.401),)。

由基因相互作用
在前任领导工人,几乎没有证据表明PTL修改了ROI的候选基因变化量之间的关系。一个重要的交互的PTLAPOEε3 /ε4、ε4 /ε4基因被发现在只有一个ROI,枕GM (β(SE) = 0.031 (0.016),)。

体素的变化量
在一个平行的分析中,结果使用voxel-wise实质上类似的方法。协会的supra-threshold集群王牌基因型和论述基因型与通用汽车和WM体积变化范围内预期偶然(没有显示)。调整协会之间的APOEε3 /ε4、ε4 /ε4个基因型和体素的变化量确定大型supra-threshold集群在WM,上面的尺寸最大的集群大小的分布在零假设(最大协会集群中描述图4)。

3.3。WML等级评分的变化

汇总统计数据变化CHS WML分数之间的第一和第二MRI曾被报导过(36]。总之,74%的样本显示增加WML /跟踪。的APOE和王牌基因型的变化不相关WML的分数。在调整分析,控制了年龄,核磁共振成像之间的持续时间,控制地位,高度,教育,和基线CHS分数VDR FokI多态性与增加在WML gene-dose-dependent时尚,β系数(,价值)为0.18 (0.12,)和0.45 (0.16分别对Ff和Ff基因型。例如,这表明,平均而言,受试者的ff基因CHS分数,增加高0.45类别比那些ff基因型(图5)。这些协会并没有改变基线CHS分数时从模型中删除。前领导工人,没有证据表明与PTL基因的相互作用。

4所示。讨论

在这群nondemented老男人有两个核磁共振扫描平均五年,我们检查了三个基因多态性与纵向关系改变在脑容量和wml,我们的主要研究结果APOEε3 /ε4和ε4 /ε少4基因型与脑容量下降随着时间的推移,特别是在WM,这些基因型修改年龄的关系以及变化WML和脑容量的变化。我们也发现VDR FokIff基因型与wml的增加有关。有一些证据表明,心血管危险因素与变化的基因型修改关系在两种ROI卷和wml,但这些研究结果不一致在大脑区域或一致的危险因素。没有证据表明基因型修改关系的铅水平变化在ROI卷和wml前领导工人。这些研究结果给我们一些洞察的大脑结构变化的遗传因素可能导致认知障碍。

许多研究已经检查了之间的关系APOE基因型和大脑结构。的ε4等位基因与小总有关大脑灰质,海马,杏仁核,胼胝体卷,更wml (21- - - - - -24]。然而,有许多研究发现之间没有联系APOE和脑容量25,26)或WML (26)在健康样品,至少有三个AD病人的研究发现之间的关联ε4和更大的卷(27- - - - - -29日]。大多数的这些研究使用横断面研究设计中结构的变化量在年龄范围从inter-individual推断年龄的差异。很少有研究关注这些遗传风险因子与纵向个体内的大脑结构的变化。在nondemented人群,一个纵向研究发现的一个协会ε4个等位基因与更大的海马体积损失(30.),而另一项研究发现一个无意义的趋势之间的关系ε4个等位基因和更大的脑萎缩(31日]。一个纵向研究载脂蛋白e基因型和wml,发现wml的增加ε4 /ε4个人只有[53]。没有发表的研究王牌多态性和大脑结构的差异。一项研究发现一个协会之间的我/我基因型和小海马和杏仁核卷在女性,但没有与WML (54),另一个没有发现与音量或WML (55]。最近的一项审查发现关联的证据王牌I / D多态性和WML从9横断面研究,但警告不要发表偏倚56]。我们无法识别任何先前的研究论述基因型和大脑结构。

