对生态环境友好的HPLC-MS方法的开发和验证的定量测定阿莫西林,双氯青霉素,官方的杂质在纯和剂型

文摘

小说,准确,选择性和快速开发高性能液相色谱质谱法同时分析三水阿莫西林,双氯西林钠,和他们的官方杂质6-aminopenicillanic酸。色谱分离是由应用混合在一个C₁₈列(3.5µm ps, 100毫米×4.6毫米id)使用乙腈:水(65:35卷)作为流动相在只有4分钟。定量分析是使用单一执行电喷雾四极质谱仪,选择离子监测,和消极的模式运营。保留时间是1.61,2.54,和3.50分钟阿莫西林,6-aminopenicillanic酸,分别和双氯青霉素。出的线性范围的方法验证µ克毫升⁻¹,2-35µ克毫升⁻¹,1 - 10µ克毫升⁻¹阿莫西林双氯西林,分别和6-aminopenicillanic酸。的结果表明高效液相色谱/女士在统计学上与那些从报道获得高效液相色谱方法相比,无显著差异出现尊重准确度和精密度。根据分析eco-scale评估方法,该方法比报道的是绿色,在分析时间和浪费的废水量减少。

1。介绍

阿莫西林三水合(AMOX;图1(一))[1)和双氯西林钠(DIC;图1 (b))[1)被归类为β内酰胺抗生素。化学名称AMOX和DIC的2年代,5R6R)6 - [[(2R()2-amino-2) - 4-hydroxyphenyl乙酰基)氨基)3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0三水heptane-2-carboxylic酸和谷氨酸钠(2年代,5R6R)6 - [[[3 - (2,6-dichlorophenyl) 5-methylisoxazol-4-yl]羰基)氨基)3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0 heptane-2-carboxylate,分别为(1]。这些抗生素的药理作用取决于预防细菌细胞壁的合成。DIC抵抗抗细菌中β内酰胺酶酶发挥了至关重要的作用。(2]。6-Aminopenicillanic酸(6-APA), (2年代,5R6R)6-amino-3 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0 heptane-2-carboxylic酸(图1 (c)),然而,已知的常见污染物AMOX和迪拜国际资本(3]。这个问题通常称为6-APA是常见的活跃的原子核,必不可少的半合成青霉素的合成抗生素制药工业。尽管6-APA认为主要的起始块材料广泛的合成青霉素,它显示了一些抗菌活性。6-APA报道较少活动对革兰氏阳性细菌与青霉素G相比,而对革兰氏阴性细菌的活动相对略好(4]。

许多努力都致力于量化研究的两个活性成分在真实的形式或在商业医药形式。事实上,有很多方法,报道了阿莫西林的决心,如分光光度法(5- - - - - -9],伏安法[10,11),荧光分析(12,13),高效液相色谱法(14,15,高效液相色谱法在生物体液(16- - - - - -18]。同样,DIC已经决定使用分光光度法(19- - - - - -22),高效液相色谱法(23- - - - - -26),和效果27]。更有趣的是,AMOX和DIC检测二进制混合使用光谱光度测量的方法(28- - - - - -32)和色谱方法(33- - - - - -35]。三元混合物的DIC、氨苄青霉素和分析了6-APA效果(36]。此外,DIC, AMOX,许多抗菌药物分析在家禽羽毛UPLC法(37]然而,报道的方法提供了低效率向AMOX分离和DIC的6-APA在纯形式或制定。Naguib et al。38)开发的紫外分光光度法同时测定加上最优化方法AMOX, DIC, 6-APA;然而,使用支持向量机SVR是众所周知的是计算密集,需要特殊的代码和软件,这使得它不友好质量控制目的。

高效液相色谱法被认识是一个健壮的与高选择性分离技术。报道最多的高效液相色谱方法显示可怜的区分能力密切相关的化合物和高消耗的流动相,相对很少报道高效液相色谱方法加上一个质谱(HPLC / MS),提供,另一方面,流动相的理性消费和更高的选择性和灵敏度。因此,本研究的目的是建立和验证一个高效液相色谱/ MS方法,作为一个强大的方法提供高灵敏度和选择性,对DIC的混合物的分析,AMOX, 6-APA。收益预期从这个工作的优点结合色谱方法,如有效分离和选择性测定每个组件的混合物,加上附加质量检测的优点,更精确的检测、药物以及高灵敏度的兴趣,是理所当然。除了高效液相色谱/ MS优点,分析方法是非常低的,也就是说,不到4分钟,这提供了流动相的理性消费。Eco-scale定量评估(39)是另外比较发达的方法应用于报道的方法(33]关于环境问题39),提出了高效液相色谱/女士被发现绿色比报道(33]。

