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Cao-Son Tran Thi Oanh阮,这星期四挂,Thi阿花Nguyen Minh Bui,于广东Cao-Tien Bui, Hong-Ngoc Nguyen Thu-Hien见鬼,Viet-Chien Dinh, Thi安阮:“学校没有教导,Thi洪涛勒, ”快速筛选和定量测定的非法5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)草药膳食补充剂”,分析方法在化学杂志》上, 卷。2021年, 文章的ID5579500, 11 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5579500
快速筛选和定量测定的非法5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)草药膳食补充剂
Thi Oanh阮
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Cao-Son Tran,3
这个星期四做挂,3
阿花Nguyen Thi明,3
于广东中方,3
Cao-Tien中方,3
Hong-Ngoc阮,3
Thu-Hien见鬼,3
Viet-Chien Dinh,3
这安阮:“学校没有教导,2
和
Thi洪涛勒2,3
1越南食品管理,135年努伊的技巧,英航定省,10000年河内,越南
2理工大学,334年越南国立大学Nguyen火车Thanh宣、10000年河内,越南
365年国家食品控制研究所,比Duat Pham,标出小季爱雅,10000年河内,越南
文摘
5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)是口头的一线药物治疗勃起功能障碍,根据医生的处方使用。然而,这些物质被发现非法补充食品。膳食补充剂的质量和安全,提高男性性能力受到质疑,提高分析方法的不断发展的需要。液相色谱结合高分辨率质谱已成为最有效的方法来识别和衡量PDE-5i浓度。在这个研究中,我们关注(i)开发和验证的有效筛选和定量方法超过53 PDE-5i成分和补充产品使用后LC-Q-Exactive简单样本提取和(2)评估PDE-5i内容natural-based补充产品在越南市场。少量的有机溶剂提取方法,这使得它更环保(绿色)。发达的方法检测极限为0.4毫克/公斤,1.2毫克/公斤的定量的限制,从80年恢复到110%,和可重复性低于15%。九十二年草药补充食品及成分用于增强男性性能力可以在越南市场收集。十四PDE-5i包括常规和小说在十八食品补充剂类似的检测和测量样品和两个配方成分。
1。介绍
5型磷酸二酯酶(PDE-5)负责分解环鸟苷酸酶(cGMP)下士平滑肌(1]。因此,PDE-5i被认为是口腔勃起功能障碍(ED)的一线药物治疗(2]。西地那非的批准后,几个PDE-5i已获批准,并演示了行之有效的功效在他达拉非等ED患者,伐地那非,avanafil, mirodenafil undenafil, lodenafil。此外,PDE-5i证明了自己的伟大的潜在治疗神经炎症,神经退化,认知(阿尔茨海默氏症),癌症治疗糖尿病周围神经病变,renoprotection等等。3]。尽管PDE-5i的安全证明,使用PDE-5i acetildenafil引起的一些副作用如共济失调及其类似物和轻率的症状,头痛、气短、和背痛(4]。PDE-5i有交互影响与其他药物如硝酸盐。从2007年开始,美国食品及药物管理局宣布,一个警告的视觉和听觉障碍的潜在风险相关的炎性前部缺血性视神经病变前和突然的感音神经性听力损失将被添加到药物标签PDE-5i [3]。说真的,第一个已知的致命病例相关desmethyl carbodenafil,一种未经批准的PDE-5i, 34岁的男性是在2017年报道的(5]。因此,在治疗中使用PDE-5i应严格遵守药剂师的建议。
PDE-5i,即西地那非、他达拉非、伐地那非和他们的类似物,补充食品中添加了,这应该是由天然成分。PDE-5i的存在在这些补充食品没有标签是欺骗消费者。2013年,J.H.李等人报道了超过46 PDE-5i类似物在各种形式的健康食品在韩国线上和线下的市场6]。一个案例研究在捷克市场显示,10护栏64多个天然植物源补充治疗ED同时包含注册或未注册的合成PDE-5i [7]。总结的Min-Yong低研究集团,亚洲报道最多的PDE-5i作为膳食补充剂”的目的,其次是欧洲和北美(4]。马来西亚市场的研究显示,82%测试未注册的产品和14%的注册产品掺入PDE-5i或其类似物(8]。PDE-5i已经复杂的规定,因为越来越多的新型合成PDE-5i类似物。因此,当前形势提出了持续发展的必要性分析方法快速检测PDE-5i类似物在这些产品。