我们的研究结果是不一致的与先前检查的少数研究之间的关系APOEε4在nondemented群体等位基因和脑容量的变化。我们发现,与主题ε4等位基因有下降少,而不是更多的大脑结构相比没有等位基因。这一发现是意想不到的的建立之间的关系ε4个等位基因和神经退行性疾病,如广告和随之而来的脑萎缩的人有这些疾病。然而,考虑到缺乏对于这种关系的证据,这些发现应该被视为初步和可能显示不同的通路从基因到广告表达介导通过大脑的结构性变化比以前认为的。例如,之间的关系ε4,更少的WM最强成交量下降;这可能是符合人的不利影响ε4等位基因如果WM卷的速度较慢,损失是由于炎症、水肿、肿胀的细胞,或其他WM中早期病变的变化在这些相对年轻的研究对象(57]。支持的这个假设可能伴随发现高水平HDL,通常被认为是预防血管事件,与更多的WM衰退有关。另外,这些发现可能结合的新兴理论APOE拮抗基因多效性的ε4等位基因赋予一个优势在年轻的年龄而产生有害的神经认知结果在以后的人生(58]。这是由我们发现年龄和之间的交互ε4状态WM下降的人ε3 /ε4、ε4 /ε4个基因型下降低于经验ε3 /ε3运营商的年龄,但这种差异变弱,实际上逆转后70岁,之后ε3 /ε4、ε4 /ε4经验更下降。此外,有证据表明,APOE拮抗基因多效性与完整性的胆碱能系统59];最健壮的之间的联系ε3 /ε4、ε4 /ε4基因型和更少的减少被发现在基底前脑(图4),一个地区被认为是主要的大脑胆碱能输出。

我们还观察到效果修改APOE基因型的关系变化在WML脑容量的变化。的人ε3 /ε4、ε4 /ε4个基因型的经验更多的与WML的增加脑容量下降。值得注意的是,心血管危险因素与WML增加有关,也许表明WM下降和WML可能没有线性关系的发展与传统生命过程认知障碍的风险因素。最后,我们的研究是第一个报告之间的联系VDR FokI基因型和WML的变化。这一发现需要复制可以得出任何结论之前,但之间的联系论述、心血管疾病和wml给这个发现生物合理性(16,19]。

这项研究有几个优点,包括更大的样本量比大多数之前的研究,纵向设计,使用ROI-based和voxel-wise分析,扫描之间持续时间相对较长,分析WML由CHS WML分级方法的应用。本研究的主要优势是能够检查个体内的大脑结构的变化在5年时间内使用纵向数据。这提供了一种更有效的衡量的变化和变化的预测比推断估计变化从单独的个人通过一系列的年龄使用横截面数据。

本研究的一个限制是选择群体的性质,这是由完全的男性,其中大多数职业铅接触的历史。然而,普通人群样本显示胫骨铅水平类似的队列(60,61年),符合文档所有美国人50岁以上的年重大环境铅暴露(62年]。因此,我们调整和检查的能力与领导的互动也是本研究的力量。美国老年人的事实,之前的研究没有考虑这个无处不在的neurotoxicant影响脑容量(34)可能是一个混杂的重要来源。无处不在的铅暴露可以通过铅也掩盖了潜在的基因相互作用,导致基因似乎发挥重要作用[63年]。然而,一个基因导致交互没有观察到脑容量的变化在WML或增加。

一个重要的考虑,可能会影响这些结果的内部效度是选择偏见,就像人核磁共振扫描可能不是总人群的代表。在以前的论文,我们报道,不太可能有意义的选择性偏差,如果存在,可能会掩盖,而不是虚假地创建协会(34,36]。方法论的挑战是改变两核磁共振扫描的扫描技术。我们试图最小化问题提出的这些变化,利用图像分析技术是专门为纵向研究开发和验证,更可能低估而非高估纵向大脑的变化(51]。

总之,这种分析增加了新兴的文学遗传贡献在晚年时大脑的变化。研究结果表明,早期的WM病变在中年的人APOEε4个等位基因最初可能占位性,由于炎症、水肿,或肿胀的细胞,但随着年龄的增长,并增加在WM病变,人的ε4个等位基因经历更多量的损失。这种分析也是第一个显示之间的关联论述基因型和WM病变的变化。

信息披露

作者都没有任何实际或潜在的利益冲突包括任何金融、个人或其他关系与他人或组织的3年内开始提交的工作可能不当的偏见。

承认

这项研究受到了R01 AG10785(国家老龄研究所)。它的内容完全是作者的责任。作者感谢阿曼达Dziedzic和安妮Jedlicka试验设计和基因分型;设施和仪器被约翰霍普金斯疟疾研究所的支持。