提出了高效液相色谱/ MS方法不需要复杂的软件如支持向量回归之前开发的最优化方法(SVR使用38),这使它更友好的质量控制分析。

2。材料和方法

2.1。装置

高效液相色谱仪器(安捷伦1260无穷,德国)与制备泵(G1361A)。高效液相色谱也连接到四极LC / MS检测器(安捷伦6120)和二极管阵列检测器六世(安捷伦1260无穷,G131SD)。此外,高效液相色谱法还配有恒温器柱室(安捷伦1260无穷,G1316A)和制备Autosampler(安捷伦1260无穷,G2260A)。定量和分离处理在Eclipse + C₁₈列(3.5µ米粒子大小、100毫米×4.6毫米身份证)(美国)。(我)Xz6实验室台式离心机与最大速度5000 rpm和时间从0到60分钟(2)Sonix电视剧超声发生器(美国)

2.2。材料和试剂

2.2.1。纯粹的标准

纯形式的感兴趣的药物和6-APA杂质通过Sigma-Aldrich进口,埃及国际进出口贸易中心(启德集团、埃及)。

2.2.2。药物剂型

Miclox^®是胶囊配方由MISR有限公司Phar。印第安纳州。据称S.A.E.每个胶囊含有500毫克的AMOX和迪拜国际资本比率(1:1);每个药物的250毫克。

2.2.3。溶剂和化学品

(我)甲醇(E。德国默克公司)、高效液相色谱级(2)乙腈(德国Sigma-Aldrich)、高效液相色谱法(3)注射用水根据(距今2003年埃及Otuska药业有限公司,S.A.E.,10^th斋月,使馆)认证

2.2.4。标准的解决方案

标准的解决方案准备(一)首先研究了股票的标准解决方案组件用纯甲醇为1000µ克毫升⁻¹。(b)调查所有组件的相应标准工作方案准备准确稀释后甲醇浓度达到100µ克毫升⁻¹为各自的组件。标准的解决方案都是新鲜的,保存在冰箱内用于高效液相色谱分析在24 h。

3所示。实验

3.1。HPLC-MS条件

色谱分离实现权力平等主义的方法对C₁₈(3.5µm ps, 100毫米x4.6 id)列。制成的流动相乙腈:水(65:35,卷/期)是由0.5毫升的流量最小⁻¹和温度25°C。注入量控制是20µl . LC运行时间只有4分钟。四极质谱计是使用电喷雾电离(ESI)负模式分子去质子化检测分析药物的质量。选择离子监测(SIM)模式操作的记录只有特定的m / z值(40,416-APA](74.1、223.0和443.9,AMOX,分别和DIC)。毛细管电压在3000 V,干燥气体温度为350°C。

3.2。校正曲线的线性度和施工

系列的浓度(100µ克毫升⁻¹)是由转移一个准确测量整除相当于20 - 280µ克AMOX 20 - 350µg (DIC)和10 - 100µ克6-APA, 10毫升容量的玻璃瓶,成交量与流动相组成。虽然流动相运行时,三个组件分离和检测质量检测器根据其分子离子。之后,校准曲线和回归方程计算使用的相对质量领域(药品质量面积/面积恒定浓度的药物)。

3.3。评估药物剂型

20胶囊的成分是组装,称重,混合好。然后,100毫克的AMOX DIC,相当于重,搬到100毫升容量瓶,75毫升的纯净水是补充道。在那之后,1毫克毫升⁻¹股票的解决方案是通过声波降解法的混合解决方案30分钟,冷却,并完成与纯净水体积。然后导致解决方案是过滤和稀释100µ克毫升⁻¹工作的解决方案。程序中提到的校正曲线的线性度和结构应用于得到AMOX和DIC的浓度相关的回归方程。

4所示。结果

6-APA,核心所有青霉素的化学结构,发现少了功效与青霉素G相比治疗革兰氏阳性细菌,而对革兰氏阴性细菌,这种差异在活动相对较低(4]。工作在本文中引入了一个高度选择性色谱(HPLC / MS)方法,可以定量分析两种研究抗生素在首次报道常见杂质,6-APA纯形式和二进制制药混合物,提供高选择性和灵敏度。