快速、准确识别和测量的流行和未知PDE-5i已经提高了许多分析技术包括高效液相色谱法(HPLC) [9,10),气相色谱分析-质谱法(gc - ms)、核磁共振(NMR)谱(11),振动光谱学、液体chromatography-Fourier变换离子回旋共振质谱(LC-FT-ICR-MS),等等。12]。最有效的方法来识别补充剂的PDE-5i HLPC-MS [6,13,14],尽管一些出版物已经通过高效液相色谱法与紫外检测器(9]或光电二极管阵列检测器(14]。2015年,采用AOAC公认的国际出版正式的方法筛选和鉴定的PDE-5i膳食成分和补充(15]。样品只是提取的混合溶剂(甲醇、乙腈、水),然后稀释、过滤、并分析了LC quadrupole-orbital离子阱的识别目标女士和不属预定目标的分析物保留时间的基础上,进行精确的质量,和同位素前体离子和产品离子模式使用一个内部数据库。最近,香港等人报道的筛选和分类方法用气相色谱-质谱(PDE-5i16]。根据结构特定常见离子后三甲基硅烷基衍生化四个PDE-5i类被发现的特征。
高分辨率质谱(,8经)技术的发展使得筛选应用比传统技术女士更有选择性。目前,飞行时间质谱(TOF)或Orbitrap质谱技术可以实现高质量的准确性(低于5 ppm)。特别是,Orbitrap质谱可以执行高分辨率MS / MS允许未知化合物的筛选和量化的目标物质。因此,液相色谱加上,8经已成为最有效的方法来识别和衡量PDE-5i浓度。我们的目标是(我)开发和验证一个筛选和定量方法对PDE-5i补充产品和(2)评估PDE-5i内容natural-based补充产品和原料可在越南市场。
2。材料和方法
2.1。化学药品和试剂
53 PDE-5i标准从多伦多研究化学物质(马丁·罗斯大道,北纽约,安大略省,加拿大)和LGC标准(GmbH Mercatorstrasse, Wesel,德国)。甲醇、乙腈、正己烷等有机溶剂从默克公司购买(达姆施塔特,德国)。甲酸和甲酸铵从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,美国)。去离子水(18.2 MegaOhm.cm)纯化使用Milli-Q系统(微孔、有限公司、贝德福德,妈,美国)。
每个固体标准准确重约10毫克,稀释10毫升甲醇获得1000μ克/毫升标准的解决方案。股票的解决方案是在黑暗的瓶子在4°C和使用1年。工作解决方案被稀释股票准备解决方案使用甲醇浓度的0.01,0.1,0.2,0.5,1μ克/毫升。
2.2。样品制备
九十二年食品及成分补充具体的增强男性性功能收集在越南当地的故事。
样品平板电脑的形式被粉碎成细粉。在样品的形式有硬壳的胶囊或软凝胶胶囊,胶囊已经被移除,里面内容只有被均质。每个均匀样本重达0.10 g 15毫升离心管分析天平。然后,4.0毫升的乙腈:水(1:1,v / v)和混合添加了之前被用30分钟。提取是离心5分钟6000转的速度。解决方案是分开的残渣和聚四氟乙烯过滤器过滤(0.2μ米)之前被注入液相色谱分辨率串联质谱(LC-HRMS)。软凝胶胶囊样本,1.0毫升的正己烷离心法和混合后添加到解决方案清洁油性组件;只有水层用于LC-HRMS分析。对样本包含PDE-5i校正曲线,我们必须用适当的稀释因子重新分析。
2.3。液相色谱和高分辨率串联质谱分析条件
示例解决方案进行了分析,最终3000 UHPLC系统加上Q-exactive(美国热费希尔科学Inc .)。分离对海域本·C18(100毫米×1.7μm×2.1毫米)列在一个适当的precolumn 40°C的温度。流动相是10毫米甲酸铵和0.1%甲酸水;流动相B是10毫米甲酸铵和0.1%甲酸乙腈:甲醇(1:1,v / v)。梯度是0 - 5分钟,2% B;5 - 15分钟,2 - 40% B;第15 - 22分钟,40 - 95% B;25 - 26分钟,B 95 - 2%;每股26到29分钟,2% b注入体积是10μl .流量为0.3毫升/分钟。
Q-exactive配备加热电喷雾电离(HESI)源使用以下参数:HESI温度达到320°C, 350°C的毛细管温度,喷电压5000 V,鞘气流30任意单位,10个任意单位的辅助气体流量。质谱仪是在完整的女士/视MS / MS模式(全MS-dd-MS / MS)使用以下参数:扫描范围200 - 2000 m / z, 70000号决议应用(定义为m / z 200;3 Hz),自动增益控制(AGC)目标1e6最大注入时间20 ms, dd-MS /模式:女士(17500号决议的半最大值宽度定义为m / z 200;12赫兹),AGC目标1e5、隔离窗1 m / z,规范化的碰撞能量40%,70%,100%。全光谱信息被用于识别和量化。数据收集和分析,筛选PDE-5i过程是由化合物发现者3.1软件(热费希尔)和定量过程是由TraceFinder 4.1软件(热费希尔)。质量光谱信息,包括m / z的前体和产品分析物离子,见表1。可以看出,生产的西地那非类似物共同离子m / z 283。它符合先前的研究的离子是分裂的结果c键和损失的乙基乙氧苯基环上的取代基。他达拉非集团离子m / z 169 (pyridine-indole环)和135总是记录。离子在m / z 344特点是伐地那非及其类似物(7,17]。Thio-sildenafil集团经常产生离子m / z 299碳氮键的乳沟和相应损失的乙基乙氧基的取代基苯基环(18]。
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2.4。筛选和量化的样本
实际样品第一次筛选PDE-5i方案图1。大部分的发现PDE-5i列入我们的质谱库,除非新的疑似化合物提取和纯化,然后结构由红外光谱。量化的目的,PDE-5i在样品的浓度计算矩阵匹配校准曲线。
3所示。结果和讨论
3.1。优化LC-HRMS条件
首先,参数检测PDE-5i Q-exactive质谱仪前应该建立进一步的优化。所有PDE-5i化学结构适用于正被电喷雾电离源模式。一个500μL混合1μg / mL PDE-5i的标准溶液注入Q-exactive质谱仪优化电离和检测条件,如毛细管电压,HESI的温度,离子迁移管的温度,S-lens水平,最大注射时间,自动增益控制。在那之后,MS / MS数据记录:为前体离子和dd-MS全扫描模式2(视女士2)产品离子(所有离子fragmentation-AIF)。规范化的碰撞能量(指标)是40岁,70年,100%。MS / MS数据比较与mzCloud质量光谱库(热费希尔科学)和质量精度小于5 ppm,符合采用AOAC公认的国际的要求。53的MS / MS数据标准PED-5i识别提出了在表1。PDE-5i没有检测的标准解决方案,MS / MS(表的信息S1)mzCloud质量光谱库可以使用。
PDE-5i较低极性化合物,所以他们可以分析C18色谱柱。因为他们的相似结构,PDE-5i应该分离的色谱柱有小颗粒大小。因此,我们选择了本·C18(100毫米×1.7μm×2.1毫米,水域,米尔福德,马萨诸塞州,美国)。通常,移动阶段PDE-5i分析乙腈:水和乙腈:甲醇(1:1,v / v),添加添加剂如甲酸铵的格式,或他们两人。我们调查和选择流动相系统包括流动相:10毫米甲酸铵和0.1%甲酸在水里,和流动相乙:10毫米格式和0.1%甲酸铵在乙腈:甲醇(1:1,v / v)。甲酸和甲酸铵添加剂的使用是很重要的获得一些PDE-5i的敏感性和2015.12采用AOAC公认的方法是一致的15]。然后,梯度优化,持续29.0分钟分离等异构PDE-5i Carbodenafil Noracetildenafil, Benzamidenafil,他达拉非。流量为0.3毫升/分钟。这种缓慢而长梯度相似的参考方法采用AOAC公认的国际和美国USP (19]。每个分析物的保留时间见表1。提取色谱的PDE-5i补充文档(图所示S1,S2)。
3.2。优化的提取
指的是以前的研究(7,20.),5提取解决方案被选中检查提取效率样本提取飙升时4毫克/公斤样品的浓度。四个具有代表性的化合物的结果呈现在图2。单向方差分析测试进行比较的强度四个化合物。结果(值从1.5E10 - 4.9E6 < 0.05)表明,信号强度变化显著不同的溶剂萃取,和均值比较表明,混合乙腈:水(1:1,v / v)给了更高强度的分析物与其他溶剂进行测试。比较的混合物甲醇:水(70:30 v: v)所使用的李et al。17),宋et al。21任),或用甲醇et al。22),这个方法使用更少的有机溶剂进行一个更绿色的样品制备。因此,它被选为提取真实的样品。
(一)
(b)
(c)
(d)