4.1。高效液相色谱/女士结果

高效液相色谱/ MS方法被开发的敏感、准确、高选择性的定量测定研究了组件后我指南(38),建议非常具体的条件水平的医药产品中的杂质。分离过程进行了乙腈:水(65:35,/卷卷)作为流动相,实现流量是0.5毫升分钟⁻¹。保留时间是1.61,2.54,3.50分钟,AMOX 6-APA, DIC,分别如图2。使用质方法允许感兴趣的化合物的分析在早期没有干扰溶剂峰的担忧,在质量检测提供了必要的高选择性与紫外检测器相比,和较低的分析时间允许的消费更少的流动相,它允许更环保的方法。

的校准曲线的三个组件是由策划的相对面积(药品质量面积/面积恒定浓度的药物)对相应的浓度。

确定回归方程如下:

Y= 0.1027X+ 0.1656,rAMOX = 0.9997。

Y= 0.0999X+ 0.0042,rDIC = 0.9998。

Y= 0.4803X+ 0.0388,r= 0.9997 6-APA.whereY相对面积,X的浓度是µ克毫升⁻¹,r是相关系数,如表所示1。

5。讨论

5.1。方法优化

5.1.1。色谱条件

(1)流动相组成。流动相组成进行优化来实现良好的分辨率和尖锐的峰值分析时间短。几个被试水阶段,比如水酸化用甲酸和水三乙胺;然而,纯净水是最好的水相合作,达到可接受的系统适用性参数,允许质谱仪的检测。关于有机相、甲醇和乙腈是尝试和乙腈显示更高的分辨率,特别是AMOX和6-APA之间。增加乙腈比例提高峰值形状和对称。最后,乙腈/水(65:35卷/期)系统能够实现成功解决的目的。

(2)流量。等流速都试过了,0.4,0.5,0.8,1毫升min⁻¹;然而,最好的分辨率可以通过使用0.5毫升分钟⁻¹,但提供非常短的分析时间。

5.1.2中。质谱分析

许多因素进行了优化为AMOX达到最高的响应,同时DIC, 6-APA。合适的离子模式的积极的和消极的离子通过测试检测模式。只有DIC在积极和消极离子检测模式,而对于AMOX 6-APA,负离子模式反应被发现比正离子模式敏感得多。这三个组件确定与高灵敏度和选择性负离子模式。在这项工作中,一个单一四极质谱计是使用“扫描”模式,然后“SIM卡”模式。从扫描模式下,所有质量谱获得了对于每一个组件,这与m / z与丰富。图3显示了AMOX的质谱、DIC、6-APA,显示感兴趣的离子米/z= 223.0、443.9和74.1,分别40,41]。在SIM模式下,只将监控特定的工具米/z值(74.1、223.0和443.9,6-APA AMOX, DIC,分别)。组件被色谱流动相分离后,他们发现质量检测器根据发出的米/z值在图2。

5.2。应用于制药配方

建议有效地用于高效液相色谱/ MS方法分析AMOX和DIC的胶囊形式[Miclox®(0.5通用)],显示良好的复苏。进一步评估进行了使用标准的技术来验证该方法,如表所示2。

上述结果提出一个准确和高选择性的方法定量分析AMOX和DIC 6-APA的存在。高效液相色谱/ MS方法显示灵敏度高,因为它有能力来确定报道杂质即使在浓度远低于药物本身的浓度。因此,高效液相色谱/ MS方法被认为是一个有价值的工具,用于测试药物产品的纯度和数量。

5.3。定量评估发达HPLC-MS绿色的方法

常用的绿色指标之一是分析eco-scale,这是一种半定量的评估工具来估计一个给定的绿色分析方法(39]。各种参数和步骤比较通过这个工具对整个分析过程。

受雇于任何因素分析所表达的过程评价点球点,用于构建分析eco-scale的分析方法进行了研究。理想的绿色分析方法eco-scale总分100。如果eco-scale总分超过75,该方法评估为优秀的,而方法总eco-scale得分超过50是可以接受的。分析方法表示为一个绿色不足分析方法如果eco-scale总分低于50 [39,42]。

点球点指定为每个给定的四个主要参数分析过程(过程、能源消费、试剂,和废物生产),代表了理想的绿色的分析方法。试剂,给出具体的风险categories-environmental点球点,身体,健康每一个试剂礼物。不同数量的一个给定的试剂将显示不同的点球点。点球点危害是依赖于“全球化学品统一分类和标签制度(gh)”(39]。每个分析试剂都有一个或多个九象形图,这是一个固有的危险特性的图形表示。两个信号词用于gh:“危险”(即。,米ore severe hazard and equal to 2 penalty points) and “warning” (i.e., less severe hazard and equal to 1 penalty point). Other points are specified relying on the used instruments, consumed energy, and type and amount of waste [39,42]。