软凝胶胶囊样品,但是,我们添加了第二个样品的溶剂去除油性组件之前向LC-HRMS注入提取系统。三个有机溶剂包括正己烷、乙醚和乙酸乙酯被检查,结果如图3。我们也分析物的强度相比单向方差分析测试。所有三种清洗方式提高分析物的强度。在油样品中分析物的强度由正己烷清洗明显高于其他的溶剂。因此,选择正己烷清洗油样品,以减少不必要的化合物注入LC-HRMS系统。使用正己烷尚未报道。它有助于保护从脂肪中离子源污染。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.3。方法验证
发达的方法已应用于实际样品分析之前进行验证。证明了该方法的特异性前体离子和产品精度和质量对比空白样品和标准的材料。验证参数显示在表S2。校准曲线的PDE-5i构造从10到1000 ng / mL,回归系数大于0.995,相对标准偏差小于15%。检测和量化的极限的极限是0.4和1.2毫克/公斤,分别。方法的重复性和恢复进行评估通过分析平板样品和软凝胶胶囊样品在三层30.0,100.0,200.0 ng / mL的解决方案(1.2 4 8毫克/公斤样品)和六个重复。方法采用AOAC公认的国际需求复苏是在80 - 110%的范围,和相对标准偏差从2.81到12.6%。基体效应(我)的方法评估通过比较校准曲线的斜率在解决方案(一个),另一个在矩阵(一个′)如下:
所有的化合物给我不到10%。因此,校准曲线的标准溶液可用于计算PED-5i在实际样品的浓度。
3.4。实际样品分析
为了筛选,92年实际样品分析的开发方法(n= 3);筛选过程是由复合发现者3.1软件。在线mzCloud光谱与质谱库,Chemspider图书馆,Mzvault库,并预测结构。过程的准确性提出了通过匹配的索引与每个库(> 80%)。收集的92份样品中,20个样本被检测出含有PDE-5i;其他人没有发现。正样本,我们确定了13个PDE-5i现有在库和使用一个复合nonexisting使用库。这种化合物被发现是N-hydroxyethyl dithio-desethyl carbodenafil在一项研究23]。检测样品的数量和标识PDE-5i见表2。十十四PDE-5i西地那非类似物(71%),高于价值(62%)报告的凯et al。4]。他达拉非的有三个类似物(21%)和只有一个模拟伐地那非的(7.1%)。
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筛选后,积极的样品被确认和量化。PDE-5i的浓度在这些样本被校准曲线和计算表3。可以看出,大部分的阳性样本包含一个或两个PDE-5i高浓度(> 1毫克/ g)和其他一些PDE-5i在低浓度。我们假设高浓度PDE-5i成分是故意添加到样本,和低浓度PDE-5i可能产品生产的主要PDE-5i成分。Nortadalafil、他达拉非和西地那非经常被发现在实际样品为主要活性化合物。另一方面,一些样品(S 14和15)发现一些PDE-5i低浓度(远低于剂量使用ED治疗)。的起源PDE-5i在这些样品还不清楚,需要进一步研究。
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S:补充食物,M:医药原料、“年代5 - 9”表明样本:5,6,7,8,年代9。 |
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4所示。结论
在这项研究中,我们已经开发和验证一个快速筛选和定量方法使用LC-HRMS超过53 PDE-5i成分和补充产品增强男性性能力。该方法的验证参数,如钟表定量限,复苏,和回归系数,根据采用AOAC公认的要求是可以接受的分析方法。这种方法的成功证明了利用分裂质谱库分析物确认。发达的方法应用于分析92 natural-based原料和辅助产品在越南市场。我们有筛选和检测14 PDE-5i。实际样品分析的结果暗示制造商欺骗顾客而不是标签上声明PDE-5i添加这些成分的产品。因此,我们的研究提供了一个警告补充食物的质量控制,以避免任何健康风险。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以在这篇文章中,词形式的支持信息,从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作得到了国家食品控制研究所的资助下,越南(项目编号:NIFC.DTCS.20.06)。
补充材料
在字(词)形式提供补充信息。(补充材料)
引用
- f·朱利亚诺·t·f·卢,f . Montorsi et al .,”总结的建议导致男性性功能障碍,”《性医学杂志》上,1卷,不。1,6-23,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j . h .香港、y s Kwon和i . y . Kim”phosphodiesterase-5抑制剂的药效学、药代动力学和临床疗效,”专家意见在药物代谢和毒理学,13卷,不。2、183 - 192年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- e·r·麦克纳马拉和c . f . Donatucci”更新的磷酸二酯酶抑制剂:建立与代理”,北美的泌尿道的诊所,38卷,不。2、155 - 163年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.-L。凯,x通用电气、诉Gilard m . Malet-Martino M.-Y。低,”回顾合成5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)发现作为膳食补充剂”的目的,“制药和生物医学分析杂志》上卷,147年,第277 - 250页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- e . l . Bakota A t·凯利,j . p . Walterscheid和d·r·Phatak“致命的病例报告desmethyl carbodenafil毒性,”分析毒理学杂志》第41卷。。3、250 - 255年,2017页。视图:谷歌学术搜索
- j·h·李,n . s . Kim k·m·汉赵,s . h . Kim和w·s . Kim”监测由质/女士48个化合物的西地那非,他达拉非,及其类似物在非法伐地那非健康食品的产品在韩国市场宣传提高男性性能力,”食品添加剂和污染物:部分,30卷,不。11日,第1857 - 1849页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m . Jiru m . Stranska-Zachariasova z Dzuman et al .,“分析5型磷酸二酯酶抑制剂botanical-based膳食补充剂”的目的:尽可能广泛的调查准备工作可以在捷克市场,”制药和生物医学分析杂志》上卷,164年,第724 - 713页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- n . b . Bujang c . f . Chee c . h .嘿,n . a·拉赫曼和m . j . c .扣“Phosphodiesterase-5抑制剂及其类似物作为草药和食品添加剂:马来西亚市场的分析,2014 - 16日”食品添加剂和污染物:部分,34卷,不。7,1101 - 1109年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Fejős, g . Neumajer美国贝尼省,p .扬科维奇”的定性和定量分析PDE-5抑制剂HPLC-UV假冒药物和膳食补充剂的使用西地那非作为唯一的参考,”医药生物医学分析杂志》上卷,98年,第333 - 327页,2014年。视图:谷歌学术搜索
- j . c . Reepmeyer和j·t·伍德拉夫”,利用液相色谱-光谱法和化学裂解反应的结构说明新西地那非类似物检测作为掺杂物的草药膳食补充,“制药和生物医学分析杂志》上,44卷,不。4、887 - 893年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . Trefi c . Routaboul s Hamieh诉Gilard m . Malet-Martino r·马蒂诺,“非法制造配方分析他达拉非(西力士),1 h NMR, 2 d DOSY 1 h NMR和拉曼光谱,”制药和生物医学分析杂志》上卷,47号1,第113 - 103页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d . n . Patel C.-L l . Li。凯,通用电气、M.-Y x。低,H.-L。