之间的相关性对于分析eco-scale提出HPLC-MS方法和报告(表建立了高效液相色谱方法3)。拟议的高效液相色谱方法比报道的方法被证明是更环保,整体分析eco-scale评分(75)的方法和报告方法(表(71年)3)。正当地要注意污水的数量和分析时间比报道的要少得多。

6。方法验证

介绍了方法的验证在信件被处决与国际协调会议(我)指南(43]。

6.1。线性

所有组件感兴趣的HPLC / MS方法分析了在一式三份,并导致价值观出的线性范围内µ克毫升⁻¹,2-35µ克毫升⁻¹,1 - 10µ克毫升⁻¹分别表1。

6.2。精度

该方法的精度是通过实施评价标准除了技术和分析市场提出的HPLC / MS制药配方。好的复苏添加纯形式确认好的建议方法(表的准确性2)。

6.3。精度

6.3.1。可重复性

3种不同浓度的AMOX (4、12、24µ克毫升⁻¹),迪拜国际资本(5、15、25µ克毫升⁻¹)和6-APA (2、6、10µ克毫升⁻¹)分析了三次估计当天盘中变化。良好的价值观的RSD %是列在表中1。

再。中间精密度

相同的浓度是由上述过程重复七次评估期间连续四天来确认中间精度的方法。良好的价值观的RSD %表中列出1。

6.4。特异性

拟议的方法演示了特异性好AMOX分离,DIC, 6-APA。良好的分离是评估不同的保留时间(1.610,2.538,和3.503分钟AMOX, DIC, 6-APA,分别),图2。

6.5。检测和定量限制(LOD和定量限)

定量和检测极限计算数学(43]。可接受的检测和定量限制表中列出1。

LOD = 3.3×SD /斜率= 10×SD /斜率(定量限43]。

6.6。鲁棒性

的鲁棒性分析方法被用来提供一个指示正常使用时的可靠性通过测量其承受能力影响小故意偏差方法参数(43]。

高效液相色谱/ MS方法,鲁棒性是通过计算小故意小色谱条件的变化。计算相对标准偏差(%相对标准偏差),索引和表中给出4。

6.7。系统适用性

系统适用性测试是根据我定义为不可分割的一部分,许多分析方法,尤其是液相色谱测定方法。这些测试通常是进行确认开发过程的再现性和分辨率都是适当的分析。系统适用性参数计算,如表所示5。

结果获得使用建议的高效液相色谱/女士是统计与报告提供的高效液相色谱法(33]。它一直显示无显著差异时显示的值比较该方法与报道的准确性和精度计算用t检验和f值(表6)。

提出工作的好处是结合色谱方法的优点,如有效分离和选择性测定每个组件的混合物,加上附加质量检测的优点,更精确的检测、药物以及高灵敏度的兴趣,是理所当然。除了高效液相色谱/ MS优点,分析方法是非常低的,也就是说,不到4分钟,提供流动相的理性消费,因此,一个更环保的方法。此外,流动相使用环保与以前公布的高效液相色谱法(33)是用于比较,使用1%的CH₃羧基酸溶液:乙腈:(53:47岁的卷/卷)为流动相(表3)。提出了高效液相色谱/ MS方法不需要复杂的软件如支持向量回归之前开发的最优化方法(SVR使用38),这使得它更友好的质量控制分析。

7所示。结论

提出了实现目标的研究工作中可以得出三元混合物的分离和同步定量AMOX, DIC, 6-APA和构造之间的比较研究对于点球点新提出的HPLC / MS方法和以前出版的一个依靠分析eco-scale半定量的评价方法。根据分析eco-scale总值,方法比报道更环保的方法。

提出了高效液相色谱/ MS方法验证对我指导方针和被证明是高度选择性,准确,重现性好。方法还提供了高特异性和能力确定报道杂质在非常低的浓度水平,与报道的最优化方法,无法量化6-APA。高效液相色谱/女士是一个强大的技术相结合的优势与质量检测的特异性高效液相色谱分离分析时间短(4分钟)。

在上述基础上,提出了高效液相色谱/ MS方法可应用于研究药物的质量控制和常规分析干扰通常包含药物制剂的添加剂。

数据可用性

数据支持结果可以发送请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想扩展他们的真诚感谢塔伊夫大学的研究人员支持项目数量(TURSP-2020/208),塔伊夫大学,塔伊夫,沙特阿拉伯。

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