Koh”,合成PDE-5抑制剂的筛选及其类似物”的目的:分析技术和挑战,”制药和生物医学分析杂志》上卷,87年,第190 - 176页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- E.-S。李,j·w·金,j·h·李et al .,“识别新的他达拉非模拟发现膳食补充剂,”食品添加剂和污染物:部分,30卷,不。4、621 - 626年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p .邹S.-Y。哦,p .侯M.-Y。低,H.-L。Koh”,同时测定合成phosphodiesterase-5抑制剂散装粉用预混料中发现一种膳食补充剂膳食补充剂使用高效液相色谱二极管阵列检测和液体chromatography-electrospray电离串联质谱,”杂志的色谱,卷1104,不。1 - 2、113 - 122年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 施密茨l . Vaclavik j·r·肯尼迪。Halbardier, k . Mastovska“Single-laboratory验证的研究方法5型磷酸二酯酶抑制剂的筛选和识别膳食成分和补充剂使用液相色谱/ quadrupole-orbital离子阱质谱:第一行动2015.12”采用AOAC公认的国际期刊,卷99,不。1,55 - 72、2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m . w . Lee h . j . Kim李et al .,“可靠的筛选和分类5型磷酸二酯酶抑制剂在膳食补充剂使用气相色谱/质谱结合特定常见离子”杂志的色谱,第1623卷,第461210页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- E.-S。李,j·h·李,k . m . et al。”同时测定38 phosphodiestrase-5抑制剂非法勃起功能障碍的产品液体chromatography-electrospray ionization-tandem质谱,”制药和生物医学分析杂志》上卷,83年,第178 - 171页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- c n人,n·m·努尔,r .针刺“硫酮类似物的识别sildenfil使用气相色谱分析-质谱法,“杂志的色谱,卷1218,不。39岁,7055 - 7060年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a . Bzhelyansky筛查未申报的药物和药物类似美国药典,罗克维尔市,妈,美国,2020年。
- C.-L。凯,x通用电气,M.-Y。低,”应用Orbitrap-mass谱区分同分异构的西地那非,thiosildenafil-like类似物用于膳食补充剂的掺假,”食品添加剂和污染物:部分,32卷,不。10日,1737 - 1748年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j·h·宋,j·h·李·h·j·金et al .,“LC-ESI-MS / MS分析phosphodiesterase-5抑制剂及其类似物在食品和膳食补充剂在韩国,“食品添加剂和污染物:B部分,9卷,不。1,1 - 8,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- y任、c·吴和j .张”同时筛选和确定18在中药和保健食品非法添加剂对男性性能力的超快的液体chromatography-electrospray电离串联质谱,”分离科学杂志》,35卷,不。21日,第2857 - 2847页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- C.-L。凯,通用电气、c x。Tran Q.-D。Bui, N.-P。他却和M.-Y。低,”隔离和表征N-hydroxyethyl dithio-desethyl carbodenafil从健康补充,“制药和生物医学分析杂志》上,第189卷,第113431